內(nèi)鏡下非糜爛性反流病的診斷研究進(jìn)展

內(nèi)鏡下非糜爛性反流病的診斷研究進(jìn)展

胃食管反流病（gerd）是美國(guó)的一種常見胃疾病。在中國(guó)和上海，中國(guó)和上海的人口比例為5.77%，廣州低于2.3%。其反酸、胃灼熱等癥狀嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,GERD主要包括反流性食管炎(RE)非糜爛性反流病(NERD)及Barrett食管(BE)。其中50%~70%的GERD表現(xiàn)為NERD,通常有典型的胃灼熱、反酸及胸痛,其胸痛是最常見的非心源性胸痛原因之一,NERD內(nèi)鏡檢查沒有食管黏膜損傷的表現(xiàn),因此,稱為內(nèi)鏡下陰性的食管反流病或癥狀性胃食管反流病。已有學(xué)者用卵清蛋白腹腔注射,食管內(nèi)酸灌注等方法制作NERD的模型,較好地模擬了NERD的病理生理狀態(tài)。1內(nèi)鏡陰性非轉(zhuǎn)血藥血藥濃度與內(nèi)臟高敏感的關(guān)系NERD是指符合GERD定義但內(nèi)鏡下未見Barrett食管及明確的食管黏膜破損者,目前認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病,可能存在涉及不同發(fā)病機(jī)制的多個(gè)亞型。Martine等對(duì)71例NERD患者進(jìn)行了24h食管pH檢測(cè)及癥狀指數(shù)綜合分析,提出了NERD可能有3個(gè)亞型組成。胃灼熱癥狀與食管內(nèi)病理性反流相關(guān),屬于典型的GERD患者約占50%,食管內(nèi)酸反流在生理范圍內(nèi),但癥狀產(chǎn)生于酸反流相,屬于高敏感食管,約占18.5%。另一類胃灼熱患者癥狀產(chǎn)生與酸反流無關(guān),屬于功能性胃灼熱,約占31.5%。1.1食管敏感性增加及精神因素內(nèi)臟高敏感性可能是NERD引起胸痛的主要原因之一,中山大學(xué)第一醫(yī)院陳旻湖教授認(rèn)為內(nèi)臟高敏感是內(nèi)鏡陰性NERD患者的發(fā)病機(jī)制之一。徐曉蓉等通過NERD內(nèi)臟高敏感的外周與中樞機(jī)制研究結(jié)果顯示,在NERD患者的外周和中樞傳導(dǎo)通路存在異常,可能與NERD內(nèi)臟高敏感的發(fā)生機(jī)制相關(guān)。健康人群均存在生理性的酸反流,卻無反流癥狀,因?yàn)槭彻莛つ[狀上皮本身具有抗反流屏障。武漢協(xié)和醫(yī)院關(guān)于NERD患者心理因素對(duì)生活質(zhì)量影響的調(diào)查表明,心理精神因素在NERD發(fā)生中起重要作用。心理異常與NERD患者的生活質(zhì)量下降有關(guān)。1.2食管收縮功能異常與反流近年來,應(yīng)用食管腔內(nèi)超聲圖像監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)在胃灼熱癥狀發(fā)作時(shí),患者同時(shí)伴有持續(xù)食管收縮(sustainedoesophagealContraction)。研究發(fā)現(xiàn)2/3的胃食管反流病,是由于近端胃擴(kuò)張誘發(fā)食管括約肌(LES)一過性松弛,下食管括約肌功能障礙是NERD發(fā)病最重要原因之一。胃食管反流酸暴露感知于酸反流的時(shí)間長(zhǎng)短、酸反流在食管分布范圍和反流物的成分。Remes-Troche等對(duì)83例NERD進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)33%的患者存在24h食管pH異常;北京大學(xué)第三醫(yī)院研究表明,91例NERD患者中50.5%存在24h食管pH異常,與國(guó)外研究結(jié)果相似。上海交通大學(xué)附屬醫(yī)院湯玉茗等,采用24h食管pH和膽汁反流同步監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)NERD患者存在單純酸反流,單純膽汁反流,混合酸反流和無反流4種情況,通過抑制酸分泌,減少食管異常酸暴露。單純酸反流混合酸反流癥狀改善。因此推理食管酸暴露是NERD發(fā)病因素之一。1.3食管黏膜組織抵抗力異常完整的食管黏膜上皮屏障包括了細(xì)胞膜及其之間的緊密結(jié)構(gòu),酸和膽汁通過破壞黏膜上皮導(dǎo)致黏膜電位和跨膜電位阻抗下降,從而使黏膜對(duì)水、電解質(zhì)和小分子物質(zhì)的通透性增加,細(xì)胞間隙增寬(DIS),許多學(xué)者通過研究認(rèn)為細(xì)胞間隙增寬可能是敏感的形態(tài)學(xué)指標(biāo)。長(zhǎng)海醫(yī)院采用卵清蛋白腹腔注射,并食管內(nèi)酸灌注方法制作NERD大鼠模型,大鼠中鼠相應(yīng)核團(tuán)C-fos表達(dá)明顯增多,食管黏膜完整,較好地模擬了NERD病理生理狀態(tài)。2明確非轉(zhuǎn)流診斷的意義2.1內(nèi)鏡檢查及食管黏膜活檢內(nèi)鏡檢查的主要目的是排除糜爛性食管炎(EE)及潰瘍等情況,遠(yuǎn)端食管黏膜活檢可發(fā)現(xiàn)一些反流的典型組織學(xué)改變,如上皮細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn),基底細(xì)胞增生及乳頭肌延長(zhǎng)等。最近研究表明NERD雖然在內(nèi)鏡下食管黏膜未見損傷,但可能存在超微結(jié)構(gòu)方面的變化。Calabrese等觀察22例NERD患者并進(jìn)行為期3個(gè)月或6個(gè)月的PPI治療,21例患者增寬的細(xì)胞間隙恢復(fù)正常,胃灼熱癥狀消失。推理細(xì)胞間隙增寬與NERD密切相關(guān)。細(xì)胞間隙增寬是診斷包括NERD在內(nèi)的GERD患者的一種診斷指標(biāo),但要作為一種診斷方法,還需要廣泛研究。2.2食管24hpH監(jiān)測(cè)24h食管pH監(jiān)測(cè)是診斷NERD的重要檢查方法之一,北京大學(xué)三院對(duì)91例NERD患者監(jiān)測(cè),50.5%異常。近年來有人經(jīng)胃鏡將檢測(cè)pH膠囊夾在食管黏膜上,應(yīng)用無線接收裝置監(jiān)測(cè)結(jié)果,該方法既方便,時(shí)間又長(zhǎng),對(duì)診斷有一定的幫助。為了更準(zhǔn)確地了解NERD反流的方式,湯玉茗等采用了24h食管pH和膽汁反流同步監(jiān)測(cè)的方法,發(fā)現(xiàn)NERD患者存在單純酸反流、單純膽汁反流、混合反流和無反流4種情況。單純膽汁反流和混合反流比較少,而無反流的患者占所有NERD患者近一半。2.3細(xì)胞間隙測(cè)定NERD患者食管下段上皮細(xì)胞較正常對(duì)照組增寬,從而為NERD的診斷打開了新思路,細(xì)胞間隙增加(DIS)可能是食管上皮細(xì)胞損傷的一個(gè)早期、敏感的形態(tài)學(xué)指標(biāo)。由此推理可能是由于食管黏膜鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)部或下方神經(jīng)末梢受到化學(xué)刺激而引起的酸反流造成食管上皮細(xì)胞間隙增寬,通透性增加。在1996年Tobey等在對(duì)11例胃灼熱患者食管黏膜超微結(jié)構(gòu)觀察中發(fā)現(xiàn),細(xì)胞間隙增寬,并將2.5μm確定為臨界值。薛艷等研究發(fā)現(xiàn)病例組食管黏膜上皮細(xì)胞間隙為健康對(duì)照者的3倍。2001年Villanacci等報(bào)道,內(nèi)鏡下可見RE黏膜基底及肌細(xì)胞層細(xì)胞間隙增寬,但沒有進(jìn)行量化統(tǒng)計(jì)。Carney等在酸灌注動(dòng)物食管模型中發(fā)現(xiàn),食管黏膜細(xì)胞間隙增寬,同時(shí)細(xì)胞膜電位下降,通透性增大,分析細(xì)胞間隙增寬的可能原因是食管內(nèi)酸、膽汁、胃蛋白酶損傷,造成細(xì)胞鈉泵功能障礙,通透性降低,水鈉潴留。2003年Calabrese等增加了樣本量,對(duì)28例GERD類似研究,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間隙大于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且確定GERD細(xì)胞間隙臨界值為0.74μm。2006年劉韶輝等研究發(fā)現(xiàn)NERD的黏膜損傷除細(xì)胞間隙增寬外,細(xì)胞間橋粒數(shù)目減少,也是一個(gè)特征性的表現(xiàn),且多見于棘細(xì)胞層。NERD滴酸實(shí)驗(yàn),食管球囊擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)有助于研究食管對(duì)化學(xué)、機(jī)械刺激的敏感性,但對(duì)NERD診斷的特異性、敏感性均低。PPI試驗(yàn)治療是目前臨床上對(duì)NERD最有實(shí)用價(jià)值的診斷,但對(duì)24hpH監(jiān)測(cè)正常的患者無診斷價(jià)值,除癥狀學(xué)診斷外目前還沒有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),各國(guó)學(xué)者一直在尋找診斷NERD的既靈敏又特異的指標(biāo)。3-ht4受體激動(dòng)劑NERD治療的目的是緩解癥狀,改善生活質(zhì)量,治療食管炎,預(yù)防呼吸道并發(fā)癥等。目前GERD的治療方法繁多,包括射頻治療,外科手術(shù)治療,體表胃電刺激治療,藥物治療等。但對(duì)NERD目前多以藥物治療為主。藥物治療包括H2受體拮抗劑治療,質(zhì)子泵抑制劑治療(PPI)和受體激動(dòng)劑治療(GABAb),TLESR的靶點(diǎn)治療等,現(xiàn)分別介紹如下。3.1H2受體拮抗劑1976年第一代H2RA西咪替丁上市,之后出現(xiàn)了第二代、第三代雷尼替丁和法莫替丁。目前品種繁多,已沿用多年,它通過阻斷組胺H2受體,發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用。在治療GERD,EE,NERD起到了重要作用,但老年人腎排泄緩慢,長(zhǎng)期服用易造成血藥濃度升高,抑制竇房結(jié)出現(xiàn)心動(dòng)過緩。3.25-羥色胺(5-HT4)受體部分激動(dòng)劑替加色羅其作用目的主要用于治療便秘型腸易激綜合征和慢性便秘,研究顯示其可以增加胃排空,減少結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間,促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)反射。替加色羅治療2周后,對(duì)于單純酸反流、混合酸反流NERD臨床癥狀都能得到有效改善,其原因可能是作用內(nèi)臟感覺和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)激動(dòng)5-HT4受體,從而使癥狀緩解,同時(shí)作者認(rèn)為與奧美拉唑合用效果更佳。3.3質(zhì)子泵抑制劑(PPI)1988年第一代PPI奧美拉唑上市以來,是相關(guān)疾病治療史上的一個(gè)新突破,此后相繼研制出了蘭索拉唑、泮托拉唑等用于臨床,治療NERD已有較多的報(bào)道,但隨著新一代的PPI雷貝拉唑和埃索美拉唑的出現(xiàn),一組臨床觀察顯示,對(duì)NERD患者進(jìn)行雷貝拉唑10mg治療1個(gè)月,有效率83%,523例中423例癥狀完全緩解。另一組資料顯示埃索美拉唑80mg,3d應(yīng)答率82%,7d達(dá)到95%,起效快作用強(qiáng),是較為理想的治療藥物。有報(bào)道埃索美拉唑比蘭索拉唑有效率顯著增高。3.4GABAb受體激動(dòng)劑由于TLESR是發(fā)生胃食管反流的主要機(jī)制,因此TLESR成為治療的有效靶點(diǎn),近年已研制出許多抑制TLESR的藥物,包括GABAb受體激動(dòng)劑,氯苯氨(Baclofen巴氯酚)CCK-A拮抗劑,NO合成酶抑制劑等。其中巴氯酚是目前控制TLESR發(fā)生率最有前景的藥物,巴氯酚既有短期作用也有長(zhǎng)期療效,最顯著減少反流次數(shù)和食管酸暴露時(shí)間,抑制迷走神經(jīng)信號(hào)傳入,迷走神經(jīng)中樞孤