小分子藥物靶點的發(fā)現(xiàn)

小分子藥物靶點的發(fā)現(xiàn)

人類在使用小分子藥物方面的應(yīng)用已經(jīng)使用了幾千年。許多蛋白質(zhì)相互作用研究技術(shù)已經(jīng)發(fā)展，以研究蛋白質(zhì)化合物與蛋白質(zhì)分子之間的相互作用，并找到了藥物的靶點。然而，許多小分子藥物的作用模式和作用機(jī)制尚不清楚，目標(biāo)點的檢測和發(fā)現(xiàn)仍處于瓶頸階段。小分子藥物作用的靶點通常是蛋白質(zhì),要對藥物作用靶點有全面和深入的認(rèn)識,必須要在整體、動態(tài)、網(wǎng)絡(luò)的水平上對蛋白質(zhì)進(jìn)行研究。傳統(tǒng)的對單個蛋白質(zhì)研究的方式已經(jīng)無法對蛋白質(zhì)功能和蛋白質(zhì)間的相互作用進(jìn)行完全的闡述,因此產(chǎn)生了一門新興學(xué)科——蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics),它是以細(xì)胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)的存在及其活動方式為研究對象的組學(xué)研究方法。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究內(nèi)容有兩個重要方面:結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)和功能蛋白質(zhì)組學(xué)。結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)主要是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模式的研究,包括蛋白質(zhì)氨基酸序列分析及空間結(jié)構(gòu)的解析;功能蛋白質(zhì)組學(xué)主要是蛋白質(zhì)功能模式的研究,包括蛋白質(zhì)的功能和蛋白質(zhì)間的相互作用。蛋白質(zhì)功能模式的研究是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的最終目標(biāo),其研究方法與傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)研究技術(shù)不同,它是應(yīng)用許多新技術(shù)手段,通過系統(tǒng)性、整體性研究,并從相互聯(lián)系的新視角來研究,以便得到生物體生理、病理和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的功能整合信息。化學(xué)在這里與生物學(xué)的最新發(fā)展融合,形成新的交叉研究領(lǐng)域——化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(chemicalproteomics)。1化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)化學(xué)蛋白質(zhì)組是全蛋白質(zhì)組的一個亞類,而化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)是一個目前仍在不斷擴(kuò)展中的全新領(lǐng)域,學(xué)術(shù)界至今對其尚未有確切定義,作為后基因組時代的新技術(shù),是聯(lián)系蛋白質(zhì)組和藥物靶點研究及新藥研究的橋梁和紐帶?；瘜W(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)有別于以往的主要以蛋白質(zhì)定性定量鑒定為基礎(chǔ)(identitybasedorabundance-based)的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)?；瘜W(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)是利用能夠與靶蛋白質(zhì)發(fā)生特異性相互作用的化學(xué)小分子來干擾和探測蛋白質(zhì)組,在分子水平上系統(tǒng)揭示特定蛋白質(zhì)的功能及其與化學(xué)小分子的相互作用,從而準(zhǔn)確找到化學(xué)小分子(包括藥物)的結(jié)合部位——作用靶點的組學(xué)研究方法。因此,化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)被認(rèn)為是很有前途的新一代基于功能的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)(function-basedproteomics)。2小分子靶點的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)小分子靶點是能夠與小分子化合物發(fā)生特異性結(jié)合,并能產(chǎn)生特異的生理效應(yīng)或藥理效應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能或防治疾病的生物大分子。目前藥物的靶點主要是蛋白質(zhì)。小分子藥物與靶蛋白的相互作用是很多藥物發(fā)揮生物學(xué)功能的基礎(chǔ)。細(xì)胞內(nèi)擠滿了密集的蛋白質(zhì),一個小分子化合物進(jìn)入細(xì)胞可以遇到許多不同的蛋白質(zhì),并產(chǎn)生不同程度的相互作用。這種相互作用強弱不一,既可以是可逆的,也可以是不可逆的;可以是單靶點的,也可以是多靶點的作用,對機(jī)體生理學(xué)功能或藥物作用產(chǎn)生影響。目前已知的藥物作用靶點約有500個,而根據(jù)人類基因組研究結(jié)果預(yù)測的細(xì)胞內(nèi)藥物分子能作用的靶點應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過500個,據(jù)保守估計,約有5000~10000個藥物靶點,是目前已知靶點數(shù)目的10~20倍。顯然,“一個藥一個靶點”的說法并不正確,已發(fā)現(xiàn)很多復(fù)合物的作用比原先預(yù)期的復(fù)雜得多,有的能導(dǎo)致副作用,而有的可能展現(xiàn)出其他醫(yī)學(xué)用途。當(dāng)研究向系統(tǒng)生物學(xué)和個性化醫(yī)療發(fā)展時,分析化學(xué)小分子與靶點相互作用的信號和代謝規(guī)律變得日益重要,醫(yī)學(xué)和藥學(xué)界急需發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)新的靶點。小分子靶點的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)對于生物和醫(yī)學(xué)的研究者而言,是一項既重要又艱巨的任務(wù)。而應(yīng)用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法能在上千萬個蛋白質(zhì)分子中分辨出正常和病變蛋白質(zhì)的細(xì)微區(qū)別,以便藥物的靶向鑒別。3化學(xué)蛋白質(zhì)組的研究方法化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)是化學(xué)生物學(xué)研究的重要技術(shù)手段,隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法也不斷更新,目前的方法有以下幾種。3.1高靈敏度質(zhì)譜條件考察化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法的一般流程是,先將化學(xué)探針或小分子化合物與蛋白質(zhì)提取液進(jìn)行共孵育,然后利用親和層析等方法將這些蛋白質(zhì)加以分離,再通過高靈敏度的質(zhì)譜進(jìn)行鑒定,最后對它們做進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析。主要有如下兩種方式。3.1.1化學(xué)探針abpp技術(shù)生物體的蛋白質(zhì)組要比基因組大得多,通常都是在整體水平上研究感興趣的功能蛋白質(zhì)。美國Scripps研究所的Cravatt小組發(fā)展了一種新的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),利用基于靶酶活性的特異化學(xué)小分子探針(activity-basedprobes,ABPs)來探測功能蛋白質(zhì)組,利用活性小分子探針來識別蛋白質(zhì)靶點,這種方法建立了一種非常有效的未知靶點發(fā)現(xiàn)的策略?；瘜W(xué)探針即探測用的工具,是指能與特定的靶分子發(fā)生特異性相互作用的分子,并可以被特殊的方法所檢測。就化學(xué)探針的基本結(jié)構(gòu)而言,包括3個特異的功能部位:與酶共價交聯(lián)的反應(yīng)基團(tuán),調(diào)節(jié)反應(yīng)基團(tuán)反應(yīng)的鏈接區(qū)和一個便于鑒別和純化目標(biāo)酶的標(biāo)記物。現(xiàn)有的化學(xué)探針多以半胱氨酸蛋白酶家族和絲氨酸水解酶家族為靶點。除了化學(xué)探針的數(shù)目在不斷增長,許多抑制劑或親和標(biāo)記試劑的出現(xiàn)都將有助于發(fā)展出新類型的探針。ABPP技術(shù)的原理是合成同時帶有反應(yīng)基團(tuán)和標(biāo)簽基團(tuán)的ABPs試劑與待研究的蛋白質(zhì)組作用:ABPs中的反應(yīng)基團(tuán)能夠特異性共價修飾蛋白質(zhì)組中的某類酶蛋白而將化學(xué)小分子“掛”到感興趣的靶酶上,然后利用ABPs中的熒光或生物素標(biāo)簽基團(tuán)又可將這些靶酶一個個地從蛋白質(zhì)組中“釣”出來,由于ABPs是針對待研究靶酶的活性而定向設(shè)計的化學(xué)小分子,因而能夠直接檢測蛋白質(zhì)組中感興趣的靶酶的活性。通常,ABPP用來檢測某些情況下,例如某疾病中,有活性的限定酶種類的成員。此方法能用于具有不同生物化學(xué)活性的新蛋白質(zhì)的鑒別,或用于確定以某酶家族為靶點的藥物的選擇性分析,通過用藥物預(yù)處理,用合適的反應(yīng)探針進(jìn)行后續(xù)標(biāo)簽和識別剩余的酶,再結(jié)合計算機(jī)技術(shù)處理復(fù)雜的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù),可得到高精度的細(xì)胞靶蛋白模型。3.1.2以化合物為中心的化學(xué)固體分析ccc3.1.2.親和標(biāo)記的應(yīng)用迄今為止有很多靶點發(fā)現(xiàn)的技術(shù),但親和層析仍然是最為常用的方法。經(jīng)典的工作會從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(structure-activityrelationship,SAR)研究開始,通過對不同功能的目標(biāo)化合物進(jìn)行修飾或剔除,以確定哪些結(jié)構(gòu)對于藥物活性是非必需的。這些非必需的位點就被用于連接到一個親和標(biāo)簽,比如生物素(biotin)或者固體基質(zhì)膠、Affi-Gel瓊脂糖珠子,然后與用抗體和蛋白免疫共沉淀特異蛋白質(zhì)類似,連接了藥物的珠子與蛋白質(zhì)提取物共孵育,再高強度洗滌掉非特異性結(jié)合的蛋白質(zhì),最后緊密結(jié)合的蛋白質(zhì)由過量的游離藥物洗脫下來或者通過高度變性條件洗脫。最為常見的分析洗脫下來的蛋白的方法是通過SDS電泳以及質(zhì)譜鑒定蛋白條帶檢測?？紤]到一般都有比真實藥物靶點更多的非特異結(jié)合蛋白,常同時進(jìn)行相似標(biāo)簽標(biāo)記的母核化合物的同源化合物的陰性對照試驗。一旦可能的靶點被發(fā)現(xiàn),接下來的研究就是確認(rèn)直接結(jié)合的靶點以及生物學(xué)作用。親和層析的最大局限性在于必須獲取目標(biāo)化合物的衍生物。結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究不僅耗費時間而且需要大量的藥物化學(xué)方面的專門技術(shù),而這恰恰是進(jìn)行化學(xué)遺傳學(xué)研究及小分子表型篩選的研究室所缺乏的。即使可以做到,大量的小分子也不能在不影響生物活性及可能結(jié)合的情況下被修飾,而且也不易獲得和合成足夠數(shù)量的化合物以滿足結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究以及后續(xù)的實驗。盡管如此,與其他新近發(fā)展的依靠不同表型或者分子特征去縮小可能靶點范圍的靶點發(fā)現(xiàn)方法相比,基于親和標(biāo)記的方法的優(yōu)勢在于其僅依靠藥物與其靶蛋白的結(jié)合,而不是依賴于特異性的細(xì)胞或生化的參數(shù),這些可能只適用于少數(shù)化合物。由于眾多的結(jié)構(gòu)差異以及生物活性小分子的復(fù)雜性,小分子的親和層析的研究是嚴(yán)重受限的,而且它也必須有一個合適的無活性小分子作為陰性對照,這也不易做到。3.1.2.darts的應(yīng)用考慮到現(xiàn)在靶點發(fā)現(xiàn)方法學(xué)上的缺陷,想要取得突破就應(yīng)該尋找其他的研究方法。溶菌酶的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性依賴于底物的結(jié)合是一個為人所熟知的現(xiàn)象,使溶菌酶對熱與促溶劑導(dǎo)致的變性的抵抗增加。這種增加的穩(wěn)定性可能是源于蛋白質(zhì)為了適應(yīng)配體結(jié)合而發(fā)生了熱動力學(xué)的轉(zhuǎn)變,從而限制了蛋白質(zhì)自身的靈活性和運動能力。另一個最近的支持該模式的實例是,發(fā)現(xiàn)FK506可以在DARTS中保護(hù)FKBP12,形成一種高穩(wěn)定性的骨架構(gòu)象。配體誘導(dǎo)的穩(wěn)定性已經(jīng)通過大量技術(shù)應(yīng)用于檢測和分析特異性的配體-蛋白相互作用。它已經(jīng)被用于純化天然折疊的重組蛋白質(zhì)接著再用蛋白結(jié)晶進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。這種靶點發(fā)現(xiàn)策略的優(yōu)點是,僅依靠藥物和蛋白直接結(jié)合而并不需要對小分子化合物進(jìn)行修飾,從而確定出小分子的任意靶點。因此,可采用小分子穩(wěn)定其靶蛋白的結(jié)構(gòu)從而導(dǎo)致蛋白酶抵抗,結(jié)合質(zhì)譜分析等方法發(fā)現(xiàn)未知靶點。DARTS提供了一種前所未有的能力去確定小分子的靶蛋白。它與親和層析有一定相似性,兩者都是基于親和標(biāo)記的方法,并開始于復(fù)雜的蛋白樣品和選擇性富集靶蛋白同時去除全部非靶蛋白。然而,親和層析利用的是通過選擇性沉降靶蛋白并去除非靶蛋白的正性富集方式,DARTS則利用的是消化掉非靶蛋白而留下誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶抵抗的靶蛋白的負(fù)性富集方式。親和層析歷經(jīng)數(shù)十年的應(yīng)用,其優(yōu)勢和缺陷已經(jīng)很明確。例如:它最大的缺陷就是常常出現(xiàn)大量的非靶蛋白非特異性地結(jié)合在基質(zhì)膠上,因此妨礙了靶蛋白的分離。盡管高強度的洗滌可有助于減少非特異結(jié)合蛋白的數(shù)量,但具有較弱親和力的真正相互作用的蛋白質(zhì)也會在洗滌過程丟失。相反DARTS不需要洗滌,它可以被用于分析較低親和性的蛋白質(zhì)的相互作用。DARTS還具有直接使用原始小分子而不需要化學(xué)衍生,甚至不需要知道其確切化學(xué)結(jié)構(gòu)或化合物的純度的優(yōu)點。正因為這樣,DARTS可將具有生物活性的天然產(chǎn)物提取物在分離之前就用于靶點發(fā)現(xiàn)因此可以用來研究多靶點藥理學(xué)以及復(fù)方藥物(如中藥)。這是其超越親和層析以及其他以往方法的最大優(yōu)點。3.2分子探針方法蛋白質(zhì)芯片的發(fā)明為蛋白質(zhì)生化活性的全面分析帶來了變革,其中包括對小分子化合物與蛋白質(zhì)相互作用的研究。蛋白質(zhì)芯片是高通量、微型化和自動化的蛋白質(zhì)分析技術(shù)。它是指在硅物質(zhì)如玻璃等固相支持物表面高密度排列的探針蛋白微陣列,通過抗原-抗體專一性結(jié)合等各種相互作用,可特異地捕獲樣品中的靶蛋白,然后通過檢測器對靶蛋白進(jìn)行定性或定量分析。在這種方法中,需要標(biāo)記小分子,使其能被跟蹤到在蛋白質(zhì)芯片上的結(jié)合位置。蛋白質(zhì)芯片上的探針蛋白可根據(jù)研究的目的不同,選用抗體、抗原、受體、酶等具有生物活性、高度特異性和親和性的蛋白質(zhì)。親和層析中常用的標(biāo)記物也可以被用作蛋白質(zhì)芯片的探針,包括親和標(biāo)簽(如生物素)、熒光標(biāo)簽、光化學(xué)標(biāo)簽及放射性同位素。蛋白質(zhì)芯片技術(shù)關(guān)鍵的優(yōu)勢在于其可以在一個芯片中分析藥物與整個蛋白質(zhì)組的結(jié)合,可以顯示全部的結(jié)合靶點,也包括“脫靶”。然而,也存在與親和層析相同的缺陷就是需要小分子標(biāo)記,并需要可以用于標(biāo)記的基團(tuán)且不能影響化合物的生物活性。這種方法將會隨著非標(biāo)記結(jié)合檢測與蛋白質(zhì)芯片聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展而得到大大的改進(jìn),如表面等離子共振技術(shù)(SPR技術(shù))等。3.3小分子與蛋白質(zhì)相互作用說執(zhí)行生理功能時,蛋白質(zhì)的表現(xiàn)是多樣的、動態(tài)的、呈級聯(lián)因果、形成網(wǎng)絡(luò)的。因而2004年Barabasi等提出了網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的概念,該學(xué)說認(rèn)為通過建立網(wǎng)絡(luò)模型,可以將生物體內(nèi)復(fù)雜的蛋白質(zhì)相互作用抽象表達(dá)成網(wǎng)絡(luò),通過對復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的成分關(guān)系和特性分析,得出小分子與蛋白質(zhì)相互作用的機(jī)制和部位。網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)為化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究提供了一個全新的視角,利用蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫信息可以構(gòu)建針對某種疾病或某個藥物的靶蛋白網(wǎng)絡(luò),選擇恰當(dāng)?shù)纳镄畔W(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析、驗證,從網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)角度闡明藥物作用機(jī)制及作用靶點。4提高藥物發(fā)現(xiàn)效率的方法化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)作為一種新興的組學(xué)研究方法,其技術(shù)和方法將不斷成熟,在藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)和藥物的優(yōu)化等方面都將起重要的作用,并將大大提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率。4.1半胱氨酸蛋白水解酶抑制劑的篩選化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)是藥物靶點確認(rèn)的一個重要方法。靶點的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)很復(fù)雜,一個簡單的靶點的確認(rèn)可能要消耗大量的時間和金錢。化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)靶點確認(rèn)成功應(yīng)用的一個例子是阻斷瘧原蟲入侵血紅細(xì)胞的靶點研究。半胱氨酸蛋白水解酶是瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)生存必需的酶,Greenbaum等利用靶向半胱氨酸蛋白水解酶的化學(xué)探針(125I.DCG-04)打靶,然后通過抗DCG-04的生物素純化,得到了半胱氨酸蛋白水解酶類的亞蛋白質(zhì)組,通過酶活性分析,最終發(fā)現(xiàn)在瘧原蟲入侵血紅細(xì)胞的裂殖期,僅有1個具有半胱氨酸蛋白水解酶活性的蛋白質(zhì)——falcipain1。從化學(xué)數(shù)據(jù)庫篩選到falcipain1的抑制劑是YA29.Eps,結(jié)果證實YA29.Eps可阻斷瘧原蟲入侵紅細(xì)胞。另一個成功的例子是2010年陳竺、陳賽娟院士領(lǐng)導(dǎo)的課題組應(yīng)用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),解析三氧化二砷(俗稱砒霜)治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)的分子機(jī)制,揭示了癌蛋白PML-RAR是砷劑治療APL的直接藥物靶點。該實驗組發(fā)現(xiàn)三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸結(jié)合,誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化和多聚化,繼而發(fā)生SUMO化、泛素化修飾而被蛋白酶體降解。APL癌蛋白的降解最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡,使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。這一成果豐富了APL靶向治療的理論,對于推動其他類型白血病和實體瘤的分子靶向治療研究具有十分重要的指導(dǎo)意義。4.2優(yōu)化藥物作用的多靶點聯(lián)合用藥是兩種或兩種以上的藥物同時或先后使用。聯(lián)合用藥時,不同的藥物之間必將產(chǎn)生相互作用,可表現(xiàn)為協(xié)同作用和拮抗作用。其協(xié)同作用往往是因兩種以上的藥物作用于同一靶點或是不同的藥物作用于多個靶點而致藥物作用相加或增強。而其拮抗作用可能因作用相反的藥物競爭性拮抗同一靶點或不同的藥物作用于效應(yīng)相反的不同靶點所致。聯(lián)合用藥時藥物作用的多靶點能夠使一個藥物應(yīng)用于治療多種不相關(guān)的疾病,而如果藥物不只影響一個與某特殊疾病有關(guān)的靶點,它在治療性應(yīng)用時就可能有更強的療效,但多靶點藥物作用也會導(dǎo)致不良反應(yīng)。因此可通過化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究,獲得相關(guān)的蛋白質(zhì)靶點的信息,通過比較不同藥物之間靶蛋白質(zhì)及其生物功能的相關(guān)性,借助網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)技術(shù)來闡明藥物聯(lián)合使用時在分子水平上的協(xié)同作用和拮抗作用機(jī)制,則能夠通過聯(lián)合用藥或調(diào)整藥物來預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。目前,化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)已被用于確定藥物靶向的關(guān)聯(lián)性及系統(tǒng)分析藥物的特異性和選擇性,確認(rèn)疾病所依賴的生存體系和發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點,引領(lǐng)制造新的靶向藥物,發(fā)揮聯(lián)合用藥時藥物全部的治療潛力并使毒性最小,保障用藥安全。4.3化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)中藥常常是復(fù)方使用,配伍藥物較多、化學(xué)成分復(fù)雜,藥理作用具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的特點?；瘜W(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)對中藥研究的意義并不僅僅在于它是否能發(fā)現(xiàn)新的中藥治療藥物,更重要的是可減少中藥靶點尋找中的盲目性,加快靶點的探測速度。中藥有效成分復(fù)雜,作用于人體,可能會引起分子、細(xì)胞、器官、整體多個層次的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的改變,調(diào)節(jié)這些層面的結(jié)構(gòu)和功能的本質(zhì)是基因,而直接作用者主要是蛋白質(zhì)?；瘜W(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)可以篩選中藥的有效成分,通過檢測中藥有效成分的活性來驗證可能的靶點,通過篩選小分子配體與蛋白的結(jié)合來描述蛋白質(zhì)的功能?；瘜W(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用變得日益重要,將成為中藥新藥研發(fā)和靶點發(fā)現(xiàn)的重要技術(shù)。目前,已經(jīng)有許多基于化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)的方法來鑒別和驗證中藥靶蛋白質(zhì)的例子。如陳竺、陳賽娟院士領(lǐng)導(dǎo)的課題組揭示了中藥復(fù)方黃黛片(RealgarIndigoNaturalisFormula,RIF)治療APL的多靶點協(xié)同作用機(jī)制,首次在分子網(wǎng)絡(luò)水平闡明了中藥復(fù)方的治療機(jī)制。5化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)是至今尚未有確切定義的一種功能蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法。這種方法可探測整個蛋白質(zhì)組或