脲嘧啶類除草劑的研究與進(jìn)展

由于人類對環(huán)境保護(hù)與食品安全越來越重視，所以新時(shí)代新農(nóng)藥創(chuàng)制的主題依然是“高效、低毒、安全”，這也是新農(nóng)藥發(fā)展的趨勢。脲嘧啶類除草劑屬于原卟啉原氧化酶抑制劑類的除草劑。研究表明，這類除草劑的特點(diǎn)是高效、選擇性強(qiáng)、對環(huán)境污染少以及對非目標(biāo)生物安全等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在西方國家，原卟啉原氧化酶抑制劑已經(jīng)成為當(dāng)前發(fā)展最快的除草劑品種之一。但近幾年來，大量除草劑的濫用導(dǎo)致了很多商品化品種對雜草的防效越來越低，所以開發(fā)出無交互抗性、選擇性高、除草譜廣、污染小等特點(diǎn)的新型除草劑具有重大意義。1脲嘧啶類除草劑的發(fā)展歷程

美國杜邦公司早在20世紀(jì)60年代就首次開發(fā)了一系列的脲嘧啶類除草劑，1963年上市了作用于光合作用Ⅱ受體的除草定［圖1（1）］以及異草定［圖1（2）］，1966年開發(fā)的特草定［圖1（3）］以及環(huán)草定［圖1（4）］等[4]。研究發(fā)現(xiàn)，這幾種最早問世的脲嘧啶類除草劑是電子傳遞抑制劑，對其結(jié)構(gòu)式進(jìn)行分析，該類化合物僅在嘧啶環(huán)的3位氮原子上進(jìn)行了烷烴鏈取代，直到化合物1［圖1（5）］的出現(xiàn)，在其3位氮原子上引入了具有芳香結(jié)構(gòu)的取代基3,4-二氯苯基。新化合物5的作用機(jī)制與前幾類除草劑的作用機(jī)制有所不同，但尚未明確。1986年，瑞士Hoffman-LaRoche公司在對杜邦公司開發(fā)的早期脲嘧啶類除草劑結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化和改造時(shí)，將三氟甲基引入到了脲嘧啶環(huán)的6位，把一個(gè)高度官能化的苯基引入到了3位。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，三氟甲基是一個(gè)非常重要的取代基，它的引入對提高化合物的除草活性至關(guān)重要。同年，在Hoffman-LaRoche公司申請的專利中，首次報(bào)道了脲嘧啶衍生物，即化合物2［圖1（6）］的作用靶標(biāo)是原卟啉原氧化酶，屬于原卟啉原氧化酶（PPO）抑制劑。如圖1（7）～（10）所示，1991年，專利US4927451、EP0473551、JP3215476、DE3712782報(bào)道了在脲嘧啶環(huán)6位上引入甲基（化合物3、4）、苯基（化物合5）或并環(huán)（化合物6）時(shí)，所得化合物的活性與三氟甲基類除草劑是相近的?；谶@一階段研究成果，科研人員一直對6-三氟甲基脲嘧啶的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化升級和修飾，從來沒有間斷過。尤為突出的是，由美國尤尼羅伊爾公司開發(fā)的化合物7［圖1（11）］對一年生雜草起到了有效的除草效果，在水稻領(lǐng)域得到了不錯(cuò)的應(yīng)用。于是，眾多農(nóng)藥公司開始參與脲嘧啶類除草劑的研發(fā)，并相繼開發(fā)出很多高效的新品種，如苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯，使得脲嘧啶類除草劑成為開發(fā)的熱點(diǎn)。到目前為止，相關(guān)的專利已數(shù)百計(jì)，近幾年開發(fā)的高效品種也不在少數(shù)，這為脲嘧啶類除草劑的研究提供了更多的信息資源。圖1脲嘧啶類除草劑化學(xué)結(jié)構(gòu)式2

作用機(jī)理及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

除草劑的種類較多，各種除草劑的作用受體又不盡相同。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，脲嘧啶類的除草劑屬于原卟啉原氧化酶抑制劑，是一種光合抑制劑。在植株的光合作用中，原卟啉原氧化酶是一種至關(guān)重要的合成酶，其作用機(jī)理是原卟啉原氧化酶抑制劑不斷占據(jù)原卟啉原氧化酶的催化活性空腔，成為催化活性空間的主導(dǎo)，抑制了原卟啉原氧化酶在反應(yīng)過程中的活性。缺乏這種酶的催化作用，植株葉綠體中的原卟啉原Ⅸ物質(zhì)會過量堆積，使植株自身的調(diào)節(jié)能力失效，導(dǎo)致有害物質(zhì)原卟啉原Ⅸ流入細(xì)胞質(zhì)中，并被氧化成原卟啉Ⅸ。原卟啉Ⅸ是一種葉綠素合成過程中的必需物質(zhì)，在光照條件下能與氧氣發(fā)生光解反應(yīng)，使植物細(xì)胞膜的磷脂雙分子層損傷，或?qū)е录?xì)胞膜破裂，使內(nèi)源物不斷從細(xì)胞中外流，造成細(xì)胞干枯并死亡，最終對植物造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷，甚至死亡。研究顯示，原卟啉原氧化酶抑制劑分子與原卟啉原IX分子的結(jié)構(gòu)同一性越強(qiáng)，除草劑的抑制活性就越好，其作用機(jī)理詳見圖2。近年來，以結(jié)構(gòu)通式化合物8為骨架的脲嘧啶類除草劑被各大農(nóng)藥研發(fā)公司不斷開發(fā)，并取得了較好的成果。如圖3所示，其特征是R2為甲基或氨基；R1為苯基、取代苯基、苯氧基、苯硫基及吡啶基等，其中取代苯基的特征為2位的氫原子被氟取代，4位的氫原子被氯或氰基取代，5位的氫被烷基、烯基、酯基等取代。同時(shí)也有一些研究結(jié)果表明，將R1與R2上的取代基相互替換時(shí)，所得化合物也具有較高的除草活性，這對除草劑的研究工作具有重要的指導(dǎo)意義。圖

2

原卟啉原氧化酶抑制劑的作用機(jī)理

圖

3

化合物8化學(xué)結(jié)構(gòu)式

3

品種介紹及合成路線

脲嘧啶骨架作為先導(dǎo)化合物在農(nóng)作物保護(hù)方面具有很高的價(jià)值，特別是在抗性除草劑領(lǐng)域。目前市場流通的脲嘧啶類除草劑主要有氟丙嘧草酯、苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯?，F(xiàn)在對這3個(gè)品種的現(xiàn)狀和合成路線進(jìn)行簡述。3.1

氟丙嘧草酯氟丙嘧草酯是由先正達(dá)公司開發(fā)的脲嘧啶類非選擇性除草劑。氟丙嘧草酯的英文通用名稱：Butafenacil；商品名稱：Inspire；CAS號：134605-64-4。化學(xué)分子式為C20H18ClF3N2O6，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖4所示。

圖4Butafenacil化學(xué)結(jié)構(gòu)式瑞士諾華公司推出的氟丙嘧草酯是以氟嘧苯甲酸為先導(dǎo)化合物，經(jīng)過優(yōu)化得到的產(chǎn)品。該產(chǎn)品屬于接觸型除草劑，可以使用在大型果園基地、大規(guī)模的棉花地和非農(nóng)業(yè)基地。氟丙嘧草酯主要是針對禾本科雜草、一年生和多年生闊葉雜草、莎草等，對雜草有較強(qiáng)的除草效果。由于施藥階段不同，所以在使用劑量上也會有所不同。一般情況為苗后2kg/hm2或苗前4kg/hm2，此劑量僅供參考。在其他國家地區(qū)，氟丙嘧草酯被主要用于小麥田和其他禾谷類作物田，以自身優(yōu)異的除草效果被廣泛應(yīng)用并被極大地推廣。文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于氟丙嘧草酯的合成方法主要有如下2種。3.2苯嘧磺草胺苯嘧磺草胺是由巴斯夫公司開發(fā)的脲嘧啶類除草劑。該除草劑的英文通用名稱：Saflufenacil；商品名稱：Kixor；CAS號：3-72137-35-4?；瘜W(xué)分子式為C17H17ClF4N4O5S，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖7所示。苯嘧磺草胺的設(shè)計(jì)思路是以氟丙嘧草酯的結(jié)構(gòu)為主體，拼接了酰亞胺類和磺酰脲類2種除草劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，使苯嘧磺草胺在結(jié)構(gòu)上具有雙重結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)。2009年，在尼加拉瓜、智利、阿根廷以及中國等地，苯嘧磺草胺都己登記。同年，苯嘧磺草胺在中國以水分散粒劑的劑型上市量產(chǎn)，可以有效針對多種雜草的防治，主要運(yùn)用在五谷類田地、棉花地、果園區(qū)以及堅(jiān)果生產(chǎn)基地。其對莠去津、草甘膦產(chǎn)生抗性的雜草也具有不錯(cuò)的防效，一般使用劑量在18～25g/hm2。苯嘧磺草胺無論在活性方面還是在創(chuàng)新方面都別具一格，被譽(yù)為二十多年來開發(fā)最成功的新型除草劑，是除草劑史的又一里程碑。路線一：以2-氯-5-硝基苯甲酸作為反應(yīng)的起始原料，通過酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)以及縮合反應(yīng)制得到中間體A化合物，然后以中間體A化合物作為反應(yīng)原料，經(jīng)過胺解反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)、甲基化反應(yīng)得到中間體B；再以中間體B為原料，經(jīng)過加氫反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)以及縮合反應(yīng)得到最終的目標(biāo)化合物氟丙嘧草酯。在反應(yīng)路線中，最關(guān)鍵的一點(diǎn)是對活性基團(tuán)羧基進(jìn)行保護(hù)，經(jīng)過一系列的反應(yīng)之后，再對羧基進(jìn)行脫保護(hù)，最后經(jīng)過縮合生成需要的目標(biāo)化合物氟丙嘧草酯。合成路線見圖5。

圖5氟丙嘧草酯合成路線一路線二：沿用路線一的起始原料，通過酯化反應(yīng)制得到中間體化合物1，然后以中間體化合物1作為第2步反應(yīng)的原料，經(jīng)過還原反應(yīng)得到中間體化合物2；再以中間體化合物2為原料，經(jīng)過異氰酸化反應(yīng)得到中間體化合物3；最后以中間體3為原料，經(jīng)過成環(huán)反應(yīng)制得目標(biāo)化合物氟丙嘧草酯，合成路線見圖6。路線二的優(yōu)點(diǎn)是使合成步驟和實(shí)驗(yàn)處理都變得更為簡單，沒有羧基的保護(hù)和脫保護(hù)2步反應(yīng)，而是利用2-羥基異丁酸烯丙酯與2-氯-5-硝基苯甲酸直接進(jìn)行了酯化反應(yīng)，最后直接環(huán)合就得到了目標(biāo)化合物。圖

6

氟丙嘧草酯合成路線二

圖

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Saflufenacil化學(xué)結(jié)構(gòu)式路線二：沿用路線一的起始原料，通過酯化反應(yīng)制得到中間體化合物1，然后以中間體化合物1作為第2步反應(yīng)的原料，經(jīng)過還原反應(yīng)得到中間體化合物2；再以中間體化合物2為原料，經(jīng)過異氰酸化反應(yīng)得到中間體化合物3；最后以中間體3為原料，經(jīng)過成環(huán)反應(yīng)制得目標(biāo)化合物氟丙嘧草酯，合成路線見圖6。路線二的優(yōu)點(diǎn)是使合成步驟和實(shí)驗(yàn)處理都變得更為簡單，沒有羧基的保護(hù)和脫保護(hù)2步反應(yīng)，而是利用2-羥基異丁酸烯丙酯與2-氯-5-硝基苯甲酸直接進(jìn)行了酯化反應(yīng)，最后直接環(huán)合就得到了目標(biāo)化合物。

文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于苯嘧磺草胺的合成方法主要有如下2種。路線一：以2-氯4-氟苯甲酸作為反應(yīng)的起始原料，通過酯化反應(yīng)、硝化反應(yīng)以及還原反應(yīng)合成中間體5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯；再以該中間體化合物為原料，通過?；磻?yīng)、成環(huán)反應(yīng)、甲基化反應(yīng)以及水解反應(yīng)等最終得到化合物苯嘧磺草胺。路線一合成步驟有9步反應(yīng)，合成步驟較多，實(shí)驗(yàn)處理工作量大，總收率較低。其反應(yīng)路線見圖8。圖

8苯嘧磺草胺合成路線一路線二：以2-氯-4-氟苯甲酸作為反應(yīng)的起始原料，首先通過硝化反應(yīng)、磺化反應(yīng)以及還原反應(yīng)制得中間體化合物Ⅹ，然后以中間體化合物Ⅹ為原料，經(jīng)過?；磻?yīng)、成環(huán)反應(yīng)以及甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物苯嘧磺草胺。路線二的優(yōu)點(diǎn)是該方法合成步驟簡單，合成收率較高，更有利于工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)，但是路線二也有不足之處，如在最后1步甲基化反應(yīng)中，磺酰胺基上的氫也會參與二次甲基化反應(yīng)，從而易產(chǎn)生副產(chǎn)物，進(jìn)而導(dǎo)致收率降低。其反應(yīng)路線見圖9。圖

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苯嘧磺草胺合成路線二有研究者在路線二合成步驟上做了進(jìn)一步的優(yōu)化，在酯化反應(yīng)之后直接做了成環(huán)反應(yīng)，省去了甲基化反應(yīng)，也避免了磺酰胺基上的氫進(jìn)行二次甲基化反應(yīng)帶來的副產(chǎn)物。該方法可以較快地得到化合物苯嘧磺草胺，這不僅提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率而且也大大提高了產(chǎn)品純度。其合成路線見圖10。圖

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優(yōu)化后的苯嘧磺草胺合成路線3.3氟嘧硫草酯氟嘧硫草酯是韓國LG化學(xué)子公司經(jīng)過十幾年獨(dú)立研究出來的又一新型脲嘧啶類除草劑。氟嘧硫草酯的英文通用名稱：Tiafenacil；商品名：Terrad'or；CAS號：1220411-29-9；化學(xué)分子式為C19H18ClF4N3O5S；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖11所示。圖

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Tiafenacil化學(xué)結(jié)構(gòu)式氟嘧硫草酯是新型脲嘧啶類非選擇性除草劑，有效藥物分子中含有以氨基酸為骨架的酰胺結(jié)構(gòu)和脲嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)。2018年，韓國首先上市了該產(chǎn)品。次年，氟嘧硫草酯在斯里蘭卡上市，打開了氟嘧硫草酯在海外市場的新天地。當(dāng)前，氟嘧硫草酯研發(fā)公司LG已經(jīng)獲得了全球幾十個(gè)國家的專利授權(quán)，其中在中國的專利申請于2009年，該產(chǎn)品已在全球推廣使用。氟嘧硫草酯作為非選擇性的除草劑，除草譜廣，見效快，并且具有優(yōu)異的毒理學(xué)特性等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用在農(nóng)作物領(lǐng)域。氟嘧硫草酯的防除對象主要包括闊葉雜草和禾本科雜草等，對于使用其他農(nóng)藥產(chǎn)生抗性的雜草也具有良好的除草效果。文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于氟嘧硫草酯的合成方法主要有如下2種。路線一：以三氟乙酰乙酸乙酯作為反應(yīng)的起始原料，通過氨基化反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、磺酸化反應(yīng)等8步反應(yīng)得到最終的目標(biāo)產(chǎn)物氟嘧硫草酯。該合成路線的缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟過多，反應(yīng)過程中使用了大量有害試劑，違背了環(huán)保理念。同時(shí)，在后處理中也會產(chǎn)生大量的酸性廢水，其他有害廢棄物質(zhì)較多，違背了可持續(xù)發(fā)展理念。其反應(yīng)路線見圖12。圖

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氟嘧硫草酯合成路線一路線二：以2-氟-4-氯苯胺和2-溴丙酸分別作為反應(yīng)的起始原料，經(jīng)過酰胺化反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)、磺酸化反應(yīng)、酯化反應(yīng)以及縮合反應(yīng)，最終得到化合物氟嘧硫草酯。合成路線見圖13。

圖

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氟嘧硫草酯合成路線二路線二是在路線一的基礎(chǔ)上進(jìn)行的優(yōu)化，其特點(diǎn)是相較于路線一而言，合成路線較短，總體收率較高，避免了大量有害試劑的使用，節(jié)約了合成成本