經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療終盤點(diǎn)

經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療終盤點(diǎn)（完整版）盛年不重來,一日難再晨。剛從建國70周年喜慶中度過，就已向我們招手。經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療仍是現(xiàn)在介入心臟病學(xué)最活躍領(lǐng)域?；仨?，經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療仍獲得諸多進(jìn)展。本文對(duì)經(jīng)導(dǎo)管心瓣膜領(lǐng)域的進(jìn)展做一盤點(diǎn)。

一、低?；颊叩腡AVR，獲強(qiáng)證據(jù)現(xiàn)在歐美指南已將外科手術(shù)極高危、高危、中?；颊吡袨榻?jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換（TAVR）的適應(yīng)證。而根據(jù)美國胸外科協(xié)會(huì)（STS）數(shù)據(jù)庫大樣本數(shù)據(jù)顯示，80%左右外科主動(dòng)脈瓣置換患者為低?；颊撸⊿TS<4分）。因此，低?；颊呤荰AVR數(shù)量最大目的的人群。美國心臟病學(xué)會(huì)科年會(huì)（ACC）公布了兩項(xiàng)低?；颊呤荰AVR的重磅研究，引發(fā)全世界震撼，這兩項(xiàng)研究同時(shí)有人發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上》。

PARTNER3研究[1]實(shí)驗(yàn)入選1000名患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄和低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨機(jī)分派經(jīng)股動(dòng)脈TAVR（使用球囊擴(kuò)張瓣膜SAPIEN3）或外科手術(shù)（SAVR）。研究重要終點(diǎn)為1年時(shí)的死亡、卒中和再住院構(gòu)成復(fù)合的終點(diǎn)。TAVR組和SAVR組基線重要指標(biāo)無明顯差別，平均年紀(jì)為73.3±5.8vs73.6±6.1歲，平均胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)險(xiǎn)（STS）評(píng)分為1.9±0.7%vs1.9±0.6%，左心室射血分?jǐn)?shù)65.7±9.0%vs66.2±8.6%。1年時(shí)，TAVR的重要終點(diǎn)發(fā)生率低于SAVR組（8.5%vs15.12%，P<0.001），TAVR組死亡或致殘性再卒中發(fā)生率低于SAVR組（1.0%vs2.9%，P=0.03）。某些其它次要終點(diǎn)涉及30天新發(fā)房顫、30天時(shí)腦卒中、生活質(zhì)量評(píng)分等，TAVR組均優(yōu)于SAVR組。起搏器植入率兩者無明顯差別（6.5%vs4.0%，P=0.09）。總體上能夠說，本實(shí)驗(yàn)中TAVR完勝SAVR。

EvolutLowRiskTrial[2]實(shí)驗(yàn)入選1468名患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄和低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨機(jī)分派經(jīng)股動(dòng)脈TAVR（使用自膨脹瓣膜EvolutR）或外科手術(shù)（SAVR）。研究重要終點(diǎn)為2年時(shí)的死亡或致殘性卒中構(gòu)成復(fù)合的終點(diǎn)。TAVR組和SAVR組基線重要指標(biāo)無明顯差別，平均年紀(jì)為74.1±5.8vs73.6±5.9歲，平均胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)險(xiǎn)（STS）評(píng)分為1.9±0.7%vs1.9±0.7%，左心室射血分?jǐn)?shù)61.7±7.9%vs61.9±7.7%。研究公布時(shí)，TAVR組432例完畢1年隨訪，72例完畢2年隨訪，SAVR組352例完畢1年隨訪，65例完畢12月隨訪。兩者中期隨訪時(shí)間為12.2月。因此，ACC公布的該研究中期成果，并非最后成果。成果顯示，兩組重要終點(diǎn)無明顯差別（5.3%vs6.7%）。某些其它次要終點(diǎn)涉及30天新發(fā)房顫、30天時(shí)腦卒中、30天死亡率等，TAVR組均優(yōu)于SAVR組。起搏器植入率TAVR組高于SAVR組兩者無明顯差別（17.4%vs6.1%，P=0.09）。該研究成果顯示，在外科手術(shù)低?；颊咧校褂米耘蛎洶昴volutR行TAVR不劣于SAVR。由于相稱部分患者未完畢隨訪，故研究未能體現(xiàn)TAVR的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

基于以上兩個(gè)研究，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟CE認(rèn)證體系相繼擴(kuò)大了TAVR的適應(yīng)證，TAVR可用于外科手術(shù)低危的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者，低危即死亡風(fēng)險(xiǎn)較低或手術(shù)有關(guān)的重要并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低。至此，TAVR的適應(yīng)證已經(jīng)覆蓋了整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)范疇，涉及不適合手術(shù)的患者、高危和中?；颊咭约暗臀；颊?，TAVRforAllComers-全人群TAVR的理念已經(jīng)邁出最堅(jiān)實(shí)的一步。獲批的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜涉及Sapien3、Sapien3Ultra、CoreValveEvolutR和CoreValveEvolutPRO。以前，這些裝置僅被同意用于中、高?；颊?。

二、自膨瓣和球擴(kuò)瓣，孰優(yōu)孰劣？美國心臟協(xié)會(huì)科年會(huì)（AHA）會(huì)上，來自法國里爾大學(xué)附屬醫(yī)院的EricVanBelle專家為大家揭曉了FRANCE-TAVI傾向匹配比較的最新進(jìn)展[3]。成果顯示：與球囊擴(kuò)張瓣（BE-THV）相比，自膨脹瓣膜（SE-THV）治療主動(dòng)脈瓣狹窄患者，瓣周漏和/或住院死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高，2年死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高。研究入選1月至12月，法國TAVI全國注冊(cè)中心共有12141名患者接受BE-THV（愛德華，n=8038）或SE-THV（美敦力，n=4103）植入治療主動(dòng)脈狹窄（AS）。3910例接受BE-THV治療的患者與3910例接受SE-THV治療的患者通過基于25個(gè)臨床、解剖和過程變量（涉及MDCT測(cè)量的主動(dòng)脈環(huán)尺寸、植入途徑和麻醉類型）和手術(shù)日期（3個(gè)月內(nèi)）的傾向性評(píng)分，進(jìn)行1:1配對(duì)。首要終點(diǎn)是瓣周漏≥中度和/或住院死亡率的發(fā)生。第二個(gè)重要終點(diǎn)是2年全因死亡率。與BE-THV（11.9%）相比，SE-THV（19.8%）的重要終點(diǎn)發(fā)生率明顯升高（匹配RR=1.67；95%CI:1.46-1.89，P＜0.0001）。在SE-THV患者中，重要終點(diǎn)的構(gòu)成部分發(fā)生率也較高：瓣周漏≥中度（15.5%VS.8.3%；匹配RR=1.86；95%CI1.59-2.18，P＜0.0001）和住院死亡率（5.6%VS.4.2%，匹配RR=1.33；95%CI1.06-1.65，P=0.01）。隨訪期間，SE-THV患者24個(gè)月死亡率和高于BE-THV患者（29.8%vs26.6%；，P=0.003）出現(xiàn)全因死亡。成果在重要亞組中一致，涉及：年紀(jì)、性別、糖尿病、手術(shù)前AR狀態(tài)、手術(shù)前MR狀態(tài)、主動(dòng)脈環(huán)尺寸、植入途徑、干預(yù)年份。在傾向得分校正隊(duì)列和敏感性分析中也發(fā)現(xiàn)了類似的成果。

這是迄今為止最大的一項(xiàng)(n=12141)比較SE-THV和BE-THV在治療性主動(dòng)脈瓣狹窄方面患者研究。與BE-THV相比，SE-THV增加了出院時(shí)瓣周漏風(fēng)險(xiǎn)、住院死亡率、2年死亡率。在多變量調(diào)節(jié)涉及瓣周漏嚴(yán)重程度和其它圍手術(shù)期事件后，SE-THV仍然存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些成果表明，這兩種廣泛使用的THV設(shè)計(jì)可能并不會(huì)達(dá)成相似的臨床成果?？偟膩碚f，本研究強(qiáng)烈建議開展一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，來比較SE-THV和BE-THV對(duì)全因死亡率的影響。

三、繼發(fā)性MR介入治療，爭(zhēng)議持續(xù)二尖瓣返流可分為退行性（DMR）及功效性（FMR）兩種，作為介入二尖瓣瓣葉修復(fù)的先驅(qū)產(chǎn)品，雅培公司生產(chǎn)的MitraClip介入緣對(duì)緣修復(fù)裝置已經(jīng)被FDA同意用于治療高?；颊咄诵行远獍攴戳?，同樣Edwards生命科學(xué)公司生產(chǎn)的PASCAL系統(tǒng)也在歐洲成功上市。在二尖瓣領(lǐng)域，更大的人群為FMR，研究數(shù)據(jù)顯示在晚期心衰患者有高達(dá)1/4合FMR，驗(yàn)證MitraClip對(duì)FMR治療效果是一種重要的臨床課題，引發(fā)全球眾多心血管醫(yī)師關(guān)注。公布的MITRA-FR研究和COAPT研究為針對(duì)這一問題的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，其成果截然相反，引發(fā)爭(zhēng)議。，MITRA-FR研究2年隨訪成果和COAPT研究3年隨訪成果公布，兩者結(jié)論仍然是不同，爭(zhēng)議還在持續(xù)[4-5]。

MITRA-FR研究入選了12月-5月在法國37個(gè)中心診治的304例繼發(fā)性重度MR患者，患者1:1隨機(jī)分到介入治療組（MitraClip+藥品治療）和藥品治療組。延長(zhǎng)隨訪研究在ESC上公布，首要終點(diǎn)為24個(gè)月內(nèi)死亡或者初次非計(jì)劃心衰住院發(fā)生率。介入治療組平均年紀(jì)為70.1±10.1歲，藥品治療組為70.6±9.9歲。介入治療組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為33.3±6.5%，藥品治療組為32.9±6.7%。兩組之間在以上的基線特性上無差別。2年時(shí)重要終點(diǎn)：2年全因死亡率或初次非計(jì)劃心衰再住院率介入組為64.2%，藥品治療組為68.6%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。次要終點(diǎn)也無差別：全因死亡率：介入組vs藥品組（33.9%vs35%，HR0.99）；心血管死亡率：介入組vs藥品組（31.2%vs32.4%，HR0.99）；非計(jì)劃心衰再住院：介入組vs藥品組（58.7%vs63.5%，HR1.03）；重要心血管不良事件：介入組vs藥品組（66.1%vs68.6%，HR1.09）。

COAPT研究3年隨訪成果在TCT公布。該研究是開放標(biāo)簽、平行對(duì)照的多中心臨床研究，累計(jì)納入614名心力衰竭合并有二尖瓣中-重度（3+）和重度（4+）反流，在應(yīng)用最大耐受劑量藥品治療（GDMT）后仍有心衰癥狀的患者。全部患者按1:1比例隨機(jī)分組，分別予以最大耐受劑量的優(yōu)化藥品治療（GDMT，N=302）或者在優(yōu)化藥品治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip+GDMT，N=312）。意向治療（ITT）分析顯示，與單獨(dú)GDMT組的3年隨訪成果相比，MitraClip+GDMT組全因死亡及心衰住院率均明顯減低（88.1%VS.58.8%，P<0.001））。同時(shí)在隨訪過程中，單獨(dú)GDMT組312名患者中有58名患者進(jìn)行了治療方略轉(zhuǎn)換，其中5人在兩年內(nèi)接受了MitraClip治療，而53人在24至36個(gè)月內(nèi)接受了MitraClip治療。組間轉(zhuǎn)換接受了MitraClip的患者與單獨(dú)GDMT組相比仍有獲益：全因死亡率及心衰住院率均明顯減少?；谠撗芯砍晒?月，美國FDA同意MitraClip用于FMR。5月歐洲介入專家共識(shí)（PCR/EAPCI，EurHeartJApril21.doi:10.1093/eurheartj/ehz222.），在分析對(duì)比了MITRA-FR研究和COAPT研究成果后，仍然將在接受最佳藥品治療心衰癥狀仍控制不佳患者列為MitraClip的適應(yīng)證（IIb）。值得一提的是，鑒于Clip產(chǎn)品治療FMR良好的效果及安全性，現(xiàn)在正在進(jìn)行的兩項(xiàng)介入二尖瓣臨床研究（AbbottSummitTrial及MedtronicApollo研究）均將MitraClip納入FMR治療的對(duì)照組，進(jìn)一步證明了MitraClip在治療FMR顯示的極佳的安全性及可靠性。

四、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換，逐現(xiàn)曙光二尖瓣疾病病因及解剖病變含有多樣性，因此，普通來說一種經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械只能治療一種類型或者一定范疇的二尖瓣反流。而經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換（TMVR）理論上可提供了一種含有通用性、覆蓋全部類型二尖瓣反流的治療方案，同時(shí)能夠更徹底消除二尖瓣反流。因此，TMVR理念一經(jīng)提起，就引發(fā)諸多研發(fā)公司和醫(yī)生的愛好。自第一例TMVR成功進(jìn)行人類植入以來，許多的瓣膜被陸續(xù)設(shè)計(jì)出來，前仆后繼的進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。然而，該技術(shù)方向比我們起初預(yù)估的要復(fù)雜得多。就現(xiàn)在而言，仍存在著左心室流出道梗阻（LVOTO）、血栓、瓣周漏、瓣膜移位等技術(shù)難點(diǎn)，而植入瓣膜遠(yuǎn)期對(duì)心功效影響如何尚未得到驗(yàn)證。但是，即使TMVR進(jìn)展相對(duì)緩慢，新器械及產(chǎn)品仍然如雨后春筍普通涌現(xiàn)?，F(xiàn)在有數(shù)款瓣膜發(fā)展較快，從現(xiàn)在體現(xiàn)來看，給該領(lǐng)域帶來了曙光。

現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)最佳的、走在最前面的兩款瓣膜分別為美敦力的Intrepid和雅培的Tendyne，都有超出200例的植入，且均正在進(jìn)行pivotal研究。底，Intrepid啟動(dòng)了其全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究——Apollo研究（NCT03242642），該研究為一項(xiàng)計(jì)劃納入1300多例患者的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究，涉及了能夠外科手術(shù)的1：1隨機(jī)對(duì)照研究以及不能外科手術(shù)的高危單臂組研究，現(xiàn)在研究正在穩(wěn)步推動(dòng)。Intrepid瓣膜現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)行改善，實(shí)現(xiàn)了部分可回收功效，提高了手術(shù)安全性。同時(shí)，CTA評(píng)定理論的完善，特別是運(yùn)用4D-CT對(duì)瓣膜植入后左心室流出道梗阻預(yù)測(cè)，不同于傳統(tǒng)的分析收縮末期模擬瓣膜植入后Neo-LVOT的方式，基于超聲及4D-MRI血流評(píng)價(jià)成果，左心射血重要在收縮早期及中期，Intrepid的Apollo研究將Neo-LVOT預(yù)測(cè)期提前，選擇收縮早期或者中期（或全周期平均值）測(cè)量模擬瓣膜植入后的LVOT面積測(cè)量，通過這種方式，納入患者比例明顯提高。另外，Apollo研究中Intrepid瓣膜開始成功納入二尖瓣瓣環(huán)鈣化的患者（MAC）。的TCT會(huì)議上，來自哥倫比亞大學(xué)的MartinLeon專家公布了最新的Apollo研究進(jìn)展，現(xiàn)在該研究進(jìn)展較為順利，已經(jīng)納入180例患者，最初51例患者的30天死亡率僅為2%。

雅培醫(yī)療的Tendyne瓣膜也是現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)較多的瓣膜。在其全球首100例隊(duì)列研究中[6]，平均年紀(jì)75.4±8.1歲；69%男性。66%有嚴(yán)重心力衰竭癥狀，平均射血分?jǐn)?shù)為46.4±9.6%，STS評(píng)分為7.8±5.7%。無術(shù)中死亡，1例心尖大出血，無急性轉(zhuǎn)手術(shù)或體外循環(huán)。技術(shù)成功率為96%。30天死亡率和中風(fēng)率分別為6%和2%。1年生存率為72.4%，其中84.6%的死亡是由心臟因素引發(fā)的。在幸存者中，88.5%為紐約心臟協(xié)會(huì)功效I/II級(jí)，6分鐘步行距離（p<0.0001）和生活質(zhì)量均得到改善（p=0.011）。最新研究還顯示，Tendyne瓣膜對(duì)二尖瓣瓣環(huán)鈣化的患者（MAC）也是安全有效的[7]。年初，Tendyne瓣膜也啟動(dòng)了其計(jì)劃樣本量高達(dá)1010例的全球多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究Summit研究，現(xiàn)在已入選60例患者。

國內(nèi)，上海紐脈醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的介入二尖瓣Mi-thos于5月成功于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院成功完畢首例植入，并正在進(jìn)行探索性臨床實(shí)驗(yàn)。令人更為鼓舞的是現(xiàn)在，數(shù)款TMVR瓣膜已實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮（靜脈-房間隔途徑）植入（M3、CardioValve、Cephea’s、Cassion、Highlife、Evoque），早期少量人體臨床成果顯示了可行性，在這些早期產(chǎn)品中，以Edward公司的M3瓣膜目邁進(jìn)展最快，TCT報(bào)道已完畢45例病例，手術(shù)成功率為88.9%。

五、經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療，漸有成長(zhǎng)

三尖瓣疾病相對(duì)少見，多為繼發(fā)性，起病較為隱匿，往往夾雜在其它心臟疾病中，容易被無視，故三尖瓣也被稱之為“被遺忘的瓣膜”（Forgottenvalve）。然而，三尖瓣疾病并非沒有臨床意義，并非對(duì)人體沒有影響，而是由于既往治療手段較為有限，效果欠佳而未被重視。外科手術(shù)是現(xiàn)在TR最重要治療手段，但其含有創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、死亡率高等缺點(diǎn)。因此，臨床亟需研發(fā)出創(chuàng)傷小、效果好的治療手段。現(xiàn)在，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療已成為最有但愿解決以上臨床問題的熱門方向?，F(xiàn)在，Mitraclip系統(tǒng)、Mitralign系統(tǒng)、PASCAL、Cardioband、FORMA修復(fù)系統(tǒng)等系統(tǒng)相繼被應(yīng)用到人體，治療三尖瓣反流，獲得一定療效，但所積累病例量仍較少。LuX-Valve為寧波健世生物科技有限公司和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院合作研發(fā)的經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換裝置，經(jīng)右心房入路植入。其不同采用非徑向力支撐設(shè)計(jì)理念，以及基于室間隔錨定及前瓣夾持技術(shù)構(gòu)建的錨定系統(tǒng)。該項(xiàng)目已完畢超出35例臨床研究，初步成果顯示：納入患者術(shù)前均存在極重度三尖瓣反流及右心功效不全，多位患者隨著肝腎功效衰竭，均為傳統(tǒng)手術(shù)極高?；蚪苫颊?，LuX-Valve置入手術(shù)成功率100%，且無手術(shù)有關(guān)死亡?；颊咝g(shù)后TR程度均由重度（4+）改善為輕度或無（1+/0），無III°AVB、RCA損傷等瓣膜有關(guān)并發(fā)癥。LuX-Valve及其有關(guān)研究在國內(nèi)外諸多會(huì)議上進(jìn)行報(bào)道，引發(fā)關(guān)注。另外，6月東方心臟會(huì)議期間，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士團(tuán)體完畢亞洲首例經(jīng)皮（股靜脈）異位三尖瓣植入術(shù)（heterotopiccavalvalveimplantation,CAVI），使用的是TricValve瓣膜。

六、國內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療，風(fēng)起云涌，是國內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療快速發(fā)展的一年，特別是TAVR在國內(nèi)推廣非?？焖?，許多醫(yī)院陸續(xù)開展了TAVR術(shù)，而已開展TAVR手術(shù)中心，手術(shù)量明顯上升?，F(xiàn)在，中國大陸已經(jīng)完畢了近3000例TAVR