第7章 奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理

第七章奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理學(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1203

合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220第一節(jié)概述一、奧美拉唑簡(jiǎn)介奧美拉唑是一類抗?jié)冑|(zhì)子泵抑制劑(PPI)，主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食管炎等。自1997年，世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)銷售額居首位。一般作成腸溶膠囊。其它PPI抗?jié)兯幬飳W(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1203

合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220第二節(jié)合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開(kāi)a鍵一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應(yīng)(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路線1優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，工藝成熟，為國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑采用的方法！乙氧基黃原酸鉀2、合成路線2優(yōu)點(diǎn)：一勺燴，反應(yīng)條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價(jià)值！反應(yīng)機(jī)理：3、合成路線3兩步反應(yīng)總收率可達(dá)65%，由于異硫氰酸烯丙酯或者異硫氰酸苯酯來(lái)源困難，大量制備收到限制！(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)的合成合成路線1？氧化硝化醚化重排氯化這是目前工業(yè)上采用的生產(chǎn)路線！反應(yīng)機(jī)理：合成路線2重排？（1）這個(gè)氧化反應(yīng)機(jī)理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH3沒(méi)有被氧化？

反應(yīng)機(jī)理：是Pyridine的Minscireaction，自由基歷程。先生成N-methoxypyridinium，然后經(jīng)過(guò)如圖反應(yīng)歷程！重排反應(yīng)收率低，僅為40%。被路線1已取代！(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間氯過(guò)氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸鈉，將硫醚氧化成亞砜。這個(gè)氧化反應(yīng)的機(jī)理是怎樣的？

所得產(chǎn)物為R和S異構(gòu)體的混合物。氧化反應(yīng)的機(jī)理：過(guò)渡態(tài)斷開(kāi)b處二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應(yīng)兩種原料來(lái)源困難，合成難度大，文獻(xiàn)資料少，實(shí)用價(jià)值不大。斷開(kāi)C處三、4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應(yīng)7-23合成路線長(zhǎng)，制備困難，使整個(gè)路線較長(zhǎng)，后處理麻煩，總收率低于路線1斷開(kāi)d處四、5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng)堿金屬鹽7-25要求在低溫下制備，丁基鋰價(jià)格昂貴而且遇水和空氣分解反應(yīng)條件苛刻。學(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1203

合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-220本節(jié)以國(guó)內(nèi)采用的合成路線為例，介紹奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程！第三節(jié)奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生產(chǎn)工藝及其過(guò)程(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備1.4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備一勺燴反應(yīng)(1)工藝原理①氨基乙?；姆椒ㄓ心男?？②氨基進(jìn)行乙酰化的原因？③硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)的機(jī)理？(2)反應(yīng)條件與影響因素①乙?；磻?yīng)溫度控制在0-5℃？②

4-甲氧基乙酰苯胺與對(duì)氨基苯甲醚如何分離？所得產(chǎn)品乙?；锶绾翁幚硪岳谙乱徊较趸磻?yīng)？③如何加快硝化反應(yīng)的速率？(3)工藝過(guò)程①配料比：對(duì)氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：濃硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：將對(duì)氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，攪拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，攪拌下結(jié)晶析出。冰浴冷卻下，加入濃硝酸，60-65℃保溫10min。冷卻至25℃，結(jié)晶完全析出后，抽濾，冰水洗滌至中性，干燥，得黃色結(jié)晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%2.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備(1)工藝原理(2)反應(yīng)條件與影響因素①反應(yīng)堿液配制的比例：氫氧化鉀：水：乙醇=176g:126mL:374mL②反應(yīng)中加水稀釋的目的是什么?(3)工藝過(guò)程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：堿液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：將7-10加到已經(jīng)配制好的堿液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷卻至0-5℃,抽濾，冰水洗滌三次，得磚紅色固體的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%。(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備1、4-甲氧基鄰苯二胺的制備(1)工藝原理常用到的還原劑有：金屬的酸溶液、催化氫化、水合肼和硫化鈉等方法。(2)反應(yīng)條件與影響因素①產(chǎn)品如何純化？②產(chǎn)品如何保存？(3)工藝過(guò)程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：濃HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：將SnCl2和濃HCl混合，攪拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3h。滴加40%氫氧化鈉溶液至pH為14，溫度不超過(guò)40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機(jī)溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結(jié)晶為4-甲氧基鄰苯二胺，收率為72%。2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備(乙氧基黃原酸鉀)(1)工藝原理(2)反應(yīng)條件與影響因素①原料的摩爾配比為4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：乙醇=1:1.10:1.50:11.26.為什么？②產(chǎn)品7-6如何分離純化？③尾氣如何處理？(3)工藝過(guò)程攪拌下，將CS2和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加熱回流3h。加入活性碳，回流10min，趁熱過(guò)濾。濾液與70℃熱水混合，攪拌下滴加乙酸至pH為4-5，結(jié)晶析出，冷卻至5-10℃結(jié)晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結(jié)晶7-6，mp為254-256，收率為78%。二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備1、