藥品連續(xù)制造中有哪些常用的過程分析工具？其應用進展如何

連續(xù)制造(continuousmanufacturing，CM)是藥品制造行業(yè)中的一種新興技術，流程見圖1。與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝相比，CM集成度高，不需要在每個單元操作結(jié)束后進行取樣、離線實驗室檢測，具有操作步驟少、生產(chǎn)效率高、設備靈活性強等特征，受到了制藥企業(yè)和國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)的關注。CM的實施可減少工藝步驟、操作和實驗人員，節(jié)約占地面積，從而達到降低生產(chǎn)成本的目的。但CM控制策略離不開過程分析技術(processanalysistechnology，PAT)的配合運用。PAT是指通過實時監(jiān)控和過程控制策略達到滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求的過程。CM在制藥領域?qū)儆谙鄬^新的技術，人們對此技術關鍵點的理解不夠深入，對其應用監(jiān)管也缺乏經(jīng)驗，因而CM技術在設計、應用、監(jiān)管等方面面臨著巨大挑戰(zhàn)。本研究概括了藥品CM相關PAT中的常用分析工具及其應用，以期為CM相關PAT的發(fā)展提供參考。Part1、CM與PAT

CM是指通過計算機系統(tǒng)控制一系列單元操作(這些單元操作經(jīng)過高度集成、整合)，使起始物料連續(xù)不斷地進入系統(tǒng)，而輸出物料以同樣的速度連續(xù)不斷地被輸出，整個系統(tǒng)始終被計算機控制系統(tǒng)監(jiān)控[1]。CM的實現(xiàn)需要PAT的實時監(jiān)控。PAT是指通過對原料、各個單元操作中的物料、CM過程中的關鍵工藝參數(shù)及性能特征進行實時質(zhì)量監(jiān)控和測量來設計、分析和控制藥品生產(chǎn)的系統(tǒng)，其目的在于確保生產(chǎn)質(zhì)量良好的產(chǎn)品，關鍵在于確保目的產(chǎn)物達到相關質(zhì)量要求[2—3]。Part2、CM相關指導原則

2018年11月，美國發(fā)布了對藥品CM的一般考慮指南，討論了現(xiàn)代化CM技術如何影響藥品生產(chǎn)的未來、從藥品CM看監(jiān)管框架、PAT在藥品CM中的應用及重要性、與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝相比藥品CM應用的風險管理方法等[4]。FDA在2019年3月發(fā)布了工業(yè)CM的質(zhì)量考慮指導原則，討論了藥品CM的背景、相關質(zhì)量考慮(包括CM的關鍵概念、控制策略、過程驗證、藥品質(zhì)量體系考慮、規(guī)模放大、穩(wěn)定性、批生產(chǎn)工藝到CM的變更等)、在申請中的信息定位以及相關概念定義等[5]。歐洲藥品管理局在2012年3月發(fā)布了實時放行檢測指南，該指南包括藥品實時放行檢測的背景、適用的藥品范圍、一般考慮、實時放行檢測作為控制策略的組成部分、實時放行檢測的應用及實例等[6]。歐洲藥品管理局在2016年11月發(fā)布的在監(jiān)管提交中要提供的成品信息和數(shù)據(jù)的過程驗證指南中討論了過程驗證的背景、適用范圍、傳統(tǒng)的工藝驗證、連續(xù)的過程驗證、設計空間驗證、放大以及審批后的變更控制等[7]。相關指導原則的討論和修訂將為藥品CM工藝的發(fā)展提供更清楚的方向和更廣闊的前景，為制造商和藥品監(jiān)管機構(gòu)開展藥品CM工藝的實施和監(jiān)管提供明確的思路。FDA在2019年發(fā)布的工業(yè)CM的質(zhì)量考慮指導原則中詳細闡述了對控制策略的考慮，在制定控制策略時應考慮意料之外的和預期的變化。因為在正常運行期間，隨著時間的推移，輸入物料的屬性、工藝條件或環(huán)境因素可能會出現(xiàn)瞬間的干擾，而有效的控制策略將會降低這些潛在的干擾影響產(chǎn)品質(zhì)量的概率[5]。該指導原則關于CM過程控制策略的建議和考慮主要強調(diào)了以下幾個方面：輸入物料控制、工藝監(jiān)控、物料轉(zhuǎn)移、實時放行檢測、質(zhì)量標準、設備、系統(tǒng)集成和數(shù)據(jù)處理與管理，這將為制造商開展和實施藥品CM工藝提供科學的指引，有助于先進工藝的發(fā)展。Part3、PAT工具及其應用研究現(xiàn)狀

PAT能夠?qū)崟r在線監(jiān)控藥品連續(xù)生產(chǎn)的全過程，通過及時測定關鍵過程參數(shù)，可及時對過程參數(shù)進行調(diào)整，降低不合格藥品產(chǎn)生的概率，降低離線采樣和離線分析帶來的人為操作誤差和時間浪費，提高藥品生產(chǎn)的效率和自動化水平，節(jié)約生產(chǎn)成本[5]。但目前PAT的應用及監(jiān)管均面臨著巨大挑戰(zhàn)，由于其前期研究需要專業(yè)的人才和資金支持，且PAT的運用涉及多個學科，且該技術尚未成熟，因此該技術應用發(fā)展較緩慢。一、近紅外光譜(near-infraredspectroscopy，NIR)技術NIR是指波長為780～2500nm的電磁波，介于可見光與中紅外光之間，是由分子內(nèi)部振動對特定波段電磁波的吸收而形成的譜帶，主要反映分子中含氫基團(-CH、-NH、-OH、-SH)的吸收光譜信息。由于含氫官能團產(chǎn)生的紅外吸收強度較低，譜峰重疊嚴重，需要結(jié)合NIR儀、化學計量學知識、統(tǒng)計校正模型來實現(xiàn)定性、定量或在線分析[8—9]。NIR技術具有分析對象廣泛、分析速度快、不破壞樣品、樣品預處理簡便和分析效率高等特點，在藥品生產(chǎn)檢測領域應用廣泛[8]。WAHI等為了考察基于推掃式采集原理的高速相機近紅外化學成像(near-infraredchemicalimaging，NIR-CI)技術能否用于監(jiān)控片劑制造，將由咖啡因、交聯(lián)聚維酮、乳糖、硬脂酸鎂組成的片劑通過平帶輸送機引入化學成像系統(tǒng)，同時考察在壓縮力為5～30kN范圍內(nèi)制備片劑的硬度差異，通過該NIR-CI系統(tǒng)分析了原料藥在片內(nèi)和片間的分布均勻性和片劑的硬度，最終得出NIR-CI具有監(jiān)控生產(chǎn)流中所有片劑的強大潛力[10]。COGONI等提出了一種混合方法，將在線近紅外偏最小二乘(partialleast-squares，PLS)和效能估計軟傳感器相結(jié)合，應用于連續(xù)直接壓縮生產(chǎn)工藝中，連續(xù)監(jiān)測工藝過程中混合物的效價和均勻性，實現(xiàn)了穩(wěn)健的效能預測[11]。BROUCKAERT等提出了一種模塊化的片劑質(zhì)量檢測方案，集成的空間高級光譜測量(近紅外空間分辨光譜，spatiallyadvancedmeasurementbyspectroscopy，SAM-Spec)探針可以實時預測片劑原料藥含量，合并的3D微波共振傳感器(3Dmicrowaveresonancesensor，3DMRS)可以同時、準確地分析片劑質(zhì)量，且該檢測模塊可以輕松地轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)線上，用于固體藥物制劑的高通量篩選[12]。二、拉曼光譜(Ramanspectroscopy，RS)技術RS是使一定頻率的單色光入射樣品，其入射到樣品中會發(fā)生2種不同的散射過程，一種為散射光的頻率與入射光頻率一致，另一種為散射光頻率與入射光頻率不一致，而該技術便是利用頻率發(fā)生變化的散射光來分析物質(zhì)結(jié)構(gòu)。RS技術具有檢測速度快、樣品用量少、不破壞樣品等優(yōu)勢，隨著其相關技術的高速發(fā)展，在醫(yī)藥領域的應用愈發(fā)廣泛[13—14]。BARIMANI等探討了多變量分析方法，基于科學的校準模型，首次用于使用拉曼數(shù)據(jù)確定片劑包衣工藝終點這一過程[15]。通過與偏最小二乘回歸分析(partialleastsquaresregression，PLSR)和單變量數(shù)據(jù)分析進行比較，發(fā)現(xiàn)所有開發(fā)的校準模型的確定系數(shù)值均高于0.99，可用于預測包衣終點，且與PLSR和單變量數(shù)據(jù)分析相比，基于科學的校準模型被證明是一種具有高預測能力的替代多元校準方法。INOUE等探討了對CM制備的口腔分散膜中的活性藥物成分進行RS監(jiān)測以進行個性化給藥的可行性[16]。為了評估該方法的定量能力，通過校準曲線比較了實際濃度和預測含量以確定交叉驗證的均方根誤差。試驗結(jié)果證實，雖然相對于離線RS測定結(jié)果而言，在線RS測定結(jié)果的精度有所降低，但仍可成功地量化連續(xù)生產(chǎn)過程中口腔分散膜中的原料藥含量。ANDREWS等開發(fā)了在線RS分析結(jié)合多元數(shù)據(jù)分析的方法來監(jiān)測和表征熱熔擠出(hot-meltextrusion，HME)加工過程中雷米普利的含量和其降解產(chǎn)物[17]。NAGY等探討了在線RS技術在三組分模型藥物系統(tǒng)(咖啡因為模型藥物、葡萄糖為模型賦形劑、硬脂酸鎂為潤滑劑)的連續(xù)混合和壓片過程中的應用，證明可通過PLS定量方法對原料藥含量、混合物均勻度和片劑含量均勻度進行實時分析。此外，還建立了基于RS的活性藥物成分投料器的反饋控制，確保生產(chǎn)過程中混合物中所需的活性藥物成分含量符合要求[18]。這是RS技術在連續(xù)混合中的首次應用，也是固體藥物制劑生產(chǎn)中首次建立的基于RS的反饋控制系統(tǒng)。三、太赫茲脈沖成像(terahertzpulsedimaging，TPI)技術太赫茲波是指頻率在0.1～10THz的電磁波。將已知波形的太赫茲波作為光源照射樣品，穿過樣品的透射譜或反射譜包含了振幅信息和相位信息，而上述獲取的信息反映了樣品的復介電常數(shù)信息，利用成像系統(tǒng)對探測器采集到的振幅信息和相位信息進行分析，可得到樣品的太赫茲波圖像[19]。NIR和RS監(jiān)測包衣過程和確定工藝終點需要組合一個多變量校準模型，工藝條件的微小變化便能影響光譜響應，從而使模型失去定量預測能力；而TPI技術能夠?qū)崿F(xiàn)直接測量，且不需要結(jié)合校準模型[20]。MAY等于2011年提出了利用TPI技術在鍋包衣單元中測定單個藥片的包衣厚度，通過對整個劑型的離線高分辨TPI以及對在離散時間間隔取出的片劑樣品進行增重測量驗證的基礎上來進行包衣生產(chǎn)線上的實時太赫茲波測量，試驗結(jié)果及其重復性驗證結(jié)果表明，與標準質(zhì)量控制方法相比，對片劑包衣進行實時監(jiān)測不僅是可能的，而且可以提供更多的包衣質(zhì)量信息，操作者可利用這些信息獲得包衣厚度分布的附加信息，并相應地調(diào)整工藝[21]。MAY等于2013年又提出利用TPI技術量化藥片的硬度和表面密度分布，通過使用一組在不同壓縮力下壓實的片劑發(fā)現(xiàn)TPI技術測量的表面折射率(surfacerefractiveindex，SRI)與徑向壓縮測試測量的壓碎力之間有良好的一致性，TPI結(jié)果與片劑堆積密度之間也存在較強的相關性，有限元分析對片劑表面密度分布的數(shù)值模擬與TPI實測的SRI分布圖有良好的一致性，這些結(jié)果均證明了TPI技術適用于制藥過程中片劑的無損硬度和密度分布監(jiān)測和控制[20]。四、超聲波(ultrasound)技術頻率高于20000Hz的聲波稱為超聲波。超聲波技術的原理主要是依據(jù)波的2種特性：一是聲波在不同介質(zhì)的界面會發(fā)生反射和折射；二是相同頻率的聲波在不同介質(zhì)中的傳播會有不同的波長和速度[22]。超聲波技術具有方向性好、穿透力強的特點，在各個領域都有應用。AKSELI等采用接觸超聲方法定量測定了單軸壓實藥片的力學性能各向異性水平，并研究了這些藥品在軸向和徑向壓實方向上的平均彈性模量各向異性程度，這些信息有助于拓寬對固體口服劑型崩解過程中力學特性影響的認識[23]。LESKINEN等介紹了一種用于片劑缺陷檢測的超聲測量系統(tǒng)，該系統(tǒng)在偏心單沖壓片設備中實施，其中超聲換能器放置在上下沖頭內(nèi)，使用這些儀表沖頭測量由磷酸氫鈣、微晶纖維素和一水乳糖制成的完整片劑和有缺陷片劑的聲速和超聲衰減值，發(fā)現(xiàn)超聲衰減是一種非常靈敏的鑒別缺陷片和完整片的方法[24]。五、其他技術X射線顯微成像技術能原位、無損、可視化地觀察藥物制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)，有助于對制劑的設計和關鍵工藝參數(shù)的理解。WAGNE等將建模后的X射線系統(tǒng)用于連續(xù)膠囊充填過程中原料藥含量的檢測和膠囊的含量均勻度檢測，這為未來該技術在藥品CM中關鍵過程參數(shù)的采集、測量和分析方面的應用提供了參考[25]。除了以上常用的光譜技術、成像技術和超聲波技術外，還有很多分析工具正被積極地開發(fā)和測試以用于藥品CM中關鍵過程參數(shù)的在線實時測量和分析。如WESHOLOWSKI等將在線紫外-可見光譜儀用于雙螺桿擠出機生產(chǎn)固體分散體的過程，達到了在線實時監(jiān)控原料藥含量的目的[26]；BUSCHMULLER等利用微波共振傳感器測定了流化床干燥器中藥物顆粒的水分含量，證明了采用微波共振技術連續(xù)監(jiān)測藥物顆粒中剩余水分含量的可行性[27]；FOLTTMANN等應用空間濾波測速(spatialfilteringvelocimetry，SFV)探針監(jiān)測顆粒在線包衣過程中粒徑增大的情況[28]；WILMS等將旋轉(zhuǎn)管分樣器和動態(tài)圖像分析(dynamicimageanalysis，DIA)相結(jié)合，在線監(jiān)測顆粒尺寸分布，其中旋轉(zhuǎn)管分樣器將先前壓實的材料以不同的比例分成代表性樣品，并將樣品直接輸送到粒度分析儀測定粒度分布，這使得由于大通量和不均勻的產(chǎn)品流而導致的無法在線表征得以實現(xiàn)，這項研究是開發(fā)有關連續(xù)制粒過程中粒度分布控制工具的基礎[29]。Part4、結(jié)語

目前已上市的CM藥品主要是由美國輝瑞公司、美國強生公司、美國福泰制藥公司、美國禮來公司生產(chǎn)，且上市藥品數(shù)量并不多，這一現(xiàn)狀表明相對于其他行業(yè)的CM發(fā)展，制藥行業(yè)的發(fā)展比較保守。影響藥品CM發(fā)展的因素是復雜而具有挑戰(zhàn)性的，包括監(jiān)管要求的不確定、PAT實施缺乏經(jīng)驗、專業(yè)和多學科人才團隊稀少、缺乏先進的過程控制策略等。PAT包括4種工具：設計、數(shù)據(jù)采集及分析的多變量工具；過程分析工具；過程控制工具；