第八章 抗生素2

第八章抗生素抗生素定義：微生物代謝產(chǎn)物或者合成的類(lèi)似物——在小劑量下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活——而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素，頭孢菌素四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素，土霉素，金霉素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：羅紅霉素，紅霉素，麥迪霉素氨基糖苷類(lèi)：鏈霉素，卡那霉素，慶大霉素氯霉素類(lèi)：氯霉素，甲砜霉素其他類(lèi)抗生素殺菌作用的主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與細(xì)胞膜相互作用干擾蛋白質(zhì)的合成抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥機(jī)制1、使抗生素分解或失去活性2、使抗菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變3、細(xì)胞特性的改變4、細(xì)菌產(chǎn)生“藥泵”，將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出5、代謝途徑的改變第一節(jié)

–內(nèi)酰胺抗生素

-LactamAntibiotics

–內(nèi)酰胺環(huán)

–內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi)經(jīng)典青霉素類(lèi)(Penicillins)頭孢菌素類(lèi)(Cephalosporins)非典型

碳青霉烯(Carbapenem)，青霉烯(Penem)，氧青霉烷(Oxypenam)，單環(huán)的

-內(nèi)酰胺(Monobactam)結(jié)構(gòu)特征

-內(nèi)酰胺環(huán)、并合雜環(huán)、2-羧基、-酰胺基立體化學(xué)

稠合環(huán)不共平面

手性碳：青霉素類(lèi)2S，5R，6R

頭孢菌素類(lèi)6R，7R一、青霉素類(lèi)青霉素：Benzylpenicillin芐青霉素，青霉素G，盤(pán)尼西林(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸主要內(nèi)容理化性質(zhì)臨床應(yīng)用優(yōu)缺點(diǎn)其它天然青霉素結(jié)構(gòu)改造的目的、方法重點(diǎn)藥物：青霉素鈉，阿莫西林，苯唑西林鈉半合成青霉素（結(jié)構(gòu)改造）耐酸青霉素：青霉素V，非萘西林，丙匹西林，阿度西林耐酶青霉素：甲氧西林，萘夫西林耐酸耐酶青霉素：苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林廣譜青霉素：氨芐西林，羥氨芐西林（阿莫西林），阿帕西林，美洛西林半合成方法以6-APA為基本母核接上各種側(cè)鏈酰氯法酸酐法DCC法（1）C6-側(cè)鏈C6-酰胺的α-位引入吸電子基，可以耐酸：如非奈西林，丙匹西林，阿度西林C6-酰胺的α-位引入高位阻基團(tuán)，阻止了與酶的結(jié)合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶?；诖嗽?，設(shè)計(jì)了甲氧西林，三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶，甲氧西林，是第一個(gè)用于臨床的耐酶青霉素，但不能口服，活性較低結(jié)構(gòu)改造：c.引入-NH2,-SO3H,-COOH可以廣譜，如阿莫西林Amoxicillin，氨芐西林（ampicillin），羧芐西林和磺芐西林等。Amoxicillin的側(cè)鏈?zhǔn)菍?duì)羥基苯甘氨酸，臨床使用的是R構(gòu)型的左旋體。用于泌尿，呼吸系統(tǒng)，膽道的感染。

這一類(lèi)主要受PenicillinN的啟發(fā)。PN對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用遠(yuǎn)低于PG，但對(duì)革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于PG，PN的側(cè)鏈?zhǔn)前被?，于是開(kāi)發(fā)了此類(lèi)藥物。

氨芐西林，此類(lèi)藥物的游離氨基具有親核性，可直接進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合而過(guò)敏。（2）6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林（3）C2-COOH成酯,往往增加吸收，匹氨西林（Pivampicillin），口服完全吸收，前藥。阿莫西林(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物

性狀：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇在水中(1mg／ml)比旋度為+290°~+310°又名羥氨芐青霉素阿莫西林★特點(diǎn)：對(duì)G+菌的作用同青霉素，對(duì)G-菌的作用比青霉素G強(qiáng)，廣譜、耐酸、不耐酶，口服吸收好?！镄再|(zhì):(1)堿性條件水解(同青霉素)(2)酶解(同青霉素)(3)聚合反應(yīng)聚合反應(yīng)：藥物制備－－6-APA1、利用PenicillinG為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；?Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-APA。若將青霉素?；竿ㄟ^(guò)化學(xué)鍵進(jìn)行固定化后，再用來(lái)裂解PenicillinG制備6-APA，這種方法稱(chēng)為固定化酶法。縮合2、得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合，即可制得各種半合成青霉素?？s合方法通常有三種：①酰氯法：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫，中性或近中性(pH6.5～7.0)條件下進(jìn)行；②酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來(lái)進(jìn)行反應(yīng)；③DCC法：將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，以N，N’-二環(huán)己碳亞胺(DCC)作為縮合劑。成鹽3、臨床上半合成青霉素衍生物均是使用其鈉鹽或鉀鹽，由于

-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)堿不太穩(wěn)定，因此若采用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行成鹽反應(yīng)時(shí)，必須十分小心的進(jìn)行。對(duì)于對(duì)堿不太穩(wěn)定的半合成青霉素，可通過(guò)與有機(jī)鹽反應(yīng)呈鹽。苯唑西林鈉OxacillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)6-酰胺側(cè)有大結(jié)構(gòu)，具耐酶活性空間位阻苯甲異惡唑基團(tuán)，提高耐酶活性且具有耐酸性可口服耐酸耐酶青霉素構(gòu)效關(guān)系四元環(huán)與五元環(huán)的駢合是抗菌活性所必需羧基是保持活性的必需基團(tuán)，簡(jiǎn)單酯化可失活，有時(shí)可以做成前藥。還原成羥基活性消失，變成硫代酸或酰胺可不失去活性三個(gè)手性中心是抗菌活性所必需甲基或甲氧基取代降低活性，耐酶6-位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣的作用此兩個(gè)甲基不是活性必需的SAR1)四元環(huán)駢五元環(huán)是活性必需的，骨架上存在三個(gè)手性中心；2)C2-COOH是必需基團(tuán)，有時(shí)可進(jìn)行成酯修飾，醇失活3)6-位側(cè)鏈的各種基團(tuán)的引入可解決PG的抗菌譜、不耐酶和不耐酸等問(wèn)題4)C6-α-H的取代使活性降低，但換成-OMe,具有耐酶特點(diǎn)Handwashing二、頭孢菌素類(lèi)

頭孢菌素(Cephalosporins):天然頭孢菌素、半合成頭孢菌素天然頭孢菌素：頭孢菌素C(R＝H)和頭霉素C(R＝OCH3)。CephalosporinC的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Cephalosporins的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成。四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的“四元環(huán)駢五元環(huán)”體系的環(huán)張力小。結(jié)構(gòu)中C2-C3的雙鍵可與N1的未共用電子對(duì)共軛，比Penicillins更穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-內(nèi)酰胺環(huán)，并合雜環(huán)，2-羧基，-酰胺基立體化學(xué)：稠合環(huán)不共平面手性碳：青霉素類(lèi)2S，5R，6R頭孢菌素類(lèi)6R，7R比青霉素穩(wěn)定結(jié)構(gòu)分析C3位乙酰氧基的特性(藥物失活的原因)是好的離去基團(tuán)C3位乙酰氧基的特性—容易被酶水解代謝

結(jié)構(gòu)改造IIIIIIIVI決定抗菌譜II穩(wěn)定性III抗菌效力IV抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)抗菌譜的決定性基團(tuán)影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性影響抗菌效力影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)半合成頭孢菌素的方法

CephalosporinC也可以通過(guò)裂解方法得到7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學(xué)裂解法和酶水解法?；瘜W(xué)方法比較復(fù)雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，使其不易被酶所水解。第一代第二代第三代第四代對(duì)革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。對(duì)G+效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類(lèi)第一代頭孢菌素（1960～1970年：起步階段）作用特點(diǎn)：對(duì)G+菌作用強(qiáng)對(duì)G-菌作用較弱較易產(chǎn)生耐藥性，耐青霉素酶，不耐頭孢菌素酶⑴頭孢噻吩（先鋒Ⅰ）：第一個(gè)應(yīng)用于臨床的半合成頭孢菌素

(2)頭孢噻啶（先鋒Ⅱ）(3)頭孢甘氨（先鋒Ⅲ）(頭孢來(lái)星)

★⑷頭孢氨芐（先鋒Ⅳ)廣譜，抗G+菌、G-菌，穩(wěn)定，耐酸，口服吸收好。(5)頭孢唑啉（先鋒Ⅴ）：

抗G-菌作用強(qiáng)，耐酸、耐酶，作用時(shí)間延長(zhǎng)注射。

(6)頭孢拉定（先鋒Ⅵ）：對(duì)耐藥菌作用強(qiáng)，口服，注射。第二代頭孢菌素1970～75年作用特點(diǎn)：對(duì)G+菌的作用同第一代或較低，對(duì)G-菌的作用較強(qiáng)；抗菌譜擴(kuò)大，耐酶。(1)頭孢呋辛:順式肟結(jié)構(gòu)有耐酶作用(2)頭孢克洛：第三代頭孢菌素(70年代后期∽90年代后期)作用特點(diǎn)：抗G+菌作用不如第一、二代，抗G-菌作用比第二代強(qiáng)，高度耐酶

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：7位側(cè)鏈為氨噻肟結(jié)構(gòu)(1)頭孢噻肟：抗G-菌作用強(qiáng)，C3位易失活，注射劑

(2)頭孢曲松（菌必治）：長(zhǎng)效，注射劑，口服不吸收第四代頭孢菌素90年代后作用特點(diǎn)：抗G-菌、綠膿桿菌的作用比第三代更強(qiáng)。對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBP)親和力強(qiáng)，穿透力高對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3位含季銨氮（帶正電荷）--增強(qiáng)了藥物對(duì)G-菌細(xì)胞膜的穿透力頭孢他啶頭孢匹羅過(guò)敏反應(yīng)頭孢菌素比青霉素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，彼此不易引起交叉過(guò)敏。沒(méi)有共同的抗原簇－－內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而是生成以側(cè)鏈為主的不同抗原簇。關(guān)于頭孢菌素類(lèi)藥物應(yīng)用前是否需要皮試，長(zhǎng)期以來(lái)始終存在爭(zhēng)議，衛(wèi)生行政管理部門(mén)也沒(méi)有一個(gè)明確的規(guī)定。對(duì)青霉素過(guò)敏病人應(yīng)用頭孢菌素時(shí)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)者達(dá)5%，而對(duì)頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏者大部分對(duì)青霉素過(guò)敏。頭孢氨芐Cefalexin(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物(6R,7R)-3-methyl-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate頭孢力新先鋒霉素IV12578頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造頭孢甘氨抑制大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和奈瑟菌、大腸埃希菌及奇異變形桿菌，濃度高，易代謝失活C-3位乙酰氧甲基－－甲基頭孢氨芐性狀白色或乳黃色結(jié)晶性粉末，微臭水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。水溶液的pH為3.5~5.5Cefalexin在固態(tài)比較穩(wěn)定，其水溶液在pH8.5下較為穩(wěn)定，但在pH9以上則迅速被破壞水溶液(5mg/ml)的比旋度為+144

~+158

藥物合成Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸(7-ADCA)，可由CephalosporinC或7-ACA來(lái)制備通常比較困難，工業(yè)生產(chǎn)上則利用來(lái)源較為廣泛的PenicillinＧ為原料，通過(guò)擴(kuò)環(huán)的方式來(lái)制備。藥物合成

藥理及應(yīng)用對(duì)金黃色葡萄球菌（包括耐青霉素G菌株）、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、克雷白桿菌（肺炎桿菌）、流感嗜血桿菌、卡他球菌等有抗菌作用。葡萄球菌的部分菌株、糞鏈球菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、腸桿菌屬對(duì)本品耐藥。本品對(duì)綠膿桿菌無(wú)抗菌作用。應(yīng)用第一代口服吸收良好呼吸道、扁桃體、咽喉炎、膿毒癥有效對(duì)尿路感染有特效皮膚和軟組織、生殖器官等的感染頭孢噻肟鈉

CefotaximeSodium(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉性狀

白色、類(lèi)白色或淡黃白色結(jié)晶；無(wú)臭或微臭易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿[

]+56°～+64°異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化光照，順式異構(gòu)體會(huì)向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化藥物合成構(gòu)效關(guān)系：不在同一平面O，CH2代替，另外類(lèi)型抗生素被CH3、Cl或氮雜環(huán)取代，活性增加或改變藥動(dòng)學(xué)雙鍵移位則無(wú)活性6R、7R必需R為苯基、環(huán)烯基、噻吩或含氮雜環(huán)時(shí)能增強(qiáng)活性，擴(kuò)大抗菌譜構(gòu)效關(guān)系SAR

C7位側(cè)鏈引入苯基、環(huán)烯基、呋喃或噻吩等雜環(huán)，能增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜。

C7位側(cè)鏈羰基α位引入NH2、OH、-SO3H、-COOH等極性基團(tuán)，擴(kuò)大抗菌譜，尤其能增加抗綠膿桿菌的作用。

7位有同向肟（順式）或較大取代基的側(cè)鏈，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較大穩(wěn)定性（耐酶）。

C3位乙酰甲氧基被-CH3、Cl、含N雜環(huán)取代，可增加抗菌活性或改變體內(nèi)吸收。頭霉素C(CephamycinC)對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性較差。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

氧頭孢烯類(lèi)

Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會(huì)顯著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins為氧頭孢烯類(lèi)，是非天然的β-內(nèi)酰胺抗生素

拉氧頭孢(Latamoxef)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血藥濃度也比較高而持久三、非經(jīng)典的

-內(nèi)酰胺抗生素

及

-內(nèi)酰胺酶抑制劑非經(jīng)典

-內(nèi)酰胺抗生素:碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)氧青霉烷(Oxypenam)單環(huán)

-內(nèi)酰胺(Monobactam)

-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)理。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)理而研究發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)藥物。它們對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性。主要有克拉維酸(棒酸)，青霉烷砜酸等。1.氧青霉烷類(lèi)

克拉維酸(ClavulanicAcid)從鏈霉菌(StreptomycesClavuligerus)得到的非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素，也是第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸鉀

ClavulanatePotassium(Z)-(2S,5R)-3-(2-羥亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀棒酸鉀性狀白色或微黃色結(jié)晶性粉末，微臭，極易吸濕易溶于水，甲醇中溶解，乙醇中微溶，乙醚中不溶[

]+55°～+60°水溶液不穩(wěn)定堿性條件下極易降解克拉維酸的降解（作用機(jī)理）

2.青霉烷砜類(lèi)

舒巴坦(Sulbactam)為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。Sulbactam和β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)使酶失活，當(dāng)抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復(fù)。其作用比較顯著。Sulbactam對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當(dāng)與Ampicillin合用時(shí)，能顯著提高抗菌作用。舒它西林(Sultamicillin)Sulbactam口服吸收很少，通常將其與Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但這種混合物不太穩(wěn)定，極易破壞失效。為了改變其口服吸收能力，將Ampicillin與Sulbactam以1:1的形式以次甲基相連形成雙脂結(jié)構(gòu)的前體藥物，稱(chēng)為舒它西林(Sultamicillin)。他唑巴坦(Tazobactam)在S