肝功能障礙病人的麻醉

肝功能障礙病人的麻醉

2021/3/29星期一1概述肝臟具有極其復(fù)雜的生理生化功能；肝功能障礙病人的病理生理變化是全身性和多方面的；肝臟病人麻醉要充分了解其不同的病理?yè)p害階段，并進(jìn)行恰如其分的術(shù)前肝儲(chǔ)備功能的估價(jià)，針對(duì)病情進(jìn)行必要的術(shù)前準(zhǔn)備；麻醉醫(yī)生最需要了解的是兩個(gè)方面的問(wèn)題：

①肝功能障礙時(shí)麻醉藥物體內(nèi)過(guò)程的改變；

②麻醉藥物及麻醉操作對(duì)肝臟功能的影響。

2021/3/29星期一2第一部分

肝功能不全的病理生理變化2021/3/29星期一3一、心血管功能的改變

肝硬化門脈高壓病人的心血管功能總的特點(diǎn)為高動(dòng)力狀態(tài)即高心輸出量、低外周血管阻力。而灌注壓、心率、動(dòng)脈壓則正常。肝硬化病人的心血管功能變化見(jiàn)下表。2021/3/29星期一4肝硬化病人的心血管功能血管阻力降低（外周血管擴(kuò)張，動(dòng)靜脈分流增加）循環(huán)容量增加、心排量增加維持動(dòng)脈血壓、灌注壓、心率（晚期則下降）可能引起心肌病動(dòng)靜脈氧含量差降低及靜脈氧含量升高對(duì)兒茶酚胺的敏感性降低內(nèi)臟臟器（除肝臟）、肺、骨骼肌和皮膚血流增加門脈供肝血流減少、維持或降低肝動(dòng)脈血流維持或降低腎血流2021/3/29星期一5心血管功能改變的原因血漿胰高糖素、鐵蛋白、血管活性腸肽濃度的升高。對(duì)應(yīng)激所致的血管收縮及心動(dòng)過(guò)速的能力降低。由于壓力感受器介導(dǎo)的反應(yīng)能力降低有關(guān)。心血管系統(tǒng)對(duì)交感及兒茶酚胺的敏感性降低。腹水膈肌上抬胸內(nèi)壓升高，跨心壁壓力梯度下降。灑精能降低心肌的收縮力，同時(shí)伴隨著體內(nèi)兒茶酚胺濃度的升高。2021/3/29星期一6肝硬化心血管功能腎循環(huán)腎血管阻力增加導(dǎo)致腎血流尤其腎皮質(zhì)的血流下降。腎血管阻力之所以增加是肝腎輸入血管阻力增加超過(guò)腎輸出血管阻力增加所造成的。2021/3/29星期一7肝硬化心血管功能肝循環(huán)：門脈高壓“倒流學(xué)說(shuō)”認(rèn)為肝硬化時(shí)肝組織的纖維化導(dǎo)致門脈血管阻力增加而引起門脈高壓?！斑M(jìn)流學(xué)說(shuō)”認(rèn)為某些因子（如胰高血糖素及其它一些擴(kuò)血管的物質(zhì)）導(dǎo)致腸道及脾臟的血管擴(kuò)張和動(dòng)靜脈分流，引起與內(nèi)臟血流及心排量增加所并行的高動(dòng)力狀態(tài)是門脈高壓的基礎(chǔ)。2021/3/29星期一8二．呼吸功能及肺循環(huán)的改變

肝硬化門脈高壓病人紅細(xì)胞2，3—二磷酸甘油酸（2，3—DPG）含量升高，導(dǎo)致血紅蛋白與氧的親和力下降，氧離曲線右移。肝硬化患者常有腹水、閉合氣量增加，從而導(dǎo)致功能殘氣量增加。這些變化導(dǎo)致低位肺區(qū)通氣及通氣血流比例失調(diào)，最終引起低氧血癥。2021/3/29星期一9肝硬化患者低氧血癥氧離曲線右移通氣血流比例失調(diào)（損傷肺貧氧性肺血管收縮反應(yīng)）腹水引起通氣不足細(xì)胞外液體增加導(dǎo)致肺彌散能力下降肺內(nèi)右向左分流增加：肺內(nèi)蜘蛛痣門肺靜脈交通激素物質(zhì)（擴(kuò)血管物質(zhì)-胰高血糖素、鐵蛋白等）2021/3/29星期一10三．血液及凝血功能改變肝硬化患者紅細(xì)胞壓積由于血容量增加或由于胃腸道出血而下降。白細(xì)胞減少及血小板降低通常與脾亢及乙醇誘導(dǎo)的骨髓抑制有關(guān)。大多數(shù)肝硬化患者多少都有一些凝血功能的改變。最常見(jiàn)的是血漿VII、V、X和II（凝血酶原）因子減少。I因子（纖維蛋白原）也通常減少。2021/3/29星期一11四．蛋白質(zhì)代謝的改變當(dāng)肝功能障礙時(shí)，蛋白質(zhì)代謝障礙的突出表現(xiàn)為：①低蛋白血癥；②甲種胎兒球蛋白(AFP)重現(xiàn)；③血漿氨基酸含量升高；④尿素合成減少。這類病人常發(fā)生低蛋白血癥，血中與血漿蛋白結(jié)合的藥物濃度相對(duì)減少，游離藥物濃度增多，從而增強(qiáng)藥物的作用，所以術(shù)中應(yīng)適當(dāng)減少藥物的用量。2021/3/29星期一12五．碳水合物代謝的改變肝臟是維持血糖濃度的重要器官，肝功能障礙病人易發(fā)生低血糖，糖耐量降低，血中乳酸和丙酮酸增多。肝功能障礙時(shí)，利用乳酸再合成糖原的能力降低，以致血中乳酸濃度亦增高。因此在肝病手術(shù)過(guò)程中，應(yīng)盡可能監(jiān)測(cè)血、尿糖的水平，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果決定術(shù)中糖的用量很有必要。2021/3/29星期一13六、脂類代謝的改變肝臟對(duì)脂類的代謝和調(diào)節(jié)血脂濃度有重要作用。肝功能障礙時(shí)，由于卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶合成減少，血漿膽固醇酯化作用減弱，血漿膽固醇總量不一定有變化，但血漿膽固醇酯濃度下降。臨床上可根據(jù)血清膽固醇酯的含量推測(cè)肝功能損害的程度。2021/3/29星期一14七．激素代謝的改變

許多激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用之后，主要是在肝臟內(nèi)被分解轉(zhuǎn)化，從而降低或失去其活性。此種過(guò)程稱為激素的滅活。滅活過(guò)程對(duì)于激素作用的時(shí)間長(zhǎng)短及強(qiáng)度具有調(diào)節(jié)控制作用。肝細(xì)胞功能障礙時(shí)，由于激素滅活能力減弱，必然會(huì)對(duì)機(jī)會(huì)產(chǎn)生一系列的影響。2021/3/29星期一15激素滅活障礙對(duì)機(jī)體的影響

圖2021/3/29星期一16八、電解質(zhì)代謝的改變

肝功能與電解質(zhì)代謝具有密切關(guān)系。肝功能障礙時(shí)常發(fā)生：低鉀血癥：常由以下原因引起：①肝細(xì)胞對(duì)醛固酮滅活減弱；②腹水形成致有效循環(huán)血量減少，反射性醛固酮分泌增加；③術(shù)前利尿劑應(yīng)用；④輸注葡萄糖使鉀離子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)。所以術(shù)前應(yīng)針對(duì)低血鉀的原因給予糾正，對(duì)防止術(shù)中肝昏迷的發(fā)生很重要。2021/3/29星期一17八、電解質(zhì)代謝的改變低鈉血癥：水潴留是形成稀釋性低鈉血癥的主要原因。水潴留往往與肝病時(shí)有效循環(huán)血量減少引起抗利尿激素分泌過(guò)多或與抗利尿激素滅活減少有關(guān)。低鈉血癥是機(jī)體瀕于死亡的表現(xiàn)，常預(yù)示病人預(yù)后險(xiǎn)惡。低磷血癥和低鈣血癥：肝功能不全時(shí)降鈣素滅活減少是鈣磷代謝紊亂的主要原因。當(dāng)磷缺乏過(guò)甚時(shí)，糖酵解所需的磷也逐漸不足，必然使大腦細(xì)胞不能很好地利用葡萄糖。2021/3/29星期一18九．肝臟解毒功能的改變肝病主要通過(guò)三方面影響肝臟的藥物代謝：①通過(guò)血流灌注的改變而間接地使藥物或毒物代謝發(fā)生異常，例如通過(guò)側(cè)支分流，使門脈血中藥物逃避肝細(xì)胞的代謝。②肝病損害了肝臟代謝藥物的能力，如肝臟混合功能氧化酶的活力的改變。③血清白蛋白合成減少，藥物同血漿蛋白結(jié)合率降低，從而使藥物在體內(nèi)的分布、代謝或排泄也發(fā)生改變，而易發(fā)生藥物中毒。肝病病人對(duì)肌松藥常有異常反應(yīng)，主要為對(duì)肌松藥的拮抗性增強(qiáng)和肌松作用延長(zhǎng)。2021/3/29星期一19第二部分

麻醉藥物與肝臟2021/3/29星期一20一.麻醉藥物在肝臟的代謝

目的:將脂溶性的、有活性而無(wú)法排出的藥物轉(zhuǎn)變成水溶性的、滅活的藥物從而能夠通過(guò)腎臟或膽道排出體外I相反應(yīng)：主要通過(guò)細(xì)胞色素P450實(shí)現(xiàn),是指將極性基團(tuán)如-OH、-COOH、-NH2導(dǎo)入藥物分子中的氧化、還原和水解反應(yīng)等。II相反應(yīng)：I相代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物或具有極性基團(tuán)的原型藥物與谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等基團(tuán)結(jié)合。Ⅲ相反應(yīng)：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(oatp)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)2021/3/29星期一212021/3/29星期一22I相代謝－細(xì)胞色素P450P450Ⅰ家族：包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1三種同工酶蛋白，與大多數(shù)化學(xué)致癌物的“增毒”作用有關(guān)。P450Ⅱ家族：是最大最復(fù)雜的家族，包含2A、2B、2C、2D、2E和2F等眾多亞族，與麻醉藥的代謝有關(guān)。P450Ⅲ家族：含量最豐富，底物覆蓋面極廣。主要有CYP3A3/3A4、CYP3A5、CYP3A7四種同工酶。2021/3/29星期一23尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs)負(fù)責(zé)催化的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)是機(jī)體內(nèi)重要的Ⅱ相反應(yīng)。尿苷-5’-二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-glucuronicacid,UDPGA)為糖基供應(yīng)體2021/3/29星期一24Ⅱ相代謝－

UGT同工酶基因多態(tài)樹(shù)

2021/3/29星期一25IsformHumantissuredistributionAnaestheticdrugUGT1A1Liver，Stomach,Smallintestine,Colon.Morphine,naltrexone,buprenorphineUGT1A6Liver,Kidney,Stomach,CNS,Lung.Propofol(rat)UGT1A9Liver,Colon.Propofol(human)UGT2B7Liver,Kidney,Smallintestine,Colon,CNS,Testis,Prostate.Morphine,Normorphine,Codeine,Norcodeine,Dihydromorphone,Buprenorphine,Naloxone,Naltrexone.與麻醉藥有關(guān)的UGT同工酶2021/3/29星期一26Ⅲ相代謝－藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分子量大、親油或親油親水兩性分子、血漿蛋白結(jié)合率較高轉(zhuǎn)運(yùn)子分子量小、水溶性大、血漿蛋白結(jié)合率低OATP家族OAT家族OATP家族OAT家族2021/3/29星期一27OATP家族示意圖OTAP家族已有數(shù)十種成員Oatp1,2,3均轉(zhuǎn)運(yùn)羅庫(kù)溴胺，人類OATP-A也是其轉(zhuǎn)運(yùn)體之一。它們表達(dá)的改變與羅庫(kù)溴銨代謝緊密相關(guān)。其共同作用都是轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體內(nèi)源性化合物及外源性物質(zhì)的清除2021/3/29星期一28二.麻醉對(duì)肝血流及肝氧供氧耗的影響肝血流量的變化取決于：體循環(huán)的動(dòng)脈壓（肝動(dòng)脈壓）內(nèi)臟血管阻力（門靜脈壓）中心靜脈壓（肝靜脈壓）2021/3/29星期一29肝病病人肝血流特點(diǎn)機(jī)械因素促使失血門靜脈高壓凝血障礙腹水阻塞性黃疸和心動(dòng)過(guò)緩2021/3/29星期一30吸入全麻藥影響肝血流

除氧化亞氮外，其他吸入麻醉藥幾乎都使肝血流量不同程度地減少。2021/3/29星期一31氟烷：肝動(dòng)脈血流減少門靜脈血流減少原因：繼發(fā)于CO和MAP抑制所致增加肝循環(huán)阻力2021/3/29星期一32安氟醚：

門靜脈血流減少（門脈前血管的擴(kuò)張所致），肝動(dòng)脈血流于淺麻醉時(shí)無(wú)改變，深麻醉時(shí)則減少。2021/3/29星期一33異氟醚：

異氟醚對(duì)門靜脈前血管床和肝動(dòng)脈均有擴(kuò)張作用，從而使門脈血流減少，肝動(dòng)脈血流增加，兩者互補(bǔ)的結(jié)果使總肝血流相對(duì)穩(wěn)定。2021/3/29星期一34七氟醚：

血流動(dòng)力效應(yīng)類似異氟醚。有報(bào)告1.5MAC七氟醚可使犬肝動(dòng)脈及門脈血流分別減少25%和27%。2021/3/29星期一35

氟烷可使肝氧供耗均下降，氧供耗比無(wú)明顯改變或輕度下降，異氟醚麻醉時(shí)，肝氧供最佳，肝氧耗量保持不變，甚至增加。吸入麻醉藥對(duì)肝血流動(dòng)力，氧供、氧耗的影響，以氟烷最強(qiáng)，安氟醚次之，異氟醚和七氟醚較小。2021/3/29星期一36三.吸入麻醉藥肝腎毒性Ⅰ型：麻醉后短期內(nèi)出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高為特征的輕度肝功能損害，可能與氟烷的還原代謝產(chǎn)生自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)Ⅱ型：麻醉后遲發(fā)出現(xiàn)，少見(jiàn)的暴發(fā)致死性損害，可能與氟烷的氧化代謝和自身免疫反應(yīng)有關(guān)，肝毒性2021/3/29星期一37診斷標(biāo)準(zhǔn)1.麻醉后15天內(nèi)有不明原因的發(fā)熱、黃疸2.術(shù)前無(wú)肝病史3.排除其他肝毒性原因（肝膿腫、術(shù)中低血壓、病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒及Epstein-Baer病毒感染）4.用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)到血清中抗TFA抗體2021/3/29星期一382021/3/29星期一39Reductivemetabolichepatotoxicity

themildformofhepaticinjury

(Ⅰ)

SymptomTransientelevationofliverenzymes

Morphologicalchange

Concentration-and/ordose-dependentcentrilobulardegenerationandnecrosistogetherwithvacuolarchangeUltrastructuralchangesconsistingofvacuolation,disappearanceofribosomes,mitochondrialswellingandfragmentationofsmoothendoplasmicreticulumMechanismFreeradicalintermediatesofreductivemetabolismgenerateslipidperoxidation2021/3/29星期一40Immune-mediatedhepatitis

Afulminantseverefatalhepaticinjury(Ⅱ)Symptom2021/3/29星期一41Mechanism-oxidativemetabolismAnimmuneresponseagainstneo-antigensfollowingacetylationofhepatocellularmolecules.Trifluoroacecylatedendoplasmaticreticulumproteinswereidentifiedastargetsforantibodiesformedshortlyafterhalothaneexposure.Immune-mediatedhepatitis

Afulminantseverefatalhepaticinjury(Ⅱ)2021/3/29星期一42Nephrotoxicity-

InorganicfluorideMethoxyfluraneandsevofluraneSevofluranewasmetabolizedbylivercytochromeP4502E1

MethoxyfluraneismetabolizedbyanumberofsubtypesofcytochromeP4501A2,2C9/10and2D6inkidneymicrosomes2021/3/29星期一43Nephrotoxicity-

compoundA

Animalstudies:HistologicalsignsofrenalinjurycompoundA50p.p.m.3-hour200p.p.m.l-hourInclinicalpractice:

averagepeakconcentrationsofcompoundA:20-30p.p.mTodate,thereisalmostnoevidencethatcompoundAhasthepotentialtoproducerenalinjuryinhumans2021/3/29星期一44第三部分

術(shù)前肝功能的估價(jià)2021/3/29星期一45一、常規(guī)肝功能試驗(yàn)蛋白質(zhì)代謝的試驗(yàn)：肝病患者測(cè)定血清總蛋白，主要用于判斷機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。膽紅素代謝的試驗(yàn)：正常人血清內(nèi)總膽紅素濃度為3.4-18.8μmol/L（0.2-1.1mg/dl）。測(cè)定血清總膽紅素可了解有無(wú)黃疸、黃疸的程度及動(dòng)態(tài)演變，肝膽疾病中膽紅素濃度明顯升高反映有嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害。臨床上常用蛋白質(zhì)及膽紅素代謝的試驗(yàn)并結(jié)合臨床表現(xiàn)以評(píng)價(jià)肝損害的程度。有人還用記分法來(lái)估計(jì)。當(dāng)病人得5-6分時(shí)，手術(shù)危險(xiǎn)性小，8或9分為中等，而10～15分則危險(xiǎn)性大。2021/3/29星期一46肝損害程度的估計(jì)輕度損害中度損害重度損害血清膽紅素<34.2μmol/L34.2-51.3μmol/L<51.3μmol/L血清白蛋白＞35g/L30～35g／L＜30g/L腹水無(wú)易控制不易控制神經(jīng)癥狀無(wú)輕度昏迷前期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)好尚好差，消瘦手術(shù)危險(xiǎn)性小中大2021/3/29星期一47肝病嚴(yán)重程度的分級(jí)計(jì)分法臨床與疾病嚴(yán)重性生化檢查123腦病(程度分級(jí))無(wú)1-23-4膽紅素(μmol/L)＜2535～40＞40白蛋白（g/L）3528～35＜28凝血酶原延長(zhǎng)時(shí)間(S)1-44-6＞62021/3/29星期一48二、定量肝功能試驗(yàn)染料排泄試驗(yàn)：許多內(nèi)源性物質(zhì)在肝內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)代謝后，可以由肝細(xì)胞排泄至膽汁。據(jù)此原理，外源性地給予人工色素，來(lái)測(cè)定肝臟排泄能力的改變?；卿逄c：臨床上常用的是BSP排泄試驗(yàn)(5mg/kg)，測(cè)定30min或45min時(shí)的滯留率。正常值為靜注BSP5mg/kg，45min的滯留率為0％-6％，如超過(guò)8％有臨床意義。吲哚氰綠試驗(yàn)：.靜注0.5mg/kg，于10min時(shí)測(cè)定滯留率，正常值為7.83＋4.31％，正常上限為12.2％。2021/3/29星期一49藥物代謝試驗(yàn)

Q·CllClH=Q+CllClH肝臟對(duì)藥物的清除率Q流經(jīng)肝臟的血流量Cll肝臟本身代謝藥物的能力Cll》Q：ClH=Q，肝臟的清除率基本上反映藥物進(jìn)入肝臟的速度，血流的變化即對(duì)清除產(chǎn)生較大的影響。Q》Cll：ClH=Cll，肝臟的清除基本上與肝血流無(wú)關(guān)。2021/3/29星期一50單乙基二甲苯甘氨酸（MEGX）方法：2分鐘內(nèi)靜注利多卡因1mg／kg，注藥后15分鐘抽血查MEGX濃度。Ollerich等報(bào)道正常人MEGX濃度范圍為34-110μg/L，平均72μg/L。死亡組MEGX平均濃度為23μg/L，差異非常顯著。MEGX試驗(yàn)具有靈敏、準(zhǔn)確、快速、定量、重現(xiàn)性好。2021/3/29星期一51第四部分

肝臟病人的麻醉2021/3/29星期一52一、術(shù)前準(zhǔn)備加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)：給予高蛋白、高碳水化合物，低脂肪飲食，口服多種維生素。改善凝血功能。糾正低蛋白血癥及貧血。治療腹水，待腹水消退后穩(wěn)定兩周再進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)前1-2日，給予廣譜抗生素治療，以抑制腸道細(xì)菌，減少術(shù)后感染。2021/3/29星期一53二、肝臟手術(shù)的麻醉實(shí)施

選用麻醉藥和方法需要了解：①所患肝臟疾病；②肝臟在藥物解毒中的作用；③藥物對(duì)肝臟的影響。連續(xù)硬膜外阻滯：適于許多肝臟外科的手術(shù)，但要注意凝血機(jī)制不良時(shí)防止硬膜外血腫。全身麻醉：可應(yīng)用單純吸入麻醉或靜脈復(fù)合或全憑靜脈麻醉。2021/3/29星期一54硬膜外阻滯復(fù)合全麻的優(yōu)點(diǎn)：

①布比卡因濃度較高肌松作用相當(dāng)好，術(shù)中幾乎不加肌松藥。②避免單純硬膜外阻滯麻醉過(guò)淺出現(xiàn)肌松差及明顯的牽拉反應(yīng)或由于硬膜外阻滯麻醉過(guò)深引起的明顯循環(huán)抑制。③避免單純?nèi)樾g(shù)中使用較多肌松藥引起延遲性呼吸抑制及麻醉終止時(shí)病人因傷口疼痛引起的躁動(dòng)。④方便術(shù)后止痛，利于病人恢復(fù)。2021/3/29星期一55硬膜外阻滯復(fù)合全麻的注意點(diǎn)：①年老體弱及年幼兒童布比卡因必須減量或降低濃度。②因布比卡因心臟毒性大，冠心病、心肌炎及心率失常者慎用。③布比卡因主要在肝臟代謝，肝功能差的病人用藥間隔時(shí)間須延長(zhǎng)。④尤其應(yīng)加強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)，防止低血壓及心率減慢。2021/3/29星期一56三．術(shù)中管理肝膽手術(shù)中值得注意的常見(jiàn)問(wèn)題血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)大血管損傷致急性大出血凝血紊亂滲血不止發(fā)生氣栓或癌栓重度黃疸帶來(lái)的麻醉問(wèn)題長(zhǎng)期肝病所致的內(nèi)環(huán)境紊亂長(zhǎng)期肝病所致的其他重要臟器功能受損2021/3/29星期一57血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)

原因：肝門及腔靜脈阻斷大血管受壓或扭曲肝臟流出道損傷或縫扎大出血?dú)馑ɑ虬┧?/p>

對(duì)策：充分的術(shù)前準(zhǔn)備良好的術(shù)中監(jiān)測(cè)盡早解除波動(dòng)的原因快速補(bǔ)液補(bǔ)血適當(dāng)應(yīng)用血管活性藥

術(shù)中管理的焦點(diǎn)主要是維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定2021/3/29星期一58術(shù)中常會(huì)大出血2021/3/29星期一59術(shù)中常會(huì)大出血

2021/3/29星期一60嚴(yán)格掌握輸血指征自體輸血技術(shù)血液稀釋術(shù)中血液回收術(shù)前自體血儲(chǔ)備減少術(shù)中出血（使用藥物或恰當(dāng)?shù)穆樽砑?/p>