粉末直接壓片的一般要求

粉末直接壓片粉末直接壓片的一般要求片劑是目前應(yīng)用最廣泛的一種劑型，其制備可以分為顆粒壓片法和直接壓片法兩大類。顆粒壓片法根據(jù)制備顆粒的工藝不同，又可分為濕顆粒壓片法和干顆粒壓片法兩種；而直接壓片法則由于主藥性狀不同，分為粉末直接壓片法和結(jié)晶直接壓片法。粉末直接壓片是指將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后，不經(jīng)過制顆粒（濕顆?；蚋深w粒）而直接壓制成片。目前，國內(nèi)以濕顆粒壓片法應(yīng)用最為廣泛。但是，隨著新輔料的開發(fā)，使得粉末直接壓片法的應(yīng)用越來越廣。粉末直接壓片對藥物的要求進(jìn)行粉末直接壓片的藥物要具有良好的流動性、可壓性和潤滑性。但多數(shù)藥物不具備這些特點，可以通過改善物料的性能、改善壓片機的性能等辦法加以解決。改善壓片物料的性能：藥物的粗細(xì)度、結(jié)晶形態(tài)不適于直接壓片時，可通過適宜手段，如改變其粒子大小及其分布、改變形態(tài)等來加以改善，如重結(jié)晶法、噴霧干燥法等，但實際生產(chǎn)中有不少困難而較少應(yīng)用。低劑量藥物（如主藥含量在50毫克以下）處方中含有較多的輔料，流動性、可壓性、潤滑性主要取決于輔料的性能。不論藥物本身的流動性和可壓性好或不好，與大量的流動性好、可壓性好的輔料混合均勻后，即可直接壓片。所以，粉末直接壓片的前提條件是輔料應(yīng)具有良好的流動性、可壓性和潤滑性。壓片機應(yīng)具備的裝置：振蕩飼粉或強制飼粉裝置細(xì)粉末的流動性總是不及顆粒的好，容易在飼粉器中出現(xiàn)空洞或流動時快時慢，造成片重差異較大，而該裝置可以使粉末均勻流入?？?。預(yù)壓裝置由于粉末中存在的空氣比顆粒中的多，壓片時容易產(chǎn)生頂裂。解決辦法一是降低壓片速度，二是經(jīng)二次壓縮，即第一次為初步壓縮，第二次為最終壓成藥片。由于增加了壓縮時間，因而利于排出粉末中的空氣，減少裂片現(xiàn)象，增加片劑的硬度。較好的密閉和除塵裝置因粉末具有飛揚性，粉末直接壓片時，會產(chǎn)生較多的粉塵，有時出現(xiàn)漏粉現(xiàn)象，所以壓片機應(yīng)具備自動密閉加料裝置、較好的除塵裝置和刮粉器與轉(zhuǎn)臺間的嚴(yán)密接合。輔料的品種及其性能：直接壓片中輔料的選擇是至關(guān)重要的，對輔料的要求除了具備一般片劑輔料的性能外，其中最主要的是輔料要有良好的流動性和可壓性，還需要有適宜的松密度和較大的藥品容納量（即加入較多的藥物而不至于對其流動性和可壓性產(chǎn)生顯著的不良影響）。常用于直接壓片的輔料品種有：微晶纖維素本品為白色或類白色粉末，無臭、無味，不溶于水、乙醇、丙酮或甲苯，有非常好的可壓性，并具有一定的流動性和崩解性，是片劑優(yōu)良的填充劑和有效的干燥黏合劑，壓制成片后具有較好的硬度，且不影響崩解。該品種對藥物有較大的容納量，其用量可從5％～65％。但該品種有吸濕性?，F(xiàn)在國內(nèi)已有產(chǎn)品上市。預(yù)膠化淀粉本品為白色粉末，無臭、無味，流動性好，國產(chǎn)品休止角為36.6度，可壓性好；有潤滑作用，可減少片劑從?？醉敵龅牧α?；有良好的崩解作用和干燥黏合性，可增加片劑的硬度，減少脆碎度。本品是粉末直接壓片理想的多功能輔料，用量一般為5％～20％。乳糖噴霧干燥乳糖為多用于粉末直接壓片的輔料，為白色結(jié)晶性粉末，無吸濕性；壓成的片劑表面光潔、美觀，釋放藥物快；流動性、黏合性均好，是片劑理想的填充劑。用量大于50％時，可改善藥物的疏水性。羧甲基淀粉鈉本品為片劑優(yōu)良的崩解劑，為白色或類白色粉末，無臭，在空氣中有引濕性，在水中分散成黏稠狀膠體溶液；具有良好的親水性和吸水膨脹性；并具有良好的流動性和可壓性，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解。對難溶性藥物的片劑，本品能改進(jìn)其崩解。一般用量為1％～8％。磷酸氫鈣本品為白色粉末，無臭、無味，在水或乙醇中不溶，有抗?jié)裥?；具有良好的流動性和穩(wěn)定性，價廉；壓制的片劑硬度好。當(dāng)片劑中含50％磷酸氫鈣時，崩解非常迅速。微粉硅膠本品為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭、無味，比表面積大，是常用的片劑助流劑，對藥物有較大的附著性。其親水性能強，用量在1％以上時，可加速片劑的崩解，且崩解得極細(xì)，從而可提高藥物的溶出度，利于藥物的吸收。一般用量為0.15％～3％。硬脂酸鎂本品為白色、輕松無砂性的細(xì)粉，與皮膚接觸有滑膩感，不溶于水，具有良好的附著性。本品是常用的疏水性潤滑劑，可有效的解決粘沖現(xiàn)象，片面光滑美觀。一般用量為0.2％～1％。其他如低取代羥丙基纖維素、淀粉、滑石粉－硬脂酸鎂混合粉、鋁－鎂原粉等。粉末直接壓片的處方設(shè)計同一藥物制劑因處方不同、生產(chǎn)工藝不同，其產(chǎn)品質(zhì)量和療效會有顯著差異。所以，合理的處方設(shè)計是非常重要的。粉末直接壓片的處方設(shè)計除了要遵循一般處方設(shè)計的要求外，還有其自身特點。粉末直接壓片處方設(shè)計的關(guān)鍵在于選擇合適的輔料和確定其用量。應(yīng)預(yù)先設(shè)計若干不同的方案，進(jìn)行試驗和取樣檢驗，并與對照片進(jìn)行比較，才能最終確定最優(yōu)處方?？蓧盒裕嚎蓧盒允侵肝锪鲜欠袢菀讐嚎s成片的性能?？梢杂闷瑒┑挠捕取⒖箯垙姸?、彈性復(fù)原率等來評價物料的成形性。片劑應(yīng)具有合適的硬度，同時也應(yīng)確保片劑能迅速崩解或藥物能迅速溶出。當(dāng)片劑中主藥含量較小時，應(yīng)采用藥劑學(xué)方法使藥物達(dá)到分布均勻的目的，一般情況下以采用簡單的賦形劑為宜；當(dāng)片劑中主藥含量較大時，既應(yīng)注意賦形劑的流動性、可壓性，也應(yīng)考察其容納量及賦形劑的用量，同時還要考慮有效成分的粒度大小和形態(tài)對可壓性的影響?？蓧盒耘c原輔料的塑性和彈性及物料粒子的微觀狀態(tài)有關(guān)。微晶纖維素具有海綿狀多孔的管狀結(jié)構(gòu)，極易變形，所以是常用的可壓性好的干燥黏合劑。一般情況下，首先要考慮使用微晶纖維素，其用量可高達(dá)65％。但當(dāng)幾種賦形劑合用時，可壓性會有變化，如乳糖與微晶纖維素混合使用時，會產(chǎn)生相加作用；而蔗糖粉與微晶纖維素混合使用時，則產(chǎn)生拮抗作用。流動性：供粉末直接壓片的混合物料，其流動性不僅直接影響模孔的充填和片重差異，而且對粉末混合的均勻程度起著重要作用，這在高速壓片機中的意義更為重要。所以，在設(shè)計處方時，除了要選擇適當(dāng)?shù)南♂寗┩?，還需要用助流劑來增加混合藥粉的流動性。粉末的流動性常用休止角或流出速度等表示，休止角的測定方法有固定漏斗法、固定圓錐底法及傾斜箱法等。一般認(rèn)為，休止角小于30度時，其流動性較好；而大于40度時，流動性不好。潤滑性：潤滑性是指藥物粉末表面潤滑的程度。在考察藥物混合粉末的潤滑性時，應(yīng)注意兩個方面：一是原料粉末的性質(zhì)及細(xì)度與潤滑劑品種和用量的關(guān)系；二是潤滑劑可使片劑軟化，藥物的粉粒越小，則需要潤滑劑的用量越多，軟化作用越明顯。生產(chǎn)的可操作性：合理的處方應(yīng)適合于大生產(chǎn)，既要滿足生產(chǎn)條件，如壓片速度、壓片子間引力增強，流動性較差；如果含濕量更高，雖然流動性會增大，但壓片時發(fā)生粘沖而無法生產(chǎn)，所以在干燥狀態(tài)下，其流動性一般較好。但干燥的物料容易帶有電荷，降低其流動性。操作不當(dāng)，如混合操作的參數(shù)設(shè)置不合理，也可使粉粒帶有電荷。4.提高流動性的方法如前所述，可以通過選擇類球形的物料、選用適當(dāng)粒徑、較小粒徑分布的物料、控制粉粒的含水量、確定合理的操作參數(shù)、加入一定比例、合適的助流劑等方法提高粉粒的流動性。二、粒子大小及其形態(tài)：粉粒的大小不同，其表面積、溶解度、吸附性等發(fā)生明顯變化，并對粉粒的密度、流動性產(chǎn)生影響。1.粒徑大小球形或正立方體可以用某一個軸代表其粒徑，其它形態(tài)的粒子，可用下列各種粒徑表示：如長徑、短徑、定向徑、等價徑、有效徑等不同方法。由于粉粒是由不同的微粒組成的，所以不能用某一種單一的粒徑來表示該粉粒的粒度，而是應(yīng)根據(jù)測定目的不同采用不同的平均粒徑來表示，如算術(shù)平均徑是由各粒度范圍的粒徑之和除以微?？倲?shù)求得的。其它還有幾何平均徑、平均表面積徑、平均容積徑、平均重量徑等多種不同表示方法。2.粒度分布由于粒子大小的不均勻性，僅用平均粒徑代表其粒徑不能滿足要求。如果粒體的粒度分布較寬，往往使制劑工藝發(fā)生困難。粒度分布常用各粒徑范圍內(nèi)粒子百分率表示，還可以用粒徑分布曲線表示，以粒徑為橫坐標(biāo)，以頻率（粒子數(shù)或重量）為縱坐標(biāo)，制成直方圖，多數(shù)情況下粒度分布不符合正態(tài)分布，而是出現(xiàn)偏移，由分布曲線可直觀看出粉粒大小及其分布情況。3.粒徑測定方法篩析法是簡單易行的常用方法之一，也是大生產(chǎn)中最常用的方法，常用于測定粒徑在45微米以上的粒徑，即以粒子可以通過的篩孔的孔徑代表粒子的粒徑。將一定量的粉體加到從上到下由粗到細(xì)排列的標(biāo)準(zhǔn)套篩上，振動一定時間后，稱量每一篩層的粉末量，計算出各種粒徑范圍內(nèi)微粒的重量百分率，可以用30/40目的方式表示其大小，代表可以通過30目篩而不能通過40目篩的粉粒。由于粒徑有方向性，且受振動強度的影響，該方法有一定的偏差。顯微鏡法用普通光學(xué)顯微鏡測定粒子，可測定0.5～100微米之間的單個粒子。將粉粒用適宜的液體分散后，涂在載片上進(jìn)行觀察，對于形態(tài)不規(guī)則的粒子，須測定500～1000個，如果粒度均勻，可減少測定數(shù)量，該方法一般適用于藥劑研究。沉降法是利用粒子在液體介質(zhì)中的沉降速度與粒度的關(guān)系進(jìn)行測定，可測定1～200微米之間的粒子，粒子太大、沉降速度過快、粒子過小、沉降速度太慢，都不便于測定。三、比表面積：比表面積是指單位重量或容積的粉體所具有的表面積。大多數(shù)粉粒表面粗糙、有裂縫和孔隙，比表面積應(yīng)包括粒子表面的面積，也包括裂縫和孔隙的表面積。一般來講，如果比表面積大，具有較大的表面自由能，則粉粒吸附能力強，難溶性藥物的比表面積對其溶出性能有重要的影響。其常用的測定方法有吸附法和透過法兩種。四、粉體的密度及孔隙率：密度是指單位容積物質(zhì)的質(zhì)量；孔隙率是指粉粒中粒子間的空隙和粒子本身孔隙所占的總?cè)莘e與粉?？?cè)莘e的百分比值。粉粒的這兩種性能是制劑成型的重要參數(shù)，又是制訂中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要內(nèi)容。由于粒體之間有空隙，粒子本身有孔隙或裂縫，所以有幾種密度表示方法：真密度指除去所有孔隙占有的容積，并除去晶格中大于分子或原子微粒內(nèi)細(xì)孔后求出物質(zhì)的真實容積后測得的密度，常采用氦轉(zhuǎn)換法或表面張力較小且與被測物不互溶的液體轉(zhuǎn)換法；粒密度是指排除粒子間的空隙，而不排除粒子內(nèi)部細(xì)孔而求得的密度，即粒子本身的密度。多用汞轉(zhuǎn)換法測定容積而求得；堆密度又稱松密度，指單位容積粉粒的質(zhì)量。此處所指的容積包括了粒子的真容積、粒子內(nèi)孔隙和粒子間空隙的總?cè)莘e。常用量筒測定其容積，為了使測定結(jié)果重現(xiàn)性好，一般需將一定容積和一定重量的量筒從一定的高度落到木板上若干次之后，測定其容積和重量，求得其密度，有人稱這種密度為緊密度。在實際生產(chǎn)中如混合操作，物料在混合機內(nèi)反復(fù)運動，處于一種疏松狀態(tài)，而不是緊密狀態(tài)，所以測定時應(yīng)把物料輕輕地加入量筒中到一定體積后稱重，計算其密度，用該密度值估算混合機的裝料量與實際情況才比較相符。只有松密度相近的物料，混合時才不易分層，才容易混合均勻，所以這種測定結(jié)果對生產(chǎn)有指導(dǎo)意義。五、粉粒的潤濕性：藥物和輔料的潤濕性對制劑工藝及產(chǎn)品質(zhì)量都有影響，如片劑崩解時限、溶出度等均與藥物或制劑的潤濕性有關(guān)，如果片劑有較強的疏水性，它就不易被崩解介質(zhì)潤濕，則介質(zhì)不能或不易透入片劑的孔隙，使片劑不能崩解或崩解緩慢。液體在固體表面的粘附現(xiàn)象稱為潤濕，潤濕能力經(jīng)常用固、液界面間的夾角表示，該夾角稱為接觸角。測定接觸角的方法有直接法、透過法和h－著法等，也可以從相關(guān)資料中，查到一些藥物或輔料的接觸角數(shù)據(jù)。以上是五種重要的粉粒性能及其測定方法，采用這些測定方法對相關(guān)物料進(jìn)行系統(tǒng)的測定，是處方設(shè)計和工藝優(yōu)化的基礎(chǔ)，也是提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段和途徑。粉末直接壓片法用于新型制劑粉末直接壓片法除了在普通片劑生產(chǎn)中應(yīng)用外，在新型制劑如分散片、速釋片（包括速崩片和速溶片）、緩釋片等的應(yīng)用中，也顯示出不可比擬的優(yōu)勢。用于分散片和速釋片的制備：分散片是指在水中能迅速崩解、均勻分散的片劑，它可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服?？谇凰籴屍瑸榉脮r不需用水，在口腔中能快速崩解或快速溶解（口腔內(nèi)30秒鐘崩解或溶解）的片劑。與普通片劑相比，速釋片具有速崩、速溶、起效快、吸收充分、生物利用度高、副作用少等優(yōu)點，近幾年發(fā)展十分迅速。這兩種新型制劑的制備方法有直接壓片法、濕顆粒法、冷凍干燥法等。粉末直接壓片法以其工藝簡單、成本低、生產(chǎn)周期短、不必使用有機溶劑等優(yōu)點，成為近年來研究的熱點。分散片和速釋片制備的關(guān)鍵是選用合適的快速、高效崩解劑，目前常用的崩解劑有微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。速釋片要求輔料不僅能快速崩解，而且應(yīng)具有良好的口感，所以以選用親水性的輔料為優(yōu)。而常用輔料如微晶纖維素等為非水溶性的，所以開發(fā)新型的適用于速釋片的藥用輔料是一個新課題。用于緩釋片的制備：按照要求，緩釋制劑尤其是水溶性藥物的緩釋制劑，既要控制初期的釋放度，也要控制中期的釋放度，同時更要使服藥數(shù)小時后大部分藥物被釋放出來，也就是說緩釋片在整個釋藥過程中應(yīng)緩慢釋放藥物。從工藝角度分析，緩釋材料在普通濕法制粒中所表現(xiàn)的黏度較大，因而制軟材困難，過篩制粒更困難，甚至無法制粒。即使可以制粒，顆粒硬度也很大，壓出的片劑產(chǎn)生嚴(yán)重的花斑，片面甚至出現(xiàn)大量孔隙，從而加快了緩釋片的釋放，有時還會出現(xiàn)突釋。而粉末直接壓片比濕法制粒的釋放度要小，且工藝簡單，重現(xiàn)性好，原輔料浪費減少。另外，如果采用高吸水性、高膨脹性的輔料，將無法采用濕法制粒制備顆粒，這時只有采用粉末直接壓片法。用于中藥新型固體制劑的制備：中藥固體制劑由于提取物成分復(fù)雜、黏度高，普遍存在崩解難的問題，在一定程度上限制了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化、規(guī)范化及藥效的發(fā)揮。若采用高效崩解劑和新型稀釋劑，按速釋片的設(shè)計思路以粉末直接壓片法進(jìn)行中藥固體制劑的處方優(yōu)選和工藝試制，相信會獲得理想的結(jié)果。片劑成品的質(zhì)量評價片劑成品的質(zhì)量評價可以分為化學(xué)評價、物理評價、微生物學(xué)測定、生物學(xué)評價及穩(wěn)定性評價。一、化學(xué)評價：包括定性檢測、定量檢測、含量均勻度檢測等方面?；瘜W(xué)檢測可以按該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。1.定性檢測：定性檢測是為了保證處方組成的正確性。常用的方法有藥物的特殊顏色反應(yīng)鑒別、薄層層析鑒別、薄層掃描以及其他儀器的鑒別。復(fù)方制劑要盡量對所有成分逐一進(jìn)行鑒別，鑒別最好是利用藥物具有的專屬的特征反應(yīng)進(jìn)行。2.定量檢測：隨著檢測方法的進(jìn)步、儀器的靈敏度和精密度的提高、國家對藥品監(jiān)管力度的加大及企業(yè)實力增強，新的檢測方法已逐漸增多?！吨腥A人民共和國藥典》收錄的藥品檢測方法中，已大量采用檢測儀器對藥品進(jìn)行含量測定，并且新版《藥典》比原《藥典》增加了用分析儀器測定含量的品種數(shù)量。只有這樣，才能有效地保證藥品質(zhì)量，并與國際接軌。在含量檢測中，既要滿足靈敏、精確的要求，同時也要避免賦形劑的干擾。3.含量均勻性：含量測定是取多劑量單位（如20片）進(jìn)行有效成分的測定，但這并不能表示每片的含量沒有差異，因片劑是單一劑量給藥的，所以應(yīng)確保每片含量的均勻性。二、物理評價：包括片劑的重量差異、崩解時限、溶出度、硬度、脆碎度、厚度、含水量等指標(biāo)。1.片重差異：《中國藥典》對片重差異有明確的規(guī)定。造成片重差異的原因主要有壓片機的結(jié)構(gòu)、沖模質(zhì)量、粉末的性能等。粉末的性能對片重差異的影響主要指其流動性和堆密度。如物料能快速而均勻地流入?？?，片重差異就小。所以壓片過程中每個藥片的飼粉時間很短，因此物料必須有良好的流動性；堆密度與粒子大小及形態(tài)有關(guān)，粒子小，其堆密度大，如果粒子的分布較寬，則小粒子易沉于下層，造成片重差異大；混合不均勻也是造成片重差異大的重要原因。2.崩解時限：影響片劑崩解的因素主要有原輔料的性質(zhì)、壓片壓力、崩解劑的品種、用量、疏水性潤滑劑的量等。粉末直接壓片一般選用高效崩解劑如羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等，或幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用；潤滑劑以親水性的為優(yōu)，疏水性潤滑劑能嚴(yán)重影響片劑的潤濕性，使水不易透入，致片劑崩解緩慢；加入方式不當(dāng)，也會使片劑的崩解變慢，且其用量在一定范圍內(nèi)越多，對崩解的不良影響越大；當(dāng)片劑有較強的疏水性時，在片劑中加入適宜的表面活性劑，可改善其潤濕性，加快其崩解；壓片壓力越大，片劑的孔隙率和孔徑越小，崩解越慢；有的輔料會使片劑在貯存期間崩解時間延長。3.溶出度：溶出度是指藥物在規(guī)定介質(zhì)中從片劑中溶出的速度和程度。藥物只