阿片類藥物依賴治療的進展

阿片類藥物依賴治療的進展

合成藥物包括天然藥物和合成藥物，如罌粟堿、嗎啡和硝泮，后者主要包括鹽酸美沙酮、脲己二醇（吡啶）、鹽酸二羥甲烷、鹽酸丁二醇等合成藥物，如芬太尼和強疼痛定。海洛因化學名為二乙酰嗎啡,具有極強的成癮性。阿片類物質成癮不僅損害人類的身心健康,還會造成艾滋病等多種疾病的感染和傳播;世界范圍的毒品蔓延泛濫,更是給國際社會的安全、各國的經(jīng)濟發(fā)展和社會穩(wěn)定帶來不利影響。盡管在各個地區(qū)人們吸毒的程度和特點不盡相同,但在過去幾十年,世界各地,尤其是在年輕人中,吸毒的趨勢已愈演愈烈。2004年,全球有130多個國家和地區(qū)出現(xiàn)毒品濫用問題,吸毒人數(shù)已達1.85億,占全球總人口數(shù)的3%,其中15-64歲人群毒品使用率為4.7%。截至2005年底,中國海洛因吸食人員70萬名,占吸毒人員總數(shù)78.3%。其中35歲以下的青少年占69.3%,農(nóng)民占30%,社會閑散人員占51.7%。中國內(nèi)地很早就針對阿片類藥物濫用問題開展了相關的臨床和基礎研究,取得了一些成果和進展。目前中國大陸治療阿片類依賴主要以美沙酮維持治療、阿片類藥物遞減療法、阿片受體部分激動劑、阿片受體拮抗劑、中藥、針灸和社會心理干預等治療為主。現(xiàn)將中國大陸近15年對阿片類藥物依賴的治療回顧綜述如下。1對丁丙諾啡的研究丁丙諾啡是半合成的蒂巴因(thebaine)類合成物,是一種阿片受體的部分激動劑和部分拮抗劑,臨床應用劑型為注射液和舌下含片。它能明顯緩解動物的嗎啡樣戒斷癥狀。丁丙諾啡從受體解離速度較慢,其作用時間顯著長于嗎啡,鎮(zhèn)靜作用和對呼吸抑制作用較美沙酮輕。上世紀80年代,美國開始應用丁丙諾啡對阿片依賴者進行治療,美國成癮研究中心推薦的丁丙諾啡日劑量為:口服10-40mg,舌下2-4mg,皮下注射1-2mg;療程為2周左右,開始用全量替代維持5-7d,然后逐漸減量維持5-7d,停藥后觀察2-3d,實際應用時應根據(jù)成癮者的個體差異區(qū)別對待。中國學者于上世紀90年代初開始在臨床上對丁丙諾啡進行研究。1993年,張銳敏等采用遞減方式對丁丙諾啡和美沙酮在海洛因依賴脫毒治療中的作用進行比較研究,發(fā)現(xiàn):丁丙諾啡和美沙酮相似,具有安全可靠、遞減順利、停藥容易的特點。其優(yōu)點為脫毒時間短,缺點為治療的前3d癥狀相對較重,少數(shù)病人不易接受。李振斌等采用丁丙諾啡含片和美沙酮隨機雙盲模擬對照試驗研究丁丙諾啡含片在海洛因依賴脫毒試驗時的療效、安全性和副作用發(fā)現(xiàn),丁丙諾啡組和美沙酮組療效相當,對血壓、呼吸、脈搏及肝腎功能均無明顯影響,對消化道不良反應較美沙酮組輕微。作者認為:丁丙諾啡控制戒斷癥狀的總體效能與美沙酮相當。特別是控制高峰期(戒毒治療的前3d)起效迅速,遞減與停藥容易,不良反應輕微,具有療程短、安全可靠、依賴潛力低等特性。脫毒周期為10-14d,常規(guī)脫毒劑量治療,一般無嚴重不良反應。童芳等使用小劑量丁丙諾啡聯(lián)合多維度家庭治療(MDFI)對83名海洛因依賴者進行為期半年的維持治療,發(fā)現(xiàn)接受治療的患者海洛因使用量明顯降低,靜脈注射行為明顯減少,戒斷后的稽延性戒斷癥狀減輕,無明顯藥物不良反應,提高了操守率。作者認為可以在臨床中推廣使用。黃威巍等對248例海洛因依賴者脫毒后進行最長24個月的丁丙諾啡舌下含片維持治療,認為鹽酸丁丙諾啡舌下含片維持治療對海洛因依賴者脫毒后預防復吸有肯定的作用,作為一種新型安全有效的脫毒藥可予以廣泛推廣。國內(nèi)對丁丙諾啡研究結論普遍認為,丁丙諾啡具有療效顯著、安全、依賴性潛力低等特點,同時,丁丙諾啡具有一定的依賴性。我國最近兩年丁丙諾啡轉入非法注射濫用并與鎮(zhèn)靜催眠類藥物合用現(xiàn)象也時有發(fā)生,并有逐年增多的趨勢。由于在舌下同樣劑量給藥時,丁丙諾啡/納洛酮的復方與丁丙諾啡單方是等效的,不良反應的種類和發(fā)生率也相似,復方可以較好地消除注射濫用的潛力,臨床應用可盡量選擇應用丁丙諾啡復方制劑。另外,丁丙諾啡維持治療具有保持率較高、尿檢陰性率較高、不良反應較少、服用方便、用藥安全和能夠保護吸毒人員的社會角色等優(yōu)點,今后可能成為一種較好的維持治療方法。2美沙酮的治療2.1美沙酮聯(lián)合丁丙諾啡治療阿片類依賴美沙酮是一種最常用的阿片激動劑類麻醉藥物,其效果與嗎啡類似,但藥效維持時間較長,同時也能產(chǎn)生依賴性。美沙酮是公認的比較有效的治療阿片類依賴的藥物,國內(nèi)自上世紀80年代末就將其用于阿片類依賴的治療,但針對單獨使用美沙酮進行治療的研究開展得比較少,而往往以研究美沙酮與其他藥合用或者作為評價其他藥物的對比和標準。林和文等采用美沙酮與丁丙諾啡聯(lián)合用藥方案,對海洛因依賴重度成癮者41例行戒毒治療,12d為一療程,并與單用美沙酮組20例進行比較發(fā)現(xiàn):聯(lián)合用藥組控制戒斷癥狀比較徹底,癥狀波動小,減藥順利。作者認為美沙酮聯(lián)合丁丙諾啡是一種值得推薦的戒毒治療方法。杜彪等采用美沙酮與丁丙諾啡聯(lián)合用藥治療海洛因依賴,作者認為:聯(lián)合用藥較美沙酮單用效果好,且安全可靠,值得臨床推廣。2.2療效與依從性美沙酮維持治療在國外已開展多年,取得了良好的效果。但由于一些客觀條件和政策因素,中國直到2004年4月才正式開展美沙酮維持治療試點工作。目前美沙酮維持治療的劑量是:首日量20-40mg,以后每2-3日遞增5mg,直到病人的戒斷癥狀得到完全控制,主觀感覺良好為止,一般需要20-30d遞增到維持治療劑量。最終的維持劑量通常在80-100mg·d-1。經(jīng)過一段時間的觀察,不同作者均對該療法的療效做出肯定,但同時也有研究者對該治療方法的利弊提出思考。就美沙酮維持治療本身而言,各地相關研究都對其有效性給予肯定,并對影響其有效性的因素進行探究。龍正元等通過對538例接受美沙酮維持治療的海洛因成癮者進行觀察,發(fā)現(xiàn)該療法在改善海洛因依賴者的社會功能、降低毒品危害方面成效顯著。徐本樹等采用隨機對照研究對30名海洛因依賴者進行為期1a的美沙酮維持治療,結果顯示,治療組在操守率、生活質量等方面遠遠優(yōu)于對照組,作者認為美沙酮門診維持治療療效可靠、安全,值得推廣。石珊等則對美沙酮維持治療依從性方面進行探究,結果顯示:年輕、單身、男性、無業(yè)、文化程度低、無家人支持、多藥物濫用者是影響治療依從性的危險因素。同時,也有研究者提出,美沙酮維持治療不僅僅需要醫(yī)療、藥物的支持,還需要心理干預小組活動、家庭聯(lián)誼會和心理咨詢等活動的支持,這也是開展和推廣美沙酮維持治療工作之前應給予充分重視的問題。一些作者從心理學的角度對美沙酮維持治療進行探索,認為在進行美沙酮維持治療的同時,進行心理干預是非常必要的,效果也是比較顯著的。率銀良等通過對美沙酮維持治療、美沙酮維持治療合并心理家庭干預以及對照組患者各30例進行隨訪研究發(fā)現(xiàn),美沙酮維持治療合并心理家庭干預出現(xiàn)不良反應的較少,且美沙酮維持治療能明顯改善海洛因依賴者生活質量,作者認為有推廣價值。3指征：在使用持續(xù)成為常用戒毒藥物中的應用鹽酸可樂定為非阿片類藥物,是中樞神經(jīng)α2腎上腺素能受體激動劑,它通過抑制藍斑的去甲腎上腺素神經(jīng)元的超量活動,減輕阿片類依賴者的戒斷癥狀。本藥對海洛因依賴的軀體戒斷癥狀療效較好,但對焦慮、渴求等精神性戒斷癥狀效果較差,低血壓等副作用出現(xiàn)明顯,且停藥后易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象或遲發(fā)性戒斷癥狀等?？蓸范ň哂凶饔醚杆佟o依賴性、住院戒毒治療成功率高的優(yōu)點,在衛(wèi)生部制定的阿片類藥物成癮常用戒毒療法的指導原則中,可樂定是唯一的非阿片類治療藥物。王琳等采用可樂定與亞冬眠療法對照比較發(fā)現(xiàn),可樂定較亞冬眠療法,接受治療者的軀體恢復更快,療程中可按時進餐,意識較清。也有研究者對美沙酮和可樂定的療效及不良反應進行觀察發(fā)現(xiàn),美沙酮控制早期癥狀較好,后期可樂定優(yōu)于美沙酮,但可樂定不良反應較多,減藥后不良反應緩解。由于國內(nèi)往往把可樂定作為評價新藥(如中藥)的陽性對照藥,結果往往由于可樂定的心血管不良反應導致評定結果不能真實反應戒斷癥狀,因此有作者嘗試在評定可樂定的治療效應時剔除評定量表中的心血管部分,發(fā)現(xiàn)不包括心血管指標的戒斷癥狀評定才能真實反應可樂定的治療效果。有作者嘗試加用地西泮及阿片類藥物,可明顯提高療效。也有作者采用美沙酮、丁丙諾啡、可樂定、納曲酮階梯式戒毒法,結論是效果肯定,戒斷癥狀控制較好,是一種理想的、有發(fā)展前途的戒毒方法。有作者對患者接受可樂定治療期間的心電圖進行分析,發(fā)現(xiàn)可樂定對心率及心臟傳導功能有一定抑制作用,但不影響脫毒治療,是比較安全的非阿片類戒毒藥。可樂定具有無成癮性、作用迅速等特點,但其心血管副作用較大,病人依從性差,從而影響治療效果。因此,在臨床工作中,應及時處理其不良反應,提高病人的依從性,戒斷后須加強后續(xù)心理康復,防止復吸,鞏固治療效果。4納曲酮的抗復吸作用納曲酮為羥二氫嗎啡酮衍生物,是阿片μ受體特異性拮抗劑,對外源性、內(nèi)源性阿片樣物質均有特殊拮抗作用,能拮抗嗎啡類藥物引起的呼吸抑制,增加呼吸頻率。口服利用度高,作用時間長,多用于生理脫毒后的維持治療。納曲酮能減輕或消除海洛因正性強化作用,拮抗使用阿片類物質后的欣快感,是目前使用最多的預防復吸藥物,國內(nèi)目前針對該藥的研究也主要集中于其抗復吸的效果。楊征等通過雙盲對照試驗研究證實,國人對于鹽酸納曲酮的耐受劑量為25-50mg,以小劑量每日給藥為宜。姜佐寧等采用開放與雙盲試驗的多中心隨訪觀察,結果顯示,納曲酮對阿片類依賴者脫毒后預防復吸有一定的輔助作用,藥物毒副作用較小,適于長期服用。同時也提示,在一個有較完整的社會監(jiān)督網(wǎng)絡和家庭支持體系中,納曲酮能更好地發(fā)揮其預防復吸的作用。楊征對患者進行為期6-12月的臨床觀察發(fā)現(xiàn),納曲酮是比較安全的,極少數(shù)患者大劑量服用后可出現(xiàn)不良反應,多無須停藥可自行緩解?？傊?納曲酮是一種安全、可靠、適宜長期服用的抗復吸藥物,但病人的就業(yè)狀況、戒毒愿望、家庭支持和社會支持系統(tǒng)影響著治療的依從性。國內(nèi)研究表明,納曲酮治療對那些有強烈戒毒動機,以及有良好家庭和社會心理支持的患者預防復吸的效果是肯定的,但大多數(shù)病人對納曲酮治療的依從性差,治療效果并不理想。5方藥制劑的使用效果我國的中醫(yī)理論對藥物依賴問題有獨到的認識,中藥治療阿片類藥物依賴已有悠久的歷史,清朝末年林則徐禁煙期間就曾使用中藥對阿片成癮者進行治療。近年來,我國在中醫(yī)戒毒方面有了一些進展,已經(jīng)開發(fā)了若干種中藥治療阿片類藥物依賴,并取得一定成效。中醫(yī)認為,阿片類藥物依賴的戒斷癥狀是由陰陽失調(diào)、正虛邪盛、氣機逆亂導致。而中藥則能綜合調(diào)理、標本兼治、扶正祛邪、諸藥協(xié)同,用于治療的中藥多具有補氣安神、鎮(zhèn)靜熄風、解痙鎮(zhèn)痛等方面的功效?，F(xiàn)有的研究大多數(shù)為短期(約10d)比較中藥的某復方制劑與鹽酸洛非西定對控制急性戒斷癥狀的療效和不良反應。莫志賢等采用清風膠囊治療海洛因依賴者,治療10d后,戒斷癥狀逐日評分值、焦慮癥狀評分值明顯低于給藥前,也明顯低于陽性對照藥洛非西定組。周開初等對中藥脫毒靈的研究和文磊等對加味參附湯的研究也得出相同結論。此外,徐國柱等分別采用濟泰片和扶正康沖劑治療海洛因依賴者脫毒的療效及不良反應,并與鹽酸洛非西定和安慰劑比較。結果顯示,以上兩種中藥制劑對控制戒斷癥狀的效果明顯優(yōu)于安慰劑,與鹽酸洛非西定片基本相同。許黎黎等也用濟泰膠囊和鹽酸洛非西定組進行過類似研究,結論相同。徐本樹等采用中藥清毒補正合劑與美沙酮對照快速治療40例海洛因依賴者。結果表明戒斷癥狀控制均較滿意,認為清毒補正合劑與美沙酮有相近似的治療效果。朱成全等比較研究了戒毒脫癮膠囊與鹽酸丁丙諾啡的脫毒療效,發(fā)現(xiàn)治療后試驗組戒斷癥狀積分和脫毒人數(shù)優(yōu)于對照組,該研究認為中藥制劑的整體治療在控制海洛因依賴戒斷癥狀的遠期療效方面可能具有一定優(yōu)勢。其他還有一些研究者對用美沙酮、丁丙諾啡等控制急性戒斷癥狀后,輔以中藥對癥處理海洛因依賴稽延性戒斷癥狀,或者以中藥合用美沙酮或丁丙諾啡控制急性戒斷癥狀等方面也作了許多研究,大多數(shù)研究者認為中藥在急性戒斷癥狀階段可減少美沙酮和丁丙諾啡的用藥劑量。綜上所述,許多臨床研究證實,中藥對控制海洛因依賴的急性戒斷癥狀有一定療效。單獨使用某些中藥制劑能幫助海洛因依賴者順利度過急性戒斷期。但目前所用的中藥材種類繁多,且都是在研究者原有治療經(jīng)驗的基礎上配制而成的復方制劑,缺乏確切的藥物學、毒理學研究和大樣本的臨床實驗。目前很少有中藥療法對已戒斷者遠期復吸率影響的研究報道。6治療組和對照組的療效分析針灸治療海洛因依賴戒斷癥狀始于1972年的香港。針灸治療海洛因依賴戒斷癥狀的主要根據(jù)是針灸治療疼痛的原理,并由此開發(fā)出類似針灸的電刺激儀。針灸、針刺或電刺激儀的共同點是肌體某些穴位受到一定刺激后可促使腦內(nèi)分泌一定量的內(nèi)源性阿片肽,雖數(shù)量有限,但足以減輕戒斷時的極度痛苦而不產(chǎn)生快感。目前,單獨運用針灸、針刺或電刺激儀治療急性戒斷癥狀的研究較少,多數(shù)文獻均是研究上述方法聯(lián)合其他治療方法的療效。溫屯清等將海洛因依賴者分為單純針刺治療組和鹽酸洛非西定對照組,治療10d后兩組均有效控制了戒斷癥狀,治療組的戒斷癥狀總分優(yōu)于對照組,漢密爾頓焦慮量表計分優(yōu)于對照組。張本國等單獨應用韓氏戒毒治療儀(HANS)治療處于急性戒斷期的海洛因依賴者,對照組只用針灸,不給電流。15d后,HANS組的8項觀察指標(心率、體重、睡眠、寒冷、疼痛、焦慮、心理渴求及卡他癥狀)均得到顯著改善,對照組治療后也有較明顯的改善,但效果不如HANS組明顯。吳俊梅等選用針刺療法、阿片加針刺療法與阿片加丁丙諾啡及阿片加HANS4種方法對海洛因依賴者進行脫毒治療,通過量表評定發(fā)現(xiàn)針刺可作為消除心理依賴的治療方法,具有防復吸潛力。曾湘玲等對比研究了單純美沙酮遞減脫毒和配合針刺督脈穴的療效,發(fā)現(xiàn)針刺督脈穴有輔助治療作用,能有效緩解戒斷癥狀。曹長安等運用韓氏穴位神經(jīng)刺激儀聯(lián)合丁丙諾啡治療海洛因依賴者的戒斷綜合癥,結果顯示聯(lián)合組的脫毒時間、丁丙諾啡用量均低于單獨組。戎軍等對比研究了頭針加美沙酮、體針加美沙酮和單純美沙酮的療效,治療10d后發(fā)現(xiàn),頭針加美沙酮組控制間斷癥狀的效果最為完全,其戒斷癥狀評分顯著優(yōu)于體針加美沙酮組、單獨美沙酮組。陳理、宋小鴿在各自的研究中比較單純美沙酮組和美沙酮加針灸組的療效,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組戒斷癥狀積分顯著優(yōu)于對照組,總有效率亦高于對照組。針灸作為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥中的一種治療方法,對許多疾病有一定的治療作用。國內(nèi)現(xiàn)有的研究表明,針灸在治療海洛因依賴急性戒斷癥狀時有輔助作用,但針灸的遠期抗復吸效果還有待觀察。7社區(qū)治療措施的應用研究表明,阿片類藥物依賴除了與生物學因素有關外,還與許多社會心理因素相關。目前,對海洛因依賴者的急性脫毒已不十分困難,而如何減少脫毒之后的復吸率、恢復依賴者的社會功能才是治療中的重點和難點。在我國現(xiàn)有的戒毒模式中,治療社區(qū)更為關注藥物依賴者的社會心理康復。在治療社區(qū)中,社區(qū)成員在特定的居住環(huán)境中,通過6個月到兩年的治療程序達到重新社會化的目的。陳蕾等的研究顯示,對脫毒后的海洛因依賴者應用治療社區(qū)技術,施以行為矯正、心理治療及認知和生存技能訓練后,住院天數(shù)比單純的脫毒顯著延長,而脫失率則顯著降低。龔國如等對比治療社區(qū)成員、強制戒毒學員及正常人的明尼蘇達多項個性測查并隨訪24周,結果顯示治療社區(qū)有利于海洛因依賴者人格障礙