腫瘤病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

腫瘤病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

EtiologyandCarcinogenesis2腫瘤的發(fā)病過(guò)程，有如下特點(diǎn)發(fā)病學(xué)Pathogenesis●長(zhǎng)時(shí)間：數(shù)年、十幾年、幾十年●多因素:多種致癌因素●多基因:原癌基因、抑癌基因、凋亡調(diào)控基因●多階段：3細(xì)胞癌變學(xué)說(shuō)的發(fā)展慢性炎癥學(xué)說(shuō)與胚胎殘余學(xué)說(shuō)（20世紀(jì)50年代）基因突變學(xué)說(shuō)與基因調(diào)控失常學(xué)說(shuō)（20世紀(jì)70年代）癌基因與抑癌基因?qū)W說(shuō)（20世紀(jì)80年代）4㈠腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)⑴原癌基因和癌基因⑵抑癌基因⑶

凋亡調(diào)節(jié)基因⑷DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因⑸

端粒和腫瘤（自學(xué)）⑹

多步癌變的分子基礎(chǔ)51.原癌基因和癌基因

Proto-oncogene/Oncogene

●廣泛存在于生物界各物種DNA內(nèi),對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)起著正調(diào)控作用的基因●原癌基因被激活,轉(zhuǎn)化為癌基因,細(xì)胞過(guò)度增生,形成腫瘤6Proto-oncogeneactivation●基因突變

點(diǎn)突變、染色體易位、基因擴(kuò)增●表達(dá)失調(diào)致癌物DNA轉(zhuǎn)錄RNA轉(zhuǎn)譯基因表達(dá)調(diào)控失常失分化持續(xù)分裂惡變錯(cuò)誤過(guò)度表達(dá)原癌基因活化機(jī)制相關(guān)腫瘤Ras

點(diǎn)突變肺癌，結(jié)腸癌Myc

易位Burkitt淋巴瘤、肺癌bcl-2易位B細(xì)胞淋巴瘤erb-B2擴(kuò)增乳腺癌、肺癌、胃癌Sis過(guò)度表達(dá)骨肉瘤Burkitt’s

lymphoma

c-myc基因染色體轉(zhuǎn)位

92.抑癌基因Tumorsuppressorgene

是一類對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)節(jié)作用的基因●主要作用是抑制細(xì)胞的過(guò)度增殖●丟失、突變或過(guò)甲基化時(shí)細(xì)胞惡性生長(zhǎng)P53、Rb、P21、WT-1、NF-1抑癌基因功能相關(guān)腫瘤Rb

調(diào)節(jié)細(xì)胞周期RB、成骨肉瘤、胃癌p53

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌WT負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子WT、橫紋肌肉瘤、肺癌NF-1抑制RAS信號(hào)和p21

神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤p21CDK抑制因子前列腺癌11Rb基因與E2F結(jié)合而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期磷酸化/去磷酸化是其活性的調(diào)節(jié)機(jī)制（磷酸化后解除與E2F因子的結(jié)合）細(xì)胞周期G0、G1期，表現(xiàn)為去磷酸化，G2、S、M期則處于磷酸化狀態(tài)RB基因缺失、突變失活，或者與腫瘤病毒產(chǎn)物結(jié)合而失活，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖12131983年被克隆，1989年確定為抑癌基因17p13.1，全長(zhǎng)20kb，11外顯子，10內(nèi)含子，編碼53kDa核蛋白與DNA和蛋白質(zhì)結(jié)合，功能復(fù)雜（參與細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤進(jìn)展）具有突變熱點(diǎn)區(qū)域缺失與突變與50%~60%人類腫瘤有關(guān)p53基因14163.凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因●凋亡調(diào)節(jié)基因

P53、bcl-2、bax4DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

DNA修復(fù)基因本身不致癌，但其失活

可導(dǎo)致其它基因易發(fā)生改變GADD45174.其他請(qǐng)自學(xué)端粒酶DNA末端重復(fù)序列，控制DNA復(fù)制次數(shù)微小RNA約20bpRNA，可與mRNA結(jié)合5.癌變的發(fā)生是個(gè)多階段的過(guò)程正常上皮

過(guò)度增生

早期腺瘤

中期腺瘤

晚期腺瘤

結(jié)腸腺癌19一、化學(xué)致癌因素二、物理致癌因素三、病毒和細(xì)菌致癌病因?qū)WEtiology環(huán)境致癌因素及致癌機(jī)理20Findingofchemicalcarcinogen1775英國(guó)醫(yī)生PercivalPott

發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌1895德國(guó)醫(yī)生Ludwing

Rehn發(fā)現(xiàn)苯胺染料工人患膀胱癌1915日本生物學(xué)家Yamagiwa,Ichikawa（山極、市川）用煤焦油誘發(fā)兔耳皮膚癌1973意大利科學(xué)家CesareMaltoni證明氯乙烯可在老鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma）；1974JohnCreech發(fā)現(xiàn)氯乙烯引起人同樣的肝腫瘤21

特點(diǎn)及致癌機(jī)理分類間接致癌物（多數(shù)）直接致癌物（少數(shù)）一、化學(xué)致癌因素22特點(diǎn)及致癌機(jī)理化學(xué)致癌物通過(guò)親電子基團(tuán)與細(xì)胞大分子的親核基團(tuán)如與DNA共價(jià)結(jié)合（DNA加合物）→基因突變特點(diǎn)23致癌機(jī)理一間接致癌物（多)、直接致癌物（少）損傷ＤＮＡ正常修復(fù)不能修復(fù)修復(fù)錯(cuò)誤不及時(shí)修復(fù)序列錯(cuò)誤和表達(dá)失調(diào)癌變24致癌機(jī)理二化學(xué)致癌的二階段學(xué)說(shuō)（激發(fā)和促進(jìn)）正常細(xì)胞化學(xué)致癌物（激發(fā)劑）DNA受損潛在瘤細(xì)胞不形成腫瘤←促進(jìn)劑形成腫瘤25致癌物與促癌物的協(xié)同作用致癌的二階段學(xué)說(shuō)致癌物激發(fā)過(guò)程促癌物促進(jìn)過(guò)程癌變的兩階段學(xué)說(shuō)1942Berenblun實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) 處理方法 癌腫

iiiiiiiiiiiiii +(3/102)iooooooooo -opppppppp -(1/106)ippppp +(36/83)ppppi -I：9,10—二甲—1,2苯并蒽(DMBA)P：巴豆油27⒈

間接致癌物①多環(huán)芳烴：3,4-苯并芘●特點(diǎn)：致癌能力強(qiáng)●存在：煤煙和廢氣肺癌熏制的魚(yú)肉胃癌28②芳香胺類與氨基偶氮染料芳香胺與印染廠和橡膠工人膀胱癌有關(guān)聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯氨基偶氮染料可誘發(fā)鼠肝細(xì)胞性肝癌奶油黃，猩紅29③亞硝胺類胃內(nèi)由亞硝胺鹽和二級(jí)胺合成亞硝胺●魚(yú)、肉的著色劑、防腐劑；腌制劑●致癌能力強(qiáng)和致癌譜廣,有明顯器官親和性；如與肝癌、胃癌、食管癌有關(guān);

河南林縣為食管癌高發(fā)區(qū)30二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)SD大鼠二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)3月后約65%患鼻咽癌31二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)人胚鼻咽上皮二亞硝基哌嗪誘癌試驗(yàn)人胚鼻咽上皮接種二亞硝基哌嗪發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性癌32④霉菌毒素:強(qiáng)效致癌物●黃曲霉毒素主要與肝癌發(fā)生有關(guān)●白地霉菌與食管癌有關(guān)33⒉

直接致癌物①烷化劑和酰化劑

抗癌藥物：環(huán)磷酰胺、亞硝基脲等→誘發(fā)第二種腫瘤舉例化療后痊愈的霍奇金淋巴瘤，數(shù)年后可繼發(fā)粒細(xì)胞白血病34②微量元素與氯乙烯●鎳

—

鼻咽癌和肺癌●鎘

—

前列腺癌、腎癌●鉻

—

肺癌●砷

—

皮膚癌●氯乙烯—肝血管肉瘤●苯

—

白血病35二、物理性致癌因素●電離輻射●熱輻射●慢性炎●異物●創(chuàng)傷36三、生物致癌因素⑴

RNA病毒⑵

DNA病毒⑶寄生蟲(chóng)⑷幽門(mén)螺旋桿菌37⑴

RNA病毒●人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV-1)Tax基因⑵

DNA病毒●人乳頭狀瘤病毒--子宮頸和外陰鱗癌

E6，E7抗原HPV16，18●

EB病毒--淋巴瘤、鼻咽癌LMP1，LMP2A

●乙肝病毒（HBV）--肝癌HBx轉(zhuǎn)化基因38●埃及血吸蟲(chóng) 膀胱癌●日本血吸蟲(chóng) 結(jié)腸癌●華支睪吸蟲(chóng) 膽管細(xì)胞癌⑶

寄生蟲(chóng)⑷

幽門(mén)螺旋桿菌與胃低度惡性淋巴瘤有關(guān)39