我國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑落選品種的特征分析

參比制劑是指用于仿制藥開發(fā)的對(duì)照藥品，是仿制藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵因素之一，也是有效進(jìn)行仿制藥開發(fā)以及開展一致性評(píng)價(jià)工作的重要條件。化學(xué)仿制藥參比制劑遴選相關(guān)政策及其目錄的發(fā)布與執(zhí)行，有效推動(dòng)了我國(guó)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)程，也為藥品安全性、有效性的科學(xué)監(jiān)管奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過對(duì)2020年1月—2021年10月中國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（公示稿）中遴選未通過品種進(jìn)行梳理，初步分析落選品種的主要特征，結(jié)合落選原因提出一般建議，為有序推進(jìn)化學(xué)仿制藥參比制劑遴選以及化學(xué)仿制藥品的立項(xiàng)與研發(fā)提供依據(jù)與參考。

參比制劑（referencelistdrug，RLD）是指用于仿制藥開發(fā)的對(duì)照藥品，通常作為被仿制的對(duì)象，一般采用境內(nèi)外首個(gè)獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品或在美國(guó)、日本或歐盟等批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的國(guó)際公認(rèn)同種藥品；參比制劑的遴選應(yīng)以為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥品為目標(biāo)［1-2］。參比制劑是仿制藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵因素之一，也是有效開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的重要先決條件。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）自1980年發(fā)布第一版《具有治療等效性的已批準(zhǔn)藥物》（常被稱作橙皮書）以來，每年3月發(fā)行，現(xiàn)已發(fā)行第41版，其中明確指定了用于藥物和生物等效性（BE）研究的參比制劑，并對(duì)參比制劑的選擇提出指導(dǎo)與建議。日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》中也提供了各種藥品詳細(xì)的參比制劑信息，并公布了參比制劑的多條溶出曲線［3］。歐盟尚無統(tǒng)一、明確的參比制劑目錄，根據(jù)歐盟任用藥品指令及其修訂版（2001/83/EC）第10條（2）（a）規(guī)定，參比制劑是指根據(jù)該指令第6條、第8條相關(guān)要求經(jīng)審評(píng)在歐盟或有關(guān)成員國(guó)上市的藥品，其資料應(yīng)包括藥學(xué)、臨床前和臨床研究的相關(guān)信息，因此根據(jù)藥品上市時(shí)的審評(píng)方式不同，參比制劑既可以是經(jīng)歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，也可以是經(jīng)某一成員國(guó)藥品監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)［4］。中國(guó)自2016年以來已累計(jì)發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄40余批次，參比制劑遴選相關(guān)政策及其目錄的發(fā)布與執(zhí)行，有效推動(dòng)了我國(guó)化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)程，也為藥品安全性、有效性的科學(xué)監(jiān)管奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。本文通過對(duì)2020年1月—2021年10月我國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（公示稿）中發(fā)布的落選品種進(jìn)行梳理，初步分析落選品種的主要特征，結(jié)合參比制劑遴選中落選品種的原因與相關(guān)進(jìn)展提出一般考慮，為有序推進(jìn)化學(xué)仿制藥參比制劑遴選以及化學(xué)仿制藥品的立項(xiàng)與研發(fā)提供依據(jù)與參考。1、中國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑遴選情況1.1參比制劑遴選、發(fā)布政策沿革2015年8月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)［2015］44號(hào)）［5］，文件首次提出“將仿制藥現(xiàn)行的‘仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品’調(diào)整為‘仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品’”。同時(shí)提出“參比制劑由國(guó)家食品監(jiān)管總局征詢專家意見后確定，可選擇原研藥品，也可選擇國(guó)際公認(rèn)的同種藥品”。2016年3月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)［2016］8號(hào)）［6］，文件進(jìn)一步明確“參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國(guó)際公認(rèn)的同種藥品。藥品生產(chǎn)企業(yè)可自行選擇參比制劑，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局備案；食品藥品監(jiān)管總局在規(guī)定期限內(nèi)未提出異議的，藥品生產(chǎn)企業(yè)即可開展相關(guān)研究工作。行業(yè)協(xié)會(huì)可組織同品種藥品生產(chǎn)企業(yè)提出參比制劑選擇意見，報(bào)食品藥品監(jiān)管總局審核確定。對(duì)參比制劑存有爭(zhēng)議的，由食品藥品監(jiān)管總局組織專家公開論證后確定。食品藥品監(jiān)管總局負(fù)責(zé)及時(shí)公布參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評(píng)價(jià)工作”。自此拉開了一致性評(píng)價(jià)參比制劑遴選工作的序幕。同年5月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號(hào)）［7］，明確中國(guó)食品藥品檢定研究院仿制藥質(zhì)量研究中心作為參比制劑備案與推薦申請(qǐng)的接收單位，也標(biāo)志著參比制劑申請(qǐng)及遴選工作正式啟動(dòng)。2017年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）發(fā)布《關(guān)于開通仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)專欄的通知》［8］，藥審中心參比制劑備案平臺(tái)正式開通。2019年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)，簡(jiǎn)稱25號(hào)公告）［1］，進(jìn)一步明確了化學(xué)仿制藥參比制劑遴選原則、遴選路徑以及確定程序。2020年8月，為進(jìn)一步提高參比制劑遴選工作的質(zhì)量和效率，結(jié)合25號(hào)公告的實(shí)施情況，藥審中心組織起草了《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選申請(qǐng)資料（征求意見稿）》［9］，于中心網(wǎng)站公開征求意見；同年10月，藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選申請(qǐng)資料要求》的通告（2020年第32號(hào)）［10］，該申請(qǐng)資料要求在參比制劑申請(qǐng)平臺(tái)正式使用。1.2已公示參比制劑品種筆者統(tǒng)計(jì)至2021年10月8日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已累計(jì)發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄44批，共1890個(gè)品種（4434個(gè)品種規(guī)格、182條修訂信息），其中包括注射劑參比制劑461個(gè)品種（1238個(gè)品種規(guī)格）；藥審中心已完成第49批化學(xué)仿制藥參比制劑目錄的公示。2、已公示落選品種的特征分析為積極做好化學(xué)仿制藥品的立項(xiàng)指導(dǎo)與服務(wù)、有效降低因參比制劑選擇失誤導(dǎo)致的成本浪費(fèi)，進(jìn)一步增加參比制劑遴選的公開、透明，減少申請(qǐng)人參比制劑的重復(fù)申請(qǐng)，自2020年1月藥審中心《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第二十五批）》（征求意見稿）發(fā)布以來，至2021年10月8日，已累計(jì)公示未通過專家審議的參比制劑品種規(guī)格321條（含二次審議31條），共涉及290個(gè)品種規(guī)格、209個(gè)品種。2.1落選品種的公示批次經(jīng)筆者統(tǒng)計(jì)，化學(xué)仿制藥參比制劑遴選累計(jì)公示落選品種規(guī)格290個(gè)，涉及《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》（征求意見稿）22個(gè)批次（第四十一批目錄無未通過審議品種）。為進(jìn)一步保障參比制劑遴選的公平、公正、公開，按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)）參比制劑遴選存疑品種的處理方式，在第四十三批《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》（征求意見稿）及后續(xù)目錄中累計(jì)公示二次審議的品種31個(gè)。近2年來公示的落選品種規(guī)格數(shù)量呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢(shì)，具體情況見表1。表1落選化學(xué)仿制藥參比制劑的批次及品種規(guī)格2.2落選品種未通過審評(píng)的原因經(jīng)筆者統(tǒng)計(jì)，落選的290條（去除二次審議31條）公示品種規(guī)格信息，主要原因包括：擬申請(qǐng)的參比制劑安全性、有效性證據(jù)不足，申請(qǐng)的參比制劑為仿制藥或?qū)僭挟a(chǎn)品改規(guī)格或改劑型品種，與國(guó)內(nèi)用法用量等不一致，處方工藝存在缺陷、存在安全性風(fēng)險(xiǎn)等7種情況，見表2（表2中的“三改”統(tǒng)稱在原研藥品或參比制劑基礎(chǔ)上改變其規(guī)格、劑型以及主要活性成分鹽基藥品）。表2落選化學(xué)仿制藥參比制劑的落選原因2.3落選品種的劑型已公示落選290條品種規(guī)格中，注射劑申請(qǐng)占全部落選品種的近50%，片劑、膠囊劑等固體口服制劑占比近30%，筆者統(tǒng)計(jì)落選品種的劑型見表3。表3落選化學(xué)仿制藥參比制劑的劑型3、避免品種落選的幾點(diǎn)思考2016年3月，食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告（2016年第51號(hào)）［11］，對(duì)注冊(cè)分類3、4及5.2類仿制藥分類類別以及包含的情形做了明確。2020年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告（2020年第44號(hào)）［12］，進(jìn)一步明確了國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市的化學(xué)仿制藥，均需與參比制劑具有質(zhì)量和療效一致，參比制劑的遴選范疇從原有的需開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)的國(guó)內(nèi)已上市化學(xué)藥品擴(kuò)展至全部化學(xué)藥品。參比制劑的遴選本質(zhì)上是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徳u(píng)事項(xiàng)，需以申請(qǐng)人提交的規(guī)范、完整參比制劑申請(qǐng)資料為基礎(chǔ)，以各專業(yè)技術(shù)審評(píng)為支撐，全面把握擬申請(qǐng)參比制劑的安全、有效和質(zhì)量可控。3.1避免安全性、有效性數(shù)據(jù)不足參比制劑通常定義為境內(nèi)外首個(gè)獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品或在美國(guó)、日本或歐盟等批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的國(guó)際公認(rèn)同種藥品。落選的290條品種規(guī)格中，97條（占比超1/3）申請(qǐng)被拒絕理由為安全性、有效性數(shù)據(jù)不足。此種情況一般分為：全球上市時(shí)間較早且臨床現(xiàn)已被其他療效更優(yōu)的藥品替代（如萘丁美酮片）、國(guó)際發(fā)達(dá)監(jiān)管機(jī)構(gòu)按照非處方藥（OTC）或膳食補(bǔ)充劑管理（如維生素D3軟膠囊、鹽酸氨基葡萄糖硫酸軟骨素膠囊等）、國(guó)外上市時(shí)的臨床數(shù)據(jù)有限且對(duì)于國(guó)內(nèi)該適應(yīng)癥領(lǐng)域的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步論證（如硫酸阿貝卡星注射液等）以及調(diào)研資料不充分或采用上市后文獻(xiàn)支持等情況。對(duì)于部分未進(jìn)口原研藥品，因無法獲得詳細(xì)的安全、有效和質(zhì)量方面的資料，對(duì)其參比制劑的遴選提出了更高的要求。此類仿制藥研究，一方面應(yīng)參考已發(fā)布的參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方組成、生產(chǎn)工藝等保持一致；另一方面，亦應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》、技術(shù)指導(dǎo)原則及ICH相關(guān)技術(shù)要求［13］。2020年7月，藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南（試行）》的通告［14］中對(duì)于3類、4類及5.2類仿制藥參比制劑，進(jìn)一步明確“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則或文件中已明確認(rèn)為臨床價(jià)值明確，但原研不明確，無法確定參比制劑的品種，可按照仿制藥進(jìn)行申報(bào)”，并設(shè)置救濟(jì)條款“其他情形，申請(qǐng)人在提出申請(qǐng)前，應(yīng)當(dāng)與藥品審評(píng)中心溝通交流，經(jīng)溝通交流確認(rèn)后提交”。3.2仿制藥或“三改”品種參比制劑的注意事項(xiàng)落選的290條品種規(guī)格中，93條（占比約1/3）申請(qǐng)被拒絕理由為仿制藥或改劑型、改規(guī)格或改鹽基（“三改”）品種的參比制劑申請(qǐng)。此類情況，一方面對(duì)于擬申請(qǐng)的參比制劑為仿制藥，一般不會(huì)被列為參比制劑（尤其原研產(chǎn)品尚在銷售的情況下），但部分品種的原研產(chǎn)品非安全性原因已停止銷售，通常會(huì)考慮將美國(guó)、日本或歐盟等批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的國(guó)際公認(rèn)同種藥品列為國(guó)內(nèi)參比制劑；另一方面，對(duì)于口服固體制劑的“三改”品種參比制劑的申請(qǐng)，一般不具備較為全面的安全性、有效性研究，通常建議參考原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年2月發(fā)布的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)中改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮、仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)中改劑型藥品評(píng)價(jià)一般考慮、仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)中改鹽基藥品評(píng)價(jià)一般考慮［15］等要求，選擇原研產(chǎn)品的規(guī)格、劑型等開展仿制研究，如地氯雷他定口崩片、孟魯司特鈉口崩片等因國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚未獲批的劑型，且與已上市口服制劑比較無臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)而未通過參比制劑審議。3.3參比制劑用法用量、處方及工藝2020年6月，藥審中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》［12］對(duì)仿制藥的定義及要求如下：化學(xué)藥品3類，境內(nèi)生產(chǎn)的仿制境外生產(chǎn)上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致，有充分研究數(shù)據(jù)證明合理性的情況下，規(guī)格和用法用量可以與參比制劑不一致；化學(xué)藥品4類，境內(nèi)生產(chǎn)的仿制已境內(nèi)上市的原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致。在落選品種中，53條申請(qǐng)與國(guó)內(nèi)同品種的用法用量存在差異或存在安全性風(fēng)險(xiǎn)而未通過審議，如纈沙坦氫氯噻嗪片（含纈沙坦320mg、氫氯噻嗪12.5mg），纈沙坦在國(guó)內(nèi)獲批的最大用法用量為160mg，320mg不符合國(guó)內(nèi)用法用量；鹽酸氨溴索片（規(guī)格15mg），擬申請(qǐng)參比制劑規(guī)格低于國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的單次最小用量等。此類申請(qǐng)建議申請(qǐng)人在充分理解化學(xué)藥品仿制藥定義前提下，結(jié)合化學(xué)藥品注冊(cè)分類的具體要求，在立項(xiàng)初期開展詳實(shí)的調(diào)研，以避免不必要的浪費(fèi)與損失。另一部分落選品種未被認(rèn)可的原因?yàn)樘幏交蛏a(chǎn)工藝方面存在較為嚴(yán)重的缺陷。在處方組成方面，通常表現(xiàn)為處方中含有不必要的抗氧劑或抑菌劑，如鹽酸甲氧氯普胺注射液、硫酸慶大霉素注射液等；生產(chǎn)工藝方面，對(duì)于部分注射劑因采用除菌過濾工藝造成產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)且國(guó)內(nèi)已有可耐受終端滅菌的注射液獲批上市，因而審議未通過，如乙酰半胱氨酸注射液、注射用丙戊酸鈉等。此外，部分已發(fā)布品種的參比制劑因其處方、工藝等方面存在缺陷，為統(tǒng)一審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)申請(qǐng)人選擇合理參比制劑開展研究，藥審中心于2021年6月關(guān)于發(fā)布《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第四十六批）》的公示［16］中明確提出注射用奧沙利鉑、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液等9個(gè)品種規(guī)格（5個(gè)品種）予以調(diào)出，并就調(diào)出原因一并進(jìn)行公示，后續(xù)也將繼續(xù)對(duì)已發(fā)布的參比制劑品種進(jìn)行進(jìn)一步核實(shí)，按程序推進(jìn)已發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑的調(diào)出工作。3.4參比制劑的來源國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》［1］中明確我國(guó)參比制劑的遴選順序依次為國(guó)內(nèi)上市的原研藥品、經(jīng)審核確定的國(guó)外原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)或經(jīng)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的藥品、未進(jìn)口原研藥品；在原研藥品停止生產(chǎn)或因質(zhì)量等原因所致原研藥品不適合作為參比制劑的情況下，可選擇美國(guó)、日本或歐盟等管理規(guī)范的國(guó)家批準(zhǔn)上市的國(guó)際公認(rèn)的同種藥品，且在獲準(zhǔn)上市國(guó)家或地區(qū)具有參比制劑地位。在參比制劑遴選落選品種中，18條申請(qǐng)選擇非美國(guó)、日本及歐盟來源的參比制劑或申請(qǐng)的參比制劑與已發(fā)布參比制劑濃度相同僅裝量不同，對(duì)于非歐盟、美國(guó)、日本上市的參比制劑申請(qǐng)，一般需要申請(qǐng)人提供更為詳實(shí)的藥品上市前安全性、有效性研究的證明，以進(jìn)一步明確其參比制劑地位；對(duì)于與已發(fā)布參比制劑濃度相同僅裝量不同的參比制劑申請(qǐng)，根據(jù)藥審中心2021年6月發(fā)布的常見一般技術(shù)問題［17］，上述情況可視為等同，不再予以增補(bǔ)。Part4、結(jié)語總體來看，中國(guó)化學(xué)仿制藥參比制劑遴選工作自2017年3月《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》第一批發(fā)布以來，已累計(jì)發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄44批，共1890個(gè)品種（4434個(gè)品種規(guī)格），取得一定成果。同時(shí)，參比制劑遴選工作尚