藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管研究

為提升藥品質(zhì)量，保障公眾用藥安全，我國近年相繼出臺一系列相關(guān)政策法規(guī)，要求藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)加強藥品生產(chǎn)過程管理?！吨腥A人民共和國藥品管理法》規(guī)定，藥品應當按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn);生產(chǎn)、檢驗記錄應當完整準確，不得編造［1］?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》規(guī)定，疫苗上市許可持有人應當建立完整的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，持續(xù)加強偏差管理，采用信息化手段如實記錄生產(chǎn)、檢驗過程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求［2］。隨著大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)在藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)的廣泛應用，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程管理、檢驗過程管理、人員管理、倉儲管理等環(huán)節(jié)數(shù)字化程度不斷提升，影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)逐步由紙質(zhì)記錄向電子化記錄方式轉(zhuǎn)變。當前，藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型升級，為藥品制劑生產(chǎn)過程監(jiān)管提供了新的思路和方式。監(jiān)管部門可以通過信息化手段，提升監(jiān)管數(shù)字化和智慧化水平，提高監(jiān)管效能。本研究闡述了藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的意義，探討了藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管路徑，總結(jié)了藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的局限性，并提取建議，以期為提升藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管提供參考。Part1藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的意義數(shù)據(jù)是藥品質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)［3］。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管通過采集藥品制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)進行分析處理，能夠反映藥品生產(chǎn)、儲存、檢驗等各環(huán)節(jié)質(zhì)量安全情況。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管可有效提升監(jiān)管部門的監(jiān)管效能，并輔助企業(yè)提高生產(chǎn)管理水平。1.1提升監(jiān)管效能1.1.1為監(jiān)管部門提供完整、準確的數(shù)據(jù)依托大數(shù)據(jù)輔助監(jiān)管的前提是數(shù)據(jù)真實、可靠。根據(jù)對現(xiàn)場檢查常見問題的分析［4-6］，數(shù)據(jù)的采集、存儲越多排除“人”的干擾，數(shù)據(jù)的真實性越高。在條件允許的情況下數(shù)據(jù)采集方式應為直接采集并記錄人、機、料、法、環(huán)、測所涉及的相應生產(chǎn)、檢測設(shè)備一手數(shù)據(jù)及相應的計算機系統(tǒng)內(nèi)數(shù)據(jù)，減少人工上傳記錄的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)讀取應根據(jù)GMP相應規(guī)范進行設(shè)置，同時要有完善的日志記錄;數(shù)據(jù)的增減改刪均應留痕，保證數(shù)據(jù)的可追溯性和影響數(shù)據(jù)人員的可追溯性。1.1.2依托大數(shù)據(jù)輔助監(jiān)管藥品智慧監(jiān)管的典型特征為全面互聯(lián)感知、充分開放共享、高效協(xié)同運作、敏捷智能服務(wù)［7］。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管是藥品智慧監(jiān)管體系建設(shè)的重要組成部分，對生產(chǎn)中各環(huán)節(jié)人員、設(shè)備及相關(guān)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)采集點均進行相應的標記，精準定位問題點，可7×24h數(shù)據(jù)采集與分析，可利用控制圖、相關(guān)性分析、回歸分析、風險模型等質(zhì)量管理模型對風險企業(yè)、風險品種、風險環(huán)節(jié)進行鑒別和評估，優(yōu)化監(jiān)管目標，提升監(jiān)管效能，將藥品質(zhì)量監(jiān)管關(guān)口前移至藥品出廠前，為監(jiān)管部門提供事前識別問題、提前預警、提前管控的信息化手段;同時可保障數(shù)據(jù)的準確性，為事中定位問題原因、事后回溯還原事件現(xiàn)場提供數(shù)據(jù)支持。1.2輔助提升企業(yè)生產(chǎn)管理水平1.2.1通過全生命周期數(shù)據(jù)管控產(chǎn)品質(zhì)量藥品質(zhì)量涉及藥品設(shè)計、工藝開發(fā)、物料采購、生產(chǎn)環(huán)境設(shè)置、儀器設(shè)備配置、生產(chǎn)工序控制、檢驗測試等多個環(huán)節(jié)，取決于每個環(huán)節(jié)質(zhì)量控制的落實和各環(huán)節(jié)之間的協(xié)調(diào)。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管能夠促進企業(yè)自身信息化升級，促使企業(yè)通過信息化手段采集藥品制劑生產(chǎn)全生命周期的數(shù)據(jù)，基于全生命周期數(shù)據(jù)分析，可確定不同環(huán)節(jié)、不同設(shè)備數(shù)據(jù)偏差對藥品最終質(zhì)量影響的權(quán)重，對影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行重點監(jiān)控。強調(diào)全過程控制，可提前定位產(chǎn)品問題，提前預警，對產(chǎn)生嚴重偏差的環(huán)節(jié)點進行干預，而非單純依賴最終的成品檢驗。企業(yè)可通過審核結(jié)果、數(shù)據(jù)分析、采取糾正和預防措施以及自檢，持續(xù)改進企業(yè)自身質(zhì)量管理體系。1.2.2優(yōu)化企業(yè)內(nèi)部管理藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管既是一種信息化管理模式，也是一套隱含在信息化中的管理流程。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管通過預先設(shè)定的數(shù)據(jù)標準采集數(shù)據(jù)并對全流程數(shù)據(jù)進行分析。預先設(shè)定的數(shù)據(jù)標準會充分考慮采集數(shù)據(jù)的完整、全面，避免企業(yè)相關(guān)記錄的缺失，完善企業(yè)內(nèi)部各環(huán)節(jié)的流程。同時系統(tǒng)將傳統(tǒng)紙質(zhì)文檔電子化，易于保存、調(diào)閱。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管在采集分析生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、檢測設(shè)備等“物”的同時，同樣對“人”的行為數(shù)據(jù)進行采集和分析，可輔助生產(chǎn)企業(yè)人員規(guī)范合規(guī)生產(chǎn)。同時藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管協(xié)助企業(yè)打通了制造執(zhí)行系統(tǒng)(MES)、實驗室信息管理系統(tǒng)(LIMS)、數(shù)據(jù)采集與監(jiān)控系統(tǒng)(SCADA)、企業(yè)資源計劃(ERP)、倉儲管理系統(tǒng)(WMS)等多部門多應用系統(tǒng)數(shù)據(jù)，形成了企業(yè)自身的數(shù)據(jù)資源池，為企業(yè)持續(xù)改進內(nèi)部管理，提供更加全面的數(shù)據(jù)支撐。Part2藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管路徑2.1識別藥品制劑生產(chǎn)過程關(guān)鍵風險點相關(guān)研究通過對近年現(xiàn)場檢查數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，我國藥品生產(chǎn)管理中的飛行檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷問題呈現(xiàn)多樣性分布，缺陷項涉及質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、文件管理、質(zhì)量管理以及機構(gòu)與人員，總占比為74.33%［8］。進一步對現(xiàn)場檢查常見問題進行細化，結(jié)合監(jiān)管實際需求和企業(yè)信息化現(xiàn)狀，識別出藥品制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制關(guān)鍵數(shù)據(jù)(見圖1)。依據(jù)質(zhì)量控制關(guān)鍵數(shù)據(jù)，結(jié)合不同藥品制劑生產(chǎn)工藝流程，確定需要通過信息化方式采集的數(shù)據(jù)項，并形成相關(guān)的數(shù)據(jù)采集標準，作為藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2.2構(gòu)建藥品制劑生產(chǎn)過程監(jiān)管模型根據(jù)已經(jīng)確定的質(zhì)量控制關(guān)鍵數(shù)據(jù)，構(gòu)建藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管模型。監(jiān)管模型主要分為兩種:一是超限預警模型:根據(jù)建立的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)標準，與企業(yè)信息系統(tǒng)中采集的物料、中間體和成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性記錄及生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行對比，監(jiān)測企業(yè)是否按照既定的工藝進行生產(chǎn)，當采集的數(shù)據(jù)超過預設(shè)的標準時，則進行預警;二是超趨預警模型:根據(jù)企業(yè)的歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)，建立統(tǒng)計過程控制圖，通過數(shù)理統(tǒng)計的方式，預測企業(yè)的生產(chǎn)趨勢，當發(fā)生偏差時，及時進行預警，并要求企業(yè)及時介入，確保生產(chǎn)工藝過程持續(xù)穩(wěn)定、可預測。2.3進行預警信息處理當監(jiān)管模型發(fā)生預警時，監(jiān)管部門需及時介入，進行處理。根據(jù)預警所產(chǎn)生的后果嚴重程度，可對預警進行分級分類，通過與藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)簽署電子合約的方式，根據(jù)預設(shè)的規(guī)則，自動將預警信息發(fā)送到監(jiān)管部門的信息系統(tǒng)中。高風險預警信息包含此批次生產(chǎn)過程的全部詳細數(shù)據(jù)，低風險預警信息僅包含預警概述及處置情況等。監(jiān)管部門收到預警信息后，可采用調(diào)閱詳細數(shù)據(jù)、遠程檢查、現(xiàn)場檢查等多種方式進行處理。因藥品生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)多為企業(yè)敏感信息，在數(shù)據(jù)傳輸和使用的過程中，要特別注意數(shù)據(jù)安全問題，可通過身份認證、加密傳輸、安全審計等方式來保證數(shù)據(jù)的機密性和完整性，避免被非授權(quán)使用。Part3藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的局限性及建議藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管作為現(xiàn)場監(jiān)管的延伸，可以大幅提升監(jiān)管效能，但仍無法代替人工現(xiàn)場監(jiān)管。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管目前存在的局限性主要包括以下幾個方面。3.1藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)信息化水平整體不高，發(fā)展不均衡藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管依賴于企業(yè)自身的信息化程度，如果企業(yè)自身信息化系統(tǒng)不完善，數(shù)據(jù)無法從系統(tǒng)中直接獲取，將極大影響生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的可靠性，生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管對監(jiān)管業(yè)務(wù)的輔助作用也將大打折扣。建議加強政府對行業(yè)企業(yè)信息化的統(tǒng)一規(guī)劃和引導。一方面，基于相關(guān)政策法規(guī)的要求，督促企業(yè)加強藥品制劑生產(chǎn)過程信息化系統(tǒng)建設(shè)，對于疫苗等特殊品類藥品生產(chǎn)企業(yè)，要求企業(yè)必須完成相應的信息系統(tǒng)建設(shè)，按規(guī)定實現(xiàn)生產(chǎn)、檢驗全過程信息化記錄;另一方面，監(jiān)管部門加強統(tǒng)一規(guī)劃，明確監(jiān)管要求，明確企業(yè)生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管技術(shù)路徑。3.2藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型目前還存在一定的困難信息化系統(tǒng)建設(shè)成本較高，MES、SCADA、LIMS系統(tǒng)部署上線磨合時間普遍在1年左右，建設(shè)資金成本也較高。企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備本身可能不具備數(shù)據(jù)采集條件，進行信息化改造，需要停產(chǎn)更換部分或整條生產(chǎn)線設(shè)備，導致成本增加。生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管可根據(jù)本地藥品生產(chǎn)企業(yè)情況，建議分批部署實施，優(yōu)先選取信息化程度較高、資金實力較雄厚的企業(yè)納入生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管試點，在試點過程中固化監(jiān)管形式、技術(shù)路徑、企業(yè)信息化系統(tǒng)實施步驟，探索最優(yōu)產(chǎn)品及部署方案，降低企業(yè)成本和對企業(yè)生產(chǎn)的干擾。同時政府可對企業(yè)信息化升級進行相應的政策支持和資金補貼，增強企業(yè)意愿和主動性。3.3相關(guān)國家及行業(yè)標準建設(shè)亟待健全目前藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的國家及行業(yè)標準缺失，缺少相關(guān)文件來指導監(jiān)管部門開展工作和企業(yè)進行信息化改造。建議國家及行業(yè)加強藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管的法律法規(guī)和標準建設(shè)，明確數(shù)據(jù)項、軟硬件標準、數(shù)據(jù)獲取應用流程等相關(guān)要求，為企業(yè)開展相關(guān)工作提供依據(jù)，同時為相應的信息化產(chǎn)品研發(fā)提供支撐。Part4結(jié)論藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管以生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)記錄電子化為基礎(chǔ)，監(jiān)管單位和生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)互通為前提，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程自動化智能化監(jiān)管，監(jiān)管方式貼合國家藥品監(jiān)管相關(guān)法律法規(guī)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理要求，實現(xiàn)監(jiān)管關(guān)口前移，問題精確定位，持續(xù)在線監(jiān)測，提高監(jiān)管效能。藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管，首先應確定識別藥品制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵風險點，對質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備管理等日常監(jiān)管發(fā)現(xiàn)問題較集中的方面應重點關(guān)注，并開展數(shù)據(jù)采集、分析與監(jiān)測;對于預警信息要建立相應的警告及處置機制，在向監(jiān)管部門傳遞預警信息的同時，應注意保護企業(yè)數(shù)據(jù)安全，防止給企業(yè)造成敏感信息外泄風險。同時，藥品制劑生產(chǎn)過程信息化監(jiān)管依托企業(yè)自身信息化轉(zhuǎn)型升級;企業(yè)通過對自身產(chǎn)品全生命周期數(shù)據(jù)的采集