精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)長(zhǎng)久以來，人類對(duì)精神分裂癥病因及發(fā)病機(jī)制的探索始終沒有停止?，F(xiàn)在，在陳說精神分裂癥的病理生理機(jī)制時(shí)，下列三個(gè)假說較具影響：1）神經(jīng)介質(zhì)及其有關(guān)受體功效異常；2）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺點(diǎn)；3）神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變。下面就從這三個(gè)假說出發(fā)，對(duì)精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)作一介紹。一、精神分裂癥大腦的病理學(xué)變化神經(jīng)影像及病理學(xué)研究提示，來源于大腦的器質(zhì)性疾病存在與神經(jīng)系統(tǒng)的功效對(duì)應(yīng)的解剖學(xué)基礎(chǔ)，如運(yùn)動(dòng)、感覺功效通過完全獨(dú)立的錐體束、脊髓丘腦束，投射到皮質(zhì)特定的部位，這些部位出現(xiàn)病變或損傷便會(huì)出現(xiàn)對(duì)應(yīng)的麻痹或感覺異常癥狀。而精神異常所涉及腦部構(gòu)造異?？赡苁菑浬⒌?，其中涉及額葉、顳葉、邊沿葉等區(qū)域。始終以來，并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在診療性的神經(jīng)病理學(xué)變化，與正常人或其它精神疾病有很大程度上的重疊。盡管如此，仍有某些故意義的發(fā)現(xiàn)。這方面的研究重要來自大致病理、組織學(xué)變化，神經(jīng)生化病理及有關(guān)基因、蛋白的體現(xiàn)異常等。（一）腦大致解剖學(xué)異常腦影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為在活體研究精神分裂癥的腦構(gòu)造和功效異常提供了安全有效的手段。Johnstone(1976)最早應(yīng)用CT檢查了17例慢性精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)有8例患者的側(cè)腦室比正常對(duì)攝影明顯增大。此后大量研究重復(fù)了這個(gè)成果，并發(fā)現(xiàn)皮層表面的內(nèi)凹區(qū)域擴(kuò)大。有學(xué)者總結(jié)了以往有關(guān)精神分裂癥側(cè)腦室定量分析的研究，發(fā)現(xiàn)有四分之三以上的文獻(xiàn)報(bào)道精神分裂癥患者側(cè)腦室較正常人要大，并且這一擴(kuò)大有下列特性：在病人中以持續(xù)正態(tài)分布，含有整體意義；在病前已經(jīng)存在，并不隨病程的進(jìn)展而增大。MRI含有更高的空間分辨率和對(duì)比度，成果發(fā)現(xiàn)腦容積減少重要發(fā)生在灰質(zhì)，減少的區(qū)域重要為前額葉、中顳葉、左側(cè)顳上回。Jernigan等的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在丘腦容積縮小及基底節(jié)區(qū)容積增大。大量的MRI資料顯示，與正常對(duì)攝影比，精神分裂癥存在大腦白質(zhì)彌散性減少，側(cè)腦室、第三腦室容積增加；盡管大腦皮層縮小與腦室增大程度并無明顯有關(guān)，但兩者的比值與陽性癥狀關(guān)系親密。另外，精神分裂癥患者親屬大腦皮層及腦室亦有類似的發(fā)現(xiàn)，單卵雙生子研究提示，精神分裂癥患者同卵雙胞胎的皮質(zhì)體積下降而腦室容積增加，這一發(fā)現(xiàn)提示精神分裂癥大腦的這些變化可能受到遺傳因素及癥狀的影響。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者大腦損傷有側(cè)化傾向即：左半球密度下降；左側(cè)顳葉明顯不大于右側(cè)，海馬旁回左側(cè)不大于右側(cè)，而正常人中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象；對(duì)腦室擴(kuò)大患者資料進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，以左側(cè)腦室擴(kuò)大明顯，特別以左下角和左后角為著。諸多尸體解剖成果提示，精神分裂癥患者大腦重量明顯下降（比相似條件下的正常大腦小5-10%），腦室容積增大，其中顳葉、側(cè)腦室的變化明顯。另外，在基底節(jié)和邊沿系統(tǒng)都有異常發(fā)現(xiàn)，如蒼白球、豆?fàn)詈?、海馬、海馬旁回的縮??；同時(shí)亦存在某些成果相反的報(bào)道。而薈萃分析成果顯示，精神分裂癥患者腦室增大的影響系數(shù)為0.7，即有43%的患者并不與正常人重疊。總之，在精神分裂癥的一系列腦構(gòu)造損害中，最為確切的為側(cè)腦室擴(kuò)大，顳葉、額葉及皮層下連接的異常。（二）腦組織病理學(xué)變化早期的某些研究批示，精神分裂癥患者存在不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，膠質(zhì)細(xì)胞增生與變性疾病親密有關(guān)，而膠質(zhì)細(xì)胞增生缺少是出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，而不是變性過程，精神分裂癥患者出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生可能是由于其它共患疾病所致。但較為典型的報(bào)道為Scheibel等的發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者大腦海馬錐體細(xì)胞排列紊亂，樹突區(qū)域的不規(guī)則排布等。神經(jīng)細(xì)胞Nissl染色成果顯示，海馬錐體細(xì)胞排列紊亂，內(nèi)嗅區(qū)側(cè)皮質(zhì)（杏仁核、海馬腳）I、II層細(xì)胞密度下降，II層不完全的球狀集聚，皮層深部細(xì)胞的異常集聚，前額葉皮質(zhì)GABA能神經(jīng)元數(shù)量減少；黃遞酶—還原型輔酶II免疫組化成果提示，在皮質(zhì)表層該類神經(jīng)元減少，而在深層是增多的。近年來，諸多研究重復(fù)表明了精神分裂癥大腦組織學(xué)方面的變化，其中涉及大腦皮層、海馬神經(jīng)元的變化及膠質(zhì)細(xì)胞非典型性增生，背側(cè)丘腦神經(jīng)元數(shù)目減少，突觸、樹突標(biāo)記物的減少，白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞分布異常，海馬神經(jīng)元喪失及分層異常，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)（Brodmman’sarea28）發(fā)育異常。支持海馬神經(jīng)元體積減少的證據(jù)較多，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的突觸前，樹突標(biāo)記物（SNAP-25.complexinII,MAP-2有關(guān)微管蛋白）減少，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬神經(jīng)元的N-乙酰天冬氨酸（NAA）減少，丘腦神經(jīng)元數(shù)目減少（特別是內(nèi)側(cè)背核），微白蛋白（肌內(nèi)鈣結(jié)合蛋白）陽性丘腦—皮質(zhì)投射神經(jīng)元的rab-3a（一種突觸蛋白）免疫印跡實(shí)驗(yàn)成果下降證明了這一點(diǎn)。近來，有學(xué)者設(shè)計(jì)了計(jì)算機(jī)—刺激神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)的皮質(zhì)表層細(xì)胞密度下降模型，并設(shè)計(jì)出對(duì)詞匯聽覺刺激的簡(jiǎn)樸認(rèn)知回路。精神分裂癥皮層細(xì)胞喪失造成對(duì)詞匯輸入信息的錯(cuò)誤識(shí)別，這些錯(cuò)誤識(shí)別與幻聽很類似，類似周邊環(huán)境的感受器刺激可能缺少真實(shí)的視覺或聽覺而被感知。盡管這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型不含有生物精確性，然而它還是能夠解釋造成精神分裂癥復(fù)雜癥狀彌散、非特異病理改變的發(fā)生。（三）神經(jīng)生化病理變化抗精神病藥品能有效控制精神癥狀，多巴胺（DA）受體是這些藥品作用的重要靶受體之一。多巴胺受體屬于G蛋白結(jié)合受體超家族，其中D2類受體（涉及D2、D3、D4），D2受體是大多數(shù)抗精神病藥品的重要靶點(diǎn)，涉及典型、非典型抗精神病藥品，這些受體與Gi/o偶合，抑止腺苷酸環(huán)化酶生成，但同時(shí)能夠把信號(hào)傳給其它效應(yīng)物，涉及Kir3通道、涉及血小板衍化分子受體的通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞外受體激酶及N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體的活性。由于影像學(xué)的介入，對(duì)這些神經(jīng)介質(zhì)及受體間作用的研究更為直接。傳統(tǒng)抗精神病藥品僅對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀有效，而非典型抗精神病藥品對(duì)陽性癥狀、陰性癥狀都有效。應(yīng)用123I-IBZM正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者應(yīng)用抗精神病藥品治療出現(xiàn)錐體外系副反映（EPS）者，其EPS與多巴胺D2受體的占有率有關(guān)；應(yīng)用典型和非典型藥品治療后，其書寫面積（hand-writingarea）的減少與D2受體占有率呈線性有關(guān)，并推測(cè)可用書寫面積的減少作為抗精神病治療時(shí)D2受體占有狀況的臨床指標(biāo)。應(yīng)用PET對(duì)精神分裂癥進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，未用抗精神病藥品治療者前扣帶回D2受體的潛在結(jié)合率比健康人低12.5%，前扣帶回的D2受體潛在結(jié)合率與BPRS陽性癥狀分成正比。提示精神分裂癥患者前扣帶回D2受體的潛在結(jié)合率較低，非紋狀體區(qū)D2受體功效可能是精神分裂癥陽性癥狀的基礎(chǔ)。而最新PET研究成果亦提示，精神分裂癥患者多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)過分活性。苯丙胺可造成紋狀體多巴胺釋放，增加精神分裂癥患者紋狀體及多巴胺羥化酶活性及D2受體密度。對(duì)未服用神經(jīng)阻滯劑的患者資料進(jìn)行薈萃分析亦支持這一成果。未服用抗精神病藥品的精神分裂癥患者，突觸前代謝DA代謝亦存在障礙，D4受體的密度在精神分裂癥患者升高明顯，并且不受藥品治療的影響?；蛑苯幼饔糜谙佘账岘h(huán)化酶。5-HT受體在周邊組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均能體現(xiàn)，在精神分裂癥患者中，皮質(zhì)5-HT2A受體密度下降，5-H1A受體密度增加，而5-HT6受體無變化。?5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)受到重視是由于它是某些新型抗精神病藥品作用環(huán)節(jié)。5-HT受體最少有14個(gè)亞型，7個(gè)家族；但大多也屬于與G-蛋白連結(jié)受體超家族。5-HT通過多個(gè)途徑傳遞信號(hào)，其中涉及與Gi/o結(jié)合抑止腺苷酸環(huán)化酶、pkc-谷氨酸是顱內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其結(jié)合的受體重要有兩種類型，離子型、代謝型，而興奮作用重要是通過三種離子型受體起作用的：NMDA、AMPA、KA。精神分裂癥的谷氨酸假說重要是由于NMDA拮抗劑——使精神癥狀惡化，對(duì)這一假說的解釋為興奮性氨基酸的興奮毒性損傷了海馬及皮質(zhì)神經(jīng)元。谷氨酸系統(tǒng)與多巴胺系統(tǒng)的互相作用，在神經(jīng)發(fā)育階段對(duì)谷氨酸能神經(jīng)元的分布、修剪，在精神分裂癥患者中，海馬非NMDA受體體現(xiàn)下降，在皮質(zhì)某些NMDA受體的亞單位體現(xiàn)增加，也有某些研究提示精神分裂癥額葉皮質(zhì)谷氨酸攝取增加，而釋放減少，與AMPA受體的變化相矛盾。（四）有關(guān)蛋白/基因體現(xiàn)異常由于存在比較明確的證據(jù)表明精神分裂癥大腦細(xì)微構(gòu)造異常，諸多學(xué)者推測(cè)，腦組織某些基因的異常體現(xiàn)可能對(duì)該病有一定影響，并進(jìn)行了一系列研究。普通說來，基因體現(xiàn)易受到諸多因素影響（涉及內(nèi)部、外部環(huán)境），但最后途徑是影響轉(zhuǎn)錄和翻譯。尸解成果表明，精神分裂癥患者腦組織存在諸多mRNA、蛋白質(zhì)的體現(xiàn)異常。有關(guān)侯選基因的研究涉及突觸功效，遞質(zhì)系統(tǒng)，神經(jīng)發(fā)育。突觸蛋白體現(xiàn)減低會(huì)造成皮質(zhì)容積的下降；與神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)基因體現(xiàn)變化亦會(huì)影響細(xì)胞的構(gòu)造、大腦皮質(zhì)體積、神經(jīng)元的分布與遷移，而遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)基因的研究，特別是多巴胺系統(tǒng)易受到抗精神病藥品治療的影響。1亞單位，泛素羥基末端酯酶L1等。?近年來，由于芯片技術(shù)能夠同時(shí)分析數(shù)千個(gè)基因mRNA的體現(xiàn)，在精神科亦得到推廣運(yùn)用，并在精神分裂癥患者腦組織中有某些新的發(fā)現(xiàn)：髓鞘有關(guān)基因失調(diào)節(jié)，造成少軸突細(xì)胞功效紊亂；涉及突觸可塑性、神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，基因體現(xiàn)異常；突觸前功效調(diào)節(jié)基因體現(xiàn)水平的變化，涉及N-乙基順丁烯二酰亞胺的致敏因素，和突觸蛋白。尚有某些研究提示與突觸信號(hào)有關(guān)基因、蛋白分解功效有關(guān)基因及其它某些特殊基因也存在異常體現(xiàn)：如酪氨酸-3-單加氧酶、賴氨酸-5-單加氧酶、唾液酸轉(zhuǎn)移酶、蛋白酶體這方面的信息盡管很重要，但亦增加了我們?nèi)矫胬斫膺@一疾病的復(fù)雜性，我們很難擬定這些基因體現(xiàn)的變化是這一疾病的原發(fā)性變化。盡管以上四方面的病理變化大多涉及尸解的成果，較為客觀；但它受到諸多因素的影響，其中涉及疾病本身的異質(zhì)性。另外，精神分裂癥出現(xiàn)在青年晚期或成年早期，不會(huì)直接造成死亡，然而患者的預(yù)期壽命明顯低于普通人，其中死亡因素與普通人群并無差別。尸解病理組織往往取自老年患者，因而諸多陽性發(fā)現(xiàn)會(huì)受到年紀(jì)及其它死亡因素的影響。而癥狀發(fā)作時(shí)大腦的變化只能通過影像學(xué)進(jìn)行觀察，但它不能描述大腦細(xì)微構(gòu)造的變化，更難達(dá)成分子水平。個(gè)別病理標(biāo)本亦可來自自殺的精神分裂癥患者，但他們只能代表精神分裂癥的某一類型。另一重要的混雜因素為抗精神病藥品的治療，尸解成果及影像學(xué)方面的研究不可避免地受到這些藥品的影響。二、精神分裂癥神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)受體的變化該方面的研究重要通過神經(jīng)精神藥理而展開的，所涉及的神經(jīng)介質(zhì)涉及多巴胺（DA）、五羥色胺（5－HT）、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿（Ach）及谷氨酸（Glu）等。多巴胺系統(tǒng)功效異常。腦中多巴胺重要有4條通路：黒質(zhì)紋狀體通路；中腦邊沿系統(tǒng)通路；中腦皮層通路；漏斗結(jié)節(jié)通路。黒質(zhì)紋狀體通路多巴胺功效與運(yùn)動(dòng)功效有關(guān)，當(dāng)受到阻斷時(shí)出現(xiàn)錐體外系統(tǒng)副作用；中腦邊沿系統(tǒng)過高的多巴胺功效被阻斷，可緩和陽性癥狀；中腦皮層多巴胺功效阻斷增加病人的陰性癥狀；漏斗結(jié)節(jié)通路阻斷產(chǎn)生泌乳素過分分泌。多巴胺與乙酰膽堿在黒質(zhì)紋狀體通路互相作用，正常時(shí)處在平衡狀態(tài)，多巴胺神經(jīng)元與膽堿能神經(jīng)元有突觸交接，普通多巴胺對(duì)乙酰膽堿有克制作用。DA假說對(duì)精神分裂癥特性的解釋為：先出現(xiàn)陰性癥狀后有陽性癥狀——從中腦腹側(cè)背蓋部到前額皮質(zhì)的中腦皮質(zhì)通路DA神經(jīng)元原發(fā)性缺失，或前額皮質(zhì)背外側(cè)D1受體功效原發(fā)性低下，體現(xiàn)為陰性癥狀和認(rèn)知障礙；而后，從前額皮質(zhì)到邊沿系統(tǒng)的皮質(zhì)邊沿通路先是谷氨酸能神經(jīng)纖維，通過N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體激動(dòng)γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元，最后克制邊沿系統(tǒng)，現(xiàn)在額皮質(zhì)功效低下時(shí),這種克制功效減退，邊沿系統(tǒng)DA能（重要為D2受體）脫克制，引發(fā)陽性癥狀。先出現(xiàn)陽性癥狀——大腦發(fā)育成熟前，皮質(zhì)邊沿NMDA-GABA通路受到損傷，在發(fā)育期，該功效尚能被代償（例如增加谷氨酸能纖維的數(shù)量和功效），但發(fā)育成熟后來，該代償能力不能進(jìn)一步增強(qiáng)，出現(xiàn)失代償，體現(xiàn)為陽性癥狀，如果這種損傷較重，失代償就早，起病就早；如果這種損傷輕，失代償就晚，起病就晚，這可解釋：為什么起病越晚，預(yù)后越好。如果皮質(zhì)邊沿NMDA-GABA通路受到損傷較重，不用社會(huì)心理因素促使也可發(fā)病；如果這種損傷較輕，需有社會(huì)心理因素才會(huì)誘發(fā)疾病。起病機(jī)制為社會(huì)心理因素刺激杏仁核興奮，引發(fā)強(qiáng)烈情感體驗(yàn)，并激活由中腦腹側(cè)背蓋部到邊沿系統(tǒng)的中腦邊沿DA能通路，增進(jìn)邊沿系統(tǒng)DA能神經(jīng)元（重要為D2受體）脫克制性興奮，引發(fā)陽性癥狀。這可解釋:為什么由社會(huì)心理因素促發(fā)者,預(yù)后較好。當(dāng)中腦邊沿DA通路功效增強(qiáng)時(shí)，由于體內(nèi)平衡機(jī)制，單胺氧化酶活性也對(duì)應(yīng)增強(qiáng)，本身氧化活性增強(qiáng)，自由基增加，后者不停與膜脂質(zhì)結(jié)合，破壞膜構(gòu)造，終致膜破裂，神經(jīng)元死亡，DA能系統(tǒng)功效低下。當(dāng)中腦邊沿DA通路功效低下時(shí)，陽性癥狀淡化，中腦皮質(zhì)DA通路功能低下時(shí)，惡化陽性癥狀和認(rèn)知障礙。諸多藥理學(xué)證據(jù)分別闡明了DA受體不同亞型與精神分裂癥的關(guān)系。單用D1受體拮抗劑或聯(lián)用D2受體拮抗劑可能抗精神病，給靈長(zhǎng)類動(dòng)物口服D1受體拮抗劑SCH-39166，能夠抗精神病且無錐體外系副反映；抗精神病藥的臨床效價(jià)與D2受體親和力親密有關(guān)，但不是抗精神病的唯一辦法，氯氮平的D2受體結(jié)合率僅38%～63%，而典型抗精神病藥高達(dá)70%～90%,但氯氮平的抗精神病效應(yīng)卻優(yōu)于或等于典型抗精神病藥；基底節(jié)的D2受體涉及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng),D3受體涉及中腦邊沿系統(tǒng)，精神分裂癥的紋狀體腹側(cè)D3受體向上調(diào)節(jié)，造成紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)邊沿環(huán)路功效變化，引發(fā)精神病癥狀，抗精神病藥可能通過下調(diào)D3受體治療精神病癥狀；尸檢發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人死后腦組織D4受體增加，有學(xué)者推測(cè)氯氮平可能通過阻斷D4受體而抗精神病，但用選擇性D4受體拮抗劑L-745、870治療精神分裂癥療效并不明顯。5-羥色胺系統(tǒng)功效異常。在精神分裂癥的病理變化中已敘述，即精神分裂癥患者的前額皮質(zhì)5-HT2A受體密度減少而5-HT1A受體密度增加。5-HT2A受體能克制DA合成和釋放，精神分裂癥的前額皮質(zhì)DA能受體原發(fā)性減少，出于平衡需要，5-HT2A受體代償性密度減少，而5-HT1A受體與5-HT2A受體功效拮抗，與5-HT2A受體密度減少的反映一致，5-HT1A受體密度對(duì)應(yīng)增加。藥理學(xué)方面的研究也提供了有力證據(jù)?？?-HT2A受體藥品利坦舍林通過抗5-HT2A受體激活中腦皮質(zhì)DA通路，改善陰性癥狀和認(rèn)知功效；非典型抗精神病藥（如氯氮平、維思通和奧氮平等）既抗D2受體，又抗5-HT2A受體，故對(duì)陽性、陰性和認(rèn)知癥狀都有效；5-HT3受體拮抗劑昂丹司同能克制大鼠伏膈核（屬邊沿系統(tǒng)）的DA功效亢進(jìn)，因此可能含有抗精神病作用；維思通是5-羥色胺、多巴胺平衡拮抗劑（SDA），可阻斷D2受體，治療陽性癥狀，阻斷5-HT2A受體，治療陰性癥狀，阻斷5-HT2A受體與阻斷D2受體之比為25∶1，使錐體外系副反映最小。乙酰膽堿系統(tǒng)異常。精神分裂癥前驅(qū)期，Ach在幾個(gè)腦區(qū)內(nèi)都有抗DA能效應(yīng)，此期DA能增加，出于平衡需要，Ach也代償性增高，以遏制DA能效應(yīng)。但Ach本身能引發(fā)陰性癥狀，因此重要體現(xiàn)為情感遲鈍和行為退縮等癥狀；.精神分裂癥急性期，DA進(jìn)一步增加，Ach失代償，引發(fā)陽性癥狀，故此期重要體現(xiàn)為幻覺妄想等癥狀，并掩蓋了Ach增高引發(fā)的陰性癥狀。如果這時(shí)不用抗精神病藥治療，抗膽堿藥可使Ach進(jìn)一步失代償，惡化陽性癥狀。精神分裂癥慢性期，用抗精神病藥阻斷DA能，治療陽性癥狀，但增高的Ach恢復(fù)比DA慢，故此期重要體現(xiàn)為陰性癥狀和精神病后抑郁。由于這時(shí)DA能已恢復(fù)正常，故再用抗膽堿藥不會(huì)惡化陽性癥狀，并且能改善陰性癥狀。擬膽堿藥能夠輔助治療陽性癥狀，通過克制DA能而強(qiáng)化抗精神病效應(yīng)。如氯氮平是部份毒蕈堿M1/M4受體激動(dòng)劑，可能解釋它對(duì)難治性陽性癥狀的有效性；另外抗膽堿藥還能夠改善陰性癥狀，擬膽堿能造成陰性癥狀或使原有的陰性癥狀加重，用M1受體拮抗劑biperi-den能改善陰性癥狀。在精神分裂癥急性期，由于抗膽堿藥能惡化陽性癥狀，因而，普通認(rèn)為，只有與抗精神病藥合并運(yùn)用才較為安全。在精神分裂癥治療穩(wěn)定時(shí)，長(zhǎng)久服用抗膽堿藥盡管不會(huì)惡化陽性癥狀，但可能會(huì)增加遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙危險(xiǎn)性。去甲腎上腺素的異常。尸檢發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者腦組織NE及其代謝物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇(MHPG)濃度升高；腦脊液中NE或MHPG升高；血漿NE濃度升高。但不同研究所報(bào)道的成果不很一致，并且容易受到其它因素影響，如交感神經(jīng)興奮或服用精神藥品等。另外，精神分裂癥病人的突觸前膜α2受體功效減少。使用α2受體激動(dòng)劑可樂寧，造成精神分裂癥病人血漿MHPG濃度下降的比正常人為少；使用α2受體拮抗劑育亨賓，造成精神分裂癥病人血漿MHPG濃度增加的比正常人為多。突觸前膜α2受體功效減少，其成果是增進(jìn)NE合成和釋放，這與精神分裂癥的NE能亢進(jìn)假說相一致?？筃E能藥品用于輔助治療精神分裂癥，高劑量心得安可能強(qiáng)化典型抗精神病藥的療效；可樂寧對(duì)精神分裂癥的某些癥狀有中度療效；不典型抗精神病藥阻斷突觸前膜α2受體，增進(jìn)前額皮質(zhì)NE釋放，可能緩和陰性癥狀；阻斷突觸后膜α1受體，可能強(qiáng)化中腦邊沿通路的抗DA能效應(yīng)，加強(qiáng)DA制止劑對(duì)陽性癥狀的治療。谷氨酸系統(tǒng)異常。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),單次低劑量使用苯環(huán)己哌啶,扣帶回后部的錐體神經(jīng)元出現(xiàn)可逆性空泡損害；當(dāng)持續(xù)應(yīng)用4天或予以高劑量時(shí)，扣帶回后部、頂、顳、梨狀皮質(zhì)，鼻內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、杏仁核、舟狀帶和海馬都可出現(xiàn)神經(jīng)元死亡。諸多研究表明，精神分裂癥患者存在谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)異常，重要體現(xiàn)為Glu能低下。正常人服用苯環(huán)己哌啶，能阻斷Glu的NMDA受體，引發(fā)類精神分裂癥陽性和陰性癥狀；不服藥的精神分裂癥病人使用NMDA拮抗劑Ketamine使其陽性、陰性和認(rèn)知癥狀惡化；縮膽囊素是Glu神經(jīng)元中的一種神經(jīng)活性肽，精神分裂癥顳葉的縮膽囊素免疫反映性減少；而大多精神分裂癥患者海馬Glu受體或受體基因體現(xiàn)均減少。另外，當(dāng)紋狀體丘腦NMDA通路功效低下時(shí)，經(jīng)丘腦的感覺沖動(dòng)發(fā)出增多，引發(fā)皮質(zhì)的單胺遞質(zhì)活性增強(qiáng)。前額皮質(zhì)5-HT增強(qiáng)時(shí)，通過激動(dòng)5-HT2A受體而克制DA釋放，造成前額皮質(zhì)D1受體功效下降，引發(fā)陰性癥狀和認(rèn)知障礙；前額皮質(zhì)功效削弱時(shí)，皮質(zhì)邊沿NMDA-GABA通路功效低下，邊沿系統(tǒng)DA能增強(qiáng),引發(fā)陽性癥狀。當(dāng)NMDA受體功效持續(xù)低下時(shí),引發(fā)腦構(gòu)造損害,出現(xiàn)不可逆性陰性癥狀和認(rèn)知障礙。某些氨基酸能提高谷氨酸能遞質(zhì)系統(tǒng)功效，從而達(dá)成治療精神分裂癥的目的。:谷氨酸是興奮性氨基酸，通過激動(dòng)NMDA受體可能治療精神分裂癥（但持續(xù)使用可引發(fā)神經(jīng)損害）；甘氨酸和D-環(huán)絲氨酸分別是NMDA-甘氨酸位點(diǎn)的激動(dòng)劑和部份激動(dòng)劑，能改善陰性癥狀；D-絲氨酸是強(qiáng)效NMDA-甘氨酸位點(diǎn)激動(dòng)劑，能改善陽性、陰性和認(rèn)知癥狀。另外，氯氮平在前額皮質(zhì)和伏膈核能刺激Glu釋放，阻斷苯環(huán)己哌啶引發(fā)的神經(jīng)毒性損害，衰減Ke-tamine引發(fā)的陽性癥狀，但不變化陰性、偏執(zhí)和抑郁癥狀。γ-氨基丁酸異常。精神分裂癥患者存在GABA能低下。精神分裂癥海馬和扣帶皮質(zhì)的GABA能神經(jīng)元標(biāo)記缺失;2精神分裂癥的前額皮質(zhì)GABA合成酶和谷氨酸脫羧酶的mRNA濃度減少;3邊沿皮質(zhì)區(qū)GABAA/苯二氮類受體結(jié)合與精神分裂癥的幻覺妄想嚴(yán)重度呈負(fù)有關(guān)。2.精神分裂癥的GABA能假說:在腦發(fā)育成熟以前,GABA能中間神經(jīng)元已受損害,當(dāng)潮流處在靜止?fàn)顟B(tài),到發(fā)育后期,這種缺損通過上一級(jí)的Glu能纖維數(shù)量和功效增加所代償,如果失代償,就體現(xiàn)為精神病癥狀[1]。3.擬GABA能治療精神分裂癥?苯二氮類藥品和巴比妥類藥品能結(jié)合GABAA大分子復(fù)合物,改善NMDA受體功效低下所引發(fā)的精神病癥狀。機(jī)制可能是:NMDA受體激動(dòng)GABA能,能維持正常精神狀態(tài),當(dāng)NMDA受體功效低下時(shí),GABA能系統(tǒng)繼之功效下降,出現(xiàn)精神病癥狀,苯二氮類藥品和巴比妥類藥品激動(dòng)GABA能,從而改善精神病癥狀。可是,擬GABA能藥品并不能改善精神分裂癥。15個(gè)研究有14個(gè)發(fā)現(xiàn),GABAA激動(dòng)劑、GABAB激動(dòng)劑和GABA轉(zhuǎn)移酶克制劑對(duì)精神分裂癥無效,提示單用GABA能低下來解釋精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制可能過于簡(jiǎn)樸化。三、精神分裂癥與神經(jīng)發(fā)育異常精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育障礙假說認(rèn)為該病的發(fā)生可能與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。某些研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在出現(xiàn)明顯癥狀之前便已存在某些病理及臨床方面的輕度異常；其異?？赡茉从谂咛r(shí)期的神經(jīng)發(fā)育障礙。首先可能與母孕期及嬰幼兒期暴露于某些神經(jīng)發(fā)育危險(xiǎn)因素有關(guān),另首先遺傳因素也可能構(gòu)成個(gè)體易患的基礎(chǔ);并且兩者之間存在復(fù)雜的互相作用關(guān)系。值得注意的是精神分裂癥的這些腦構(gòu)造異?？梢娪诔醮伟l(fā)病的病人，并且通過數(shù)年隨訪發(fā)現(xiàn)其腦構(gòu)造異常不隨病程的進(jìn)展而加重。通過對(duì)精神分裂癥正常親屬的研究發(fā)現(xiàn)其中某些個(gè)體存在與患者類似的異常體現(xiàn)：精神分裂癥患者及正常同胞與正常對(duì)攝影比，腦室明顯增大；組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦皮層的神經(jīng)元目并未減少，腦皮層體積的縮小重要源于細(xì)胞密度的增加，這些變化在有關(guān)的腦區(qū)域是一致的，如海馬、內(nèi)側(cè)嗅皮層、額葉及扣帶回皮層。存在這些變化的同時(shí)缺少典型的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變化的特性，因而推測(cè)組織學(xué)變化更傾向于神經(jīng)發(fā)育源性，而難以用神經(jīng)系統(tǒng)退行性障礙來解釋。有關(guān)軸突、樹突、神經(jīng)突觸及其有關(guān)蛋白定量研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元間的聯(lián)系異常。對(duì)細(xì)胞構(gòu)造細(xì)胞骨架蛋白體現(xiàn)的研究成果提示，在中顳葉、內(nèi)側(cè)海馬、海馬旁回、內(nèi)側(cè)嗅皮層、前額葉和扣帶回皮層存在神經(jīng)元位置、排列和分層異常。而神經(jīng)細(xì)胞遷移、排列過程重要發(fā)生在胚胎時(shí)期。例如丘腦的發(fā)生及核團(tuán)分化發(fā)生于孕10～16周，并形成其傳入及傳出神經(jīng)聯(lián)系。早期發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞離開腦室區(qū)、基盤和皮層下白質(zhì)區(qū)最后達(dá)成皮層灰質(zhì)區(qū)。神經(jīng)系統(tǒng)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原酶(NADPH-d)和神經(jīng)微管有關(guān)蛋白是胚胎個(gè)體發(fā)生程序的兩個(gè)重要指標(biāo)。NADPH-d陽性的神經(jīng)細(xì)胞普通于孕13～15周出現(xiàn)于額葉皮層的皮層下區(qū)域，于17周之前基本限定于基盤區(qū)域，至20～24周才進(jìn)入皮層區(qū)。神經(jīng)生長(zhǎng)有關(guān)蛋白GAP-43是一種腦發(fā)育過程中高體現(xiàn)的細(xì)胞膜磷蛋白。精神分裂癥患者在涉及額葉在內(nèi)的有關(guān)皮層區(qū)域內(nèi)該蛋白的水平升高。而GAP-43本身于孕13周時(shí)在神經(jīng)細(xì)胞分化生長(zhǎng)過程中體現(xiàn)，并于孕16周進(jìn)一步增加。近來某些研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者前額葉皮層及顳葉皮層內(nèi)（涉及海馬、海馬旁回及內(nèi)側(cè)嗅皮層）上述神經(jīng)元密度下降，而在皮層下白質(zhì)中密度增高。這些神經(jīng)原分布的異常體現(xiàn)也提示精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制更傾向于神經(jīng)發(fā)育障礙而非神經(jīng)退行性過程。精神分裂癥患者病前便存在輕度生理異常及個(gè)性、社會(huì)適應(yīng)障礙。發(fā)育異常除涉及腦組織外其它器官，特別是頭面部以及由外胚層發(fā)育而來器官的某些細(xì)微變化，這重要與孕期前三個(gè)月神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。諸多研究提示精神分裂癥患者腭部升高。而Lane等對(duì)較大樣本的精神分裂癥患者及正常對(duì)照進(jìn)行人體測(cè)量量表評(píng)定，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者除腭部升高外還體現(xiàn)出中面部及下面部的狹窄和伸長(zhǎng)；上眶凹退或突出、內(nèi)眥贅皮、眼裂下斜、鼻翼不對(duì)稱、唇耳距離增加、嘴的寬度減小、耳廓突出、耳葉小、手掌長(zhǎng)、小指內(nèi)屈、橫紋掌等。另外，不同性別具體體現(xiàn)也存在一定差別，男患者多體現(xiàn)口部異常，而女患者往往還出現(xiàn)頭圍異常。神經(jīng)發(fā)育異常的同時(shí)也體現(xiàn)出病前某些神經(jīng)功效、個(gè)性異常及社會(huì)適應(yīng)障礙。有學(xué)者通過觀察患者童年時(shí)期家庭錄象發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在童年期便存在神經(jīng)運(yùn)動(dòng)異常，體現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)及上肢異常姿勢(shì)。前瞻性出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在童年期便體現(xiàn)出有別與正常小朋友的傾向，如：尿床超出3歲；7歲時(shí)體現(xiàn)視覺協(xié)調(diào)能力低下；11及16歲體現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力差、拙笨等。另外某些研究發(fā)現(xiàn)父母患精神分裂癥的高風(fēng)險(xiǎn)兒女中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲，運(yùn)動(dòng)缺少純熟性及神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的狀況較多。多數(shù)有關(guān)精神分裂癥患者病前個(gè)性及社會(huì)適應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，患者在其鮮明的精神病性癥狀出現(xiàn)之前的小朋友青少年期便體現(xiàn)出某些個(gè)性偏離及社會(huì)適應(yīng)困難。通過對(duì)患者母親的見面及問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與其正常同胞相比存在社會(huì)適應(yīng)障礙及更嚴(yán)重的分裂型個(gè)性傾向；前瞻性研究進(jìn)一步探討了這一問題，與正常人相比，精神分裂癥患者有這樣的特點(diǎn)：4歲和6歲時(shí)孤單傾向增加；13歲時(shí)自我評(píng)價(jià)的社交自信感較低；在老師的評(píng)價(jià)中社交焦慮感增加；7歲時(shí)體現(xiàn)出明確的社會(huì)適應(yīng)功效障礙，并且過份外向的行為男性比女性更加明顯；在7歲、11歲及16歲均體現(xiàn)出學(xué)業(yè)能力缺損，涉及語言及非語言智能、閱讀能力以及數(shù)學(xué)能力。胚胎及嬰幼兒期的神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)因素可能造成精神分裂癥患者的腦組織構(gòu)造異常，并且為發(fā)育源性。有學(xué)者系統(tǒng)比較了精神分裂癥患者與性別及出生地配對(duì)的正常人出生統(tǒng)計(jì)，成果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者組高度非抱負(fù)狀況（涉及7個(gè)危險(xiǎn)因素：分娩年紀(jì)、毒血癥征象、早破水超出12小時(shí)、工具助產(chǎn)、小頭圍、出生體重）增加；并且患者組中出生體重身長(zhǎng)不適合以及小頭圍的發(fā)生率較高。母孕產(chǎn)期營養(yǎng)不良能夠造成神經(jīng)發(fā)育缺點(diǎn)。二戰(zhàn)時(shí)發(fā)生在荷蘭的冬季饑荒在時(shí)間上有明確的起止界限，對(duì)所涉及的人口有完整的食物配給統(tǒng)計(jì)。分析這一地區(qū)該時(shí)期出生的全部個(gè)體發(fā)現(xiàn)，母孕期暴露于營養(yǎng)缺少者明顯增加了患精神分裂癥的危險(xiǎn)性某些流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)母孕期暴露于流感病毒與兒女成年后發(fā)生精神分裂癥有關(guān)。其病理過程可能為胎兒或母親對(duì)病毒反映所產(chǎn)生的抗體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。某些有關(guān)精神分裂癥患者出生季節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中冬春季節(jié)（即12月至3月）出生者所占比例多于其它季節(jié)出生的百分之十。有人推測(cè)其因素為冬季出生的嬰兒有更多的機(jī)會(huì)發(fā)生細(xì)菌或病毒感染。由此能夠看出，嬰幼兒期的產(chǎn)科合并癥，母孕產(chǎn)期營養(yǎng)不良、缺少母乳喂養(yǎng)、病毒細(xì)菌感染，孕婦在妊娠期吸煙、飲酒、接觸毒物等可能通過影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育增加兒女成年后患精神分裂癥的可能性。神經(jīng)營養(yǎng)因子參加了從神經(jīng)管閉合到最后成熟的整個(gè)過程，涉及：神經(jīng)細(xì)胞增殖、星型膠質(zhì)細(xì)胞增殖、神經(jīng)元遷移、軸索增殖、神經(jīng)元凋亡、軸突磷脂化、樹突剪切等。這些過程均開始于母孕期，但軸索增殖、軸突磷脂化和樹突剪切將持續(xù)到出生后。新近研究表明神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)系統(tǒng)的增殖、存活、分化、遷移有關(guān)。神經(jīng)營養(yǎng)因子家族組員較多，它們?cè)谏窠?jīng)發(fā)育過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用存在種類和部位特異性。如：NGF、NT-3和BDNF的體現(xiàn)在皮層最高；NT-3體現(xiàn)的特異部位為CA1～CA2以及齒狀回；BDNF的特異體現(xiàn)位于CA3；NT-3在海馬和小腦以外的部位體現(xiàn)很低,而NGF和BDNF卻在皮層體現(xiàn)；這三種神經(jīng)營養(yǎng)因子都在中腦的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)體現(xiàn)。從受體的基因體現(xiàn)來看，海馬的神經(jīng)元只對(duì)BDNF、NT-3和NT-4有反映，而對(duì)NGF卻沒有反映。同在海馬區(qū)域內(nèi)，NT-3可增加體現(xiàn)鈣結(jié)合蛋白神經(jīng)元的數(shù)量，而BDNF和NT-4重要增加乙酰膽堿酯酶陽性神經(jīng)元的數(shù)量。神經(jīng)營養(yǎng)因子、其受體以及有關(guān)的生長(zhǎng)因子家族系列與神經(jīng)組織生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系親密，因而有某些研究探索它們同精神分裂癥的關(guān)系。研究成果提示精神分裂癥的某些類型可能與某些神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因編碼有關(guān)。如：在日本群體中研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者NT-3基因啟動(dòng)區(qū)二核苷酸重復(fù)等位基因片段A3/147bp雜合或純合的機(jī)會(huì)增加；NT-3基因編碼區(qū)的錯(cuò)義突變Gly63-Glu63與嚴(yán)重的精神分裂癥（發(fā)病年紀(jì)不大于25歲,病期持續(xù)以上者）有關(guān)。在白人群體中的研究得到了近似的成果。另外，人們還試圖探索其它種類的神經(jīng)營養(yǎng)因子及有關(guān)生長(zhǎng)因子如BDNF、CNTF和GDNF等的基因編碼與精神分裂癥的關(guān)系，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)較明確的線索。四、精神分裂癥大腦的神經(jīng)元變性最早推測(cè)精神分裂癥患者大腦存在神經(jīng)元變性來源于對(duì)精神分裂癥癥狀特性的分析：1）起病的階段性，精神分裂癥多起病于青壯年，病程遷延，緩慢進(jìn)展。這一特點(diǎn)與許多變性性疾病類似，如阿爾滋海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化等，在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，某些基因、調(diào)控蛋白在生命周期的不同階段的體現(xiàn)數(shù)量會(huì)自然調(diào)節(jié)；2）總結(jié)局的不可逆性，對(duì)大多精神分裂癥患者來說，服藥精神癥狀會(huì)有一定緩和，停藥便會(huì)復(fù)發(fā)，但最后難于避免走向衰退，這用神經(jīng)元的退行性變、凋亡能較好解釋；3）病因的異源性，精神分裂癥的發(fā)生可由多個(gè)因素介導(dǎo)，但其中共同必然的途徑為諸多因素所制的細(xì)胞的變性與凋亡；4）多個(gè)生化遞質(zhì)學(xué)說的不完善性與藥品作用機(jī)制的復(fù)雜性，這一特性可用神經(jīng)元凋亡的信號(hào)調(diào)控解釋。DA、5-HT、Glu、GABA等功效異常，非典型抗精神病藥作用部位的不典型，均間接反映了可能并非某類神經(jīng)元的異常，可能是調(diào)控這些神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、連接的調(diào)控信號(hào)異常所致。有關(guān)精神分裂癥大腦病理學(xué)研究提示，精神分裂癥患者存在大腦構(gòu)造變化，有學(xué)者指出，這些病理變化可能由早期固定的腦損傷和發(fā)育成熟過程中神經(jīng)細(xì)胞的變化所致，涉及的部位廣泛，幾乎涉及大腦的全部區(qū)域，特別是海馬、額葉、顳葉皮層、小腦、丘腦。其最直接的證據(jù)為腦室的擴(kuò)大，對(duì)應(yīng)部位的白質(zhì)體積及海馬容積下降；有關(guān)研究涉及神經(jīng)元前體、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生、遷移，軸突、樹突的增生，神經(jīng)元的髓磷脂化，突觸修剪和神經(jīng)細(xì)胞的程序性死亡。，膠質(zhì)細(xì)胞增生是以往存在炎癥反映的標(biāo)志，這闡明，神經(jīng)系統(tǒng)以往受到損傷，而組織學(xué)的變化亦不能回答以上問題。一種尚未發(fā)育完全的神經(jīng)元，在有發(fā)育疾病或缺少充足刺激的狀況下，得不到完全的發(fā)育，在正常狀況下可充足發(fā)育，但發(fā)生退行性疾病后，神經(jīng)元便會(huì)退化成發(fā)育不完全的形態(tài)。神經(jīng)元的樹突有一種自動(dòng)維護(hù)保養(yǎng)機(jī)制，將廢用或老化的樹突修剪掉。當(dāng)自動(dòng)維護(hù)保養(yǎng)機(jī)制發(fā)生錯(cuò)誤，修剪過程失控，則神經(jīng)元被修剪過分而致死。這種狀況發(fā)生在退行性疾病時(shí)。而精神分裂癥可能由此造成。研究證明，雌激素對(duì)神經(jīng)元由保護(hù)作用，而精神分裂癥癥狀的波動(dòng)與體內(nèi)雌激素的水平親密有關(guān)，女性患者中，病人的精神癥