乙醇胺硫酸酯化法合成?；撬岬墓に嚫倪M(jìn)

乙醇胺硫酸酯化法合成?；撬岬墓に嚫倪M(jìn)

?；撬岬幕瘜W(xué)名稱為2-氨基乙磺酸。它是一種非蛋白質(zhì)氨基酸。它是人體所必需的重要氨基酸之一。它也是中醫(yī)“牛”的重要成分之一。國(guó)內(nèi)外研究表明,?；撬崾蔷哂卸喾N生理功能的氨基酸,具有鎮(zhèn)靜、消炎、解熱、降血脂等作用,是一種良好的治療藥物;對(duì)嬰幼兒大腦發(fā)育、神經(jīng)傳導(dǎo)、視覺能力的完善以及鈣的吸收有良好的作用,是一種重要的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑;能促進(jìn)體內(nèi)代謝,增強(qiáng)體質(zhì),解除疲勞,也是一種優(yōu)良的食品添加劑。目前國(guó)內(nèi)?；撬嵘a(chǎn)成熟工藝主要是以單乙醇胺為原料,通過(guò)酯化、磺化反應(yīng)化學(xué)合成?；撬?。合成路線如下:H2NCH2CH2OH?→??H2SO4H2Η2ΝCΗ2CΗ2ΟΗ→Η2SΟ4Η2NCH2CH2OSO3H?→??Na2SO3ΝCΗ2CΗ2ΟSΟ3Η→Νa2SΟ3單乙醇胺2-氨基乙基硫酸酯H2NCH2CH2SO3H?；撬釓暮铣陕肪€看,2-氨基乙基硫酸酯(簡(jiǎn)稱硫酸酯)作為合成?；撬岬闹虚g產(chǎn)物,其收率的高低將直接影響到?；撬岬氖章屎唾|(zhì)量。據(jù)報(bào)道,當(dāng)前單乙醇胺酯化轉(zhuǎn)化率可達(dá)98%以上,但?；撬崾章蕝s只有59%左右。由于?；撬峄腔磻?yīng)中牛磺酸的產(chǎn)率偏低及反應(yīng)后處理困難,因而多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)往往只關(guān)注如何改善磺化反應(yīng)的條件和?；撬峁に嚨暮筇幚磉^(guò)程,而忽視了酯化反應(yīng)對(duì)牛磺酸產(chǎn)率的影響。當(dāng)前大部分工業(yè)生產(chǎn)中對(duì)硫酸酯僅限于熔點(diǎn)測(cè)定,缺乏科學(xué)的中間體質(zhì)量分析方法,不能準(zhǔn)確地測(cè)定硫酸酯的含量和確定它的產(chǎn)率。在牛磺酸的后處理工藝中,多采用趁熱抽濾去鹽,由于Na2SO3、Na2SO4極易粘結(jié),牛磺酸與無(wú)機(jī)鹽的分離難以達(dá)到理想的效果。此外,由于我國(guó)生產(chǎn)的牛磺酸除滿足國(guó)內(nèi)需求外,大部分產(chǎn)品都用于出口到歐美、日等發(fā)達(dá)國(guó)家,即產(chǎn)品除需滿足中國(guó)藥典的質(zhì)量要求外,還需滿足美、日等國(guó)藥典的質(zhì)量要求。因此,不但要提高產(chǎn)品的收率,還需提高其質(zhì)量。在本工藝研究過(guò)程中,作者建立了反相HPLC柱前衍生法測(cè)定硫酸酯和牛磺酸含量的方法,并采用此法對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控,以優(yōu)化酯化反應(yīng)條件,提高硫酸酯的收率;同時(shí),也優(yōu)化?；撬岬暮筇幚砉に?提高?；撬崾章屎唾|(zhì)量。1實(shí)驗(yàn)部分1.1儀器、試藥與儀器試劑:乙醇胺(工業(yè)一級(jí),OUCC公司);濃硫酸(工業(yè)級(jí),武漢無(wú)機(jī)鹽化工廠);亞硫酸鈉(工業(yè)級(jí),武漢無(wú)機(jī)鹽化工廠)。儀器:DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52A(上海亞榮生化儀器廠);SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵(鞏義市英峪予華儀器廠);LD4-2低速離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠);RY-1型熔點(diǎn)儀(天津市分析儀器廠);高效液相色譜儀(美國(guó)Dionex公司),色譜柱DiamonsilC18,5μm,250mm×4.6mm(德國(guó)Dikma公司);元素分析儀(美國(guó)Dionex公司);紅外光譜分析儀(NEXUS公司)。1.2合成工藝的優(yōu)化1.2.1加標(biāo)反應(yīng)及催化合成在恒溫水浴控制的裝有乙醇胺的三口燒瓶中,緩慢滴加一定量的濃硫酸,攪拌,保持加料混合溫度在50℃,滴加時(shí)間在1.5h內(nèi)。再保溫反應(yīng)30min。然后轉(zhuǎn)入梨形瓶中,置于減壓蒸餾裝置于110℃酯化反應(yīng)2h左右至無(wú)水蒸出,反應(yīng)結(jié)束,得白色固體,干燥稱量,用反相HPLC柱前衍生法檢測(cè),得產(chǎn)率為98%~99.3%,熔點(diǎn)為276~278℃(文獻(xiàn)值277~279℃分解)。1.2.2-二氧化合物-2-基苯磺酸二甲酯ho投料、管道違反對(duì)甲硫酸鈉的合成將以上所得硫酸酯用無(wú)水Na2CO3調(diào)至中性,再與Na2SO3按1∶2的比例(物質(zhì)的量比)投料,與一定量的H2O一起加入圓底燒瓶,加熱,開動(dòng)攪拌,在恒溫油浴控制的磁力攪拌反應(yīng)器中反應(yīng),保持溫度為100℃左右回流反應(yīng)30h,反應(yīng)結(jié)束,得無(wú)色或淺黃色溶液。1.2.3無(wú)機(jī)雜質(zhì)的提取將以上液體濃縮,然后在90℃下保溫,使?；撬崛咳苡谒芤褐?而此時(shí)溶液中的Na2SO3,Na2SO4因呈過(guò)飽和狀態(tài)而析出晶體,趁熱離心,以除去溶液中的無(wú)機(jī)鹽雜質(zhì)。離心后的濾液置28℃冷卻析晶,抽濾得粗品。如此循環(huán)2~3遍。將所得粗品重結(jié)晶,仍在28℃冷卻析晶,得精制品,為白色針狀結(jié)晶。產(chǎn)品經(jīng)元素分析其C、H、N實(shí)測(cè)值與C2H7NO3S計(jì)算值偏差小于0.5%。用紅外光譜分析,與?；撬針?biāo)準(zhǔn)紅外光譜圖對(duì)照,十分吻合。熔點(diǎn)為321~323℃(文獻(xiàn)值321~323℃分解)。用反相HPLC柱前衍生法測(cè)定含量,達(dá)99%以上,符合《日本藥局方第八改正版》(JP8)的質(zhì)量要求,總收率為72.60%。2結(jié)果與討論2.1在酯反應(yīng)中，原料混合條件的影響2.1.1滴加時(shí)間的確定在原料混合溫度和酯化溫度一定的情況下,分別于不同的時(shí)間內(nèi)滴加濃硫酸,?；撬崾章室姳?。從表1中數(shù)據(jù)可知,滴加時(shí)間在1~1.5h內(nèi)趨于平衡,繼續(xù)延長(zhǎng)滴加時(shí)間收率反而有所下降。所以,在1.5h內(nèi)滴加較佳。分別取30min、45min、1h、2h時(shí)間段內(nèi)保溫,結(jié)果無(wú)明顯差異,反應(yīng)液中均有硫酸酯析出,故保溫30min即可。2.1.2料混合溫度對(duì)反應(yīng)的影響在不同的加料混合溫度下反應(yīng),一定的酯化溫度下,所得硫酸酯的收率如圖1。從圖1得知,加料混合溫度在50℃以下硫酸酯收率較高。濃硫酸在反應(yīng)中既是反應(yīng)物又是催化劑,同時(shí)還是去水劑,它可以加速醇羥基的質(zhì)子化,促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。由于滴加濃硫酸,產(chǎn)生大量的熱,在50℃左右加料基本上無(wú)需加熱,也無(wú)需冷卻,其工業(yè)生產(chǎn)成本相對(duì)較低,可作為較佳的加料溫度。2.2濃硫酸用量的影響酯化反應(yīng)為可逆反應(yīng)。為了提高酯化收率,可采取以下措施:濃硫酸過(guò)量,減壓蒸餾,并在反應(yīng)過(guò)程中不斷除去水分,使反應(yīng)正向進(jìn)行。其中重要的兩個(gè)影響因素分別為酯化時(shí)間和酯化溫度。2.2.1時(shí)間對(duì)酯化收率的影響50℃加料混合后,對(duì)一定的溫度下酯化反應(yīng)不同時(shí)間進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng),酯化收率增加,但到一定的時(shí)間后,收率趨近于穩(wěn)定。由圖2可知,在130~140min反應(yīng)趨近平衡,濃縮反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)不但增加了生產(chǎn)成本,還可能產(chǎn)生別的副反應(yīng),所以應(yīng)選擇適宜的反應(yīng)時(shí)間。2.2.2硫酸酯實(shí)際收率試驗(yàn)通過(guò)用HPLC法定性和定量分析工業(yè)生產(chǎn)硫酸酯(在125℃以上高溫減壓蒸餾酯化),發(fā)現(xiàn)存在一定量的不明雜質(zhì)峰(見圖3),硫酸酯實(shí)際收率僅85%~90%,嚴(yán)重影響了磺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率,也影響了牛磺酸的質(zhì)量和收率。采用50℃加料混合后,再分別對(duì)90℃、100℃、110℃三個(gè)酯化溫度進(jìn)行酯化反應(yīng)對(duì)照,其收率分別為87.10%、91.22%、98.12%。用反相HPLC法檢測(cè)在110℃下酯化生成的硫酸酯,無(wú)明顯的雜質(zhì)峰(見圖4),因此在110℃酯化反應(yīng)較為合適。2.3反應(yīng)時(shí)間對(duì)?；撬岙a(chǎn)率的影響采用Na2CO3調(diào)硫酸酯溶液為中性,以避免硫酸酯在酸性或堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)。硫酸酯與Na2SO3反應(yīng)較慢,所需時(shí)間長(zhǎng)。采用HPLC檢測(cè)法對(duì)反應(yīng)過(guò)程監(jiān)控,反應(yīng)時(shí)間對(duì)牛磺酸產(chǎn)率的影響如表2。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng),牛磺酸的產(chǎn)率增加,但雜質(zhì)的量也在不斷增加,雜質(zhì)數(shù)也從1~2個(gè)增至3~4個(gè)。30h左右?；撬岬漠a(chǎn)率達(dá)最高,繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,由于雜質(zhì)的量增長(zhǎng)加快,反而致使?；撬岬氖章手饾u下降。2.4分離和提取條件的影響2.4.1溫度下降到28以下對(duì)牛磺酸的影響在40~100℃范圍內(nèi),隨溫度升高Na2SO3、Na2SO4的溶解度下降,而?；撬岬娜芙舛葏s呈明顯的上升趨勢(shì);當(dāng)溫度下降到28℃以下,Na2SO3、Na2SO4的溶解度卻隨溫度的下降而下降,有可能與?；撬嵬瑫r(shí)析出。所以采用減壓蒸餾,先蒸發(fā)掉一部分水,在90℃下析出溶解度較小的Na2SO3、Na2SO4,牛磺酸仍存在于溶液中。另外,由于大量的Na2SO3、Na2SO4存在,溶液的黏度增大,使用離心分離,效果較好。2.4.2循環(huán)操作的形式?；撬岽制泛途愤^(guò)濾后的母液中含有一定量的?；撬?實(shí)驗(yàn)中采取循環(huán)