腫瘤靶向藥物的研究進(jìn)展

腫瘤靶向藥物的研究進(jìn)展

隨著腫瘤藥理學(xué)的深入研究，腫瘤發(fā)病發(fā)展的分子機(jī)制變得越來越明顯。這為腫瘤藥物治療提供了一種新模式。根據(jù)已知腫瘤生成中相關(guān)異常分子和基因，設(shè)計(jì)和開發(fā)特定分子和基因目標(biāo)的藥物，并有選擇地殺死腫瘤細(xì)胞。這種治療方法被稱為腫瘤藥物靶治療。腫瘤藥物靶向治療為乳腺癌、腸癌、肺癌等惡性腫瘤的治療提供了新的有效方法。藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)了曲妥珠單抗(trastuzumab,Herceptin)、格列衛(wèi)(imatinibmesylate,Gleevec)、西妥昔單抗(Erbitux)分別用于HER-2/neu過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、bcr/abl陽性的慢性粒細(xì)胞白血病、表皮生長因子過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性腸癌治療;特別是最近在非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn),吉非替尼的藥物有效性與表皮生長因子受體(EGFR)突變基因的激活有關(guān),這使得該領(lǐng)域的研究變得更有意義。另外,許多新型腫瘤靶向治療藥物如小分子酪氨酸激酶抑制劑、反義mRNA抑制劑及抗體也正在臨床研究中。研究證實(shí),藥物靶向治療的效果取決于2個方面:靶向藥物的自身特性;腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。因此,腫瘤藥物靶向治療依賴于分子腫瘤學(xué)和分子診斷學(xué)的密切結(jié)合。1腫瘤目標(biāo)藥物的分類和性能1.1免疫抑制劑的不良反應(yīng)某些表面抗原主要或只存在于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞,這些腫瘤相關(guān)抗原可以成為特異性抗體結(jié)合的靶點(diǎn)。因此腫瘤細(xì)胞單抗分2類:①抗腫瘤單抗藥物:這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞,通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡,如抗CD20嵌合性抗體Rituxan、抗血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)重組人源化單抗Avastin(Bevacizumab)等;②抗腫瘤單抗偶聯(lián)物:以單抗為載體,與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素偶聯(lián),構(gòu)成單抗偶聯(lián)物,通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上,利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞,如抗CD20抗體和131I偶聯(lián)物Bexxar(Tositumomab)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺胞霉素(Calichemicin)偶聯(lián)物Myelotarg(Gemtuzumab)。1.2增殖的靶向藥物腫瘤細(xì)胞不受控制地增殖是由于腫瘤細(xì)胞生長、分裂和增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路處于異?；罨癄顟B(tài)所致。抑制腫瘤細(xì)胞增殖的靶向藥物是一種具有針對性作用的藥物,它們特異性的作用于某些特殊靶點(diǎn)和生物通道,當(dāng)這些靶點(diǎn)和通道失活時,會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性變過程的減慢和終止。這類藥物包括乳腺癌和前列腺癌的激素治療藥物,肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌中EGFR通路小分子抑制劑治療藥物,致侵襲轉(zhuǎn)移的蛋白和酶的抑制劑,抗血管生成抑制劑,促凋亡藥物等。2臨床各器官的表達(dá)這些理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn):①是一種對惡性表型非常關(guān)鍵的大分子;②在重要的器官和組織中無明顯表達(dá);③具有生物相關(guān)性;④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測;⑤與臨床結(jié)果具有明顯的相關(guān)性。當(dāng)這些靶點(diǎn)受到干預(yù)或抑制時,表達(dá)這類靶點(diǎn)的腫瘤患者絕大部分能取得有意義的臨床效果,而不表達(dá)此類靶點(diǎn)的患者,則基本無效。3抗凝劑治療由于抗體能夠特異性地和原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞結(jié)合,通過補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用或者針對性的運(yùn)送放射性物質(zhì)或細(xì)胞毒素而發(fā)揮抗腫瘤作用,因此抗體治療已成為腫瘤臨床治療中的一種重要方法。3.1抗cd20單克隆嵌合抗體抗體用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療是抗體臨床應(yīng)用最早、最成功的例子。3.1.1Rituximab(Rituxan)Rituximab于1997年批準(zhǔn)上市,是自Taxane應(yīng)用以來在商業(yè)上最為成功的抗腫瘤藥物。Rituximab是一種IgG1嵌合單克隆抗體,可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,其作用靶點(diǎn)是非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞表面的CD20受體。它具有抗體依賴和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,與單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物相比,可明顯提高患者無病生存率。3.1.290Y-ibritumomabtiuxetan(Zevalin)90Y-ibritumomabtiuxetan由抗CD20單克隆嵌合抗體rituximab組成,Rituximab通過共價鍵與金屬螯合物MD-DTPA連接。這種結(jié)構(gòu)使得它在放射性核苷酸成像時能和111In形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),在產(chǎn)生靶細(xì)胞毒作用時能和90Y形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。2002年,FDA批準(zhǔn)90Y-ibritumomabtiuxetan成為第一個與放射性核素相結(jié)合的抗腫瘤抗體。自批準(zhǔn)以來,那些對Rituximab耐藥的患者在接受了90Y-ibritumomabtiuxet治療后均取得良好的效果。3.1.3Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)2000年,美國FDA批準(zhǔn)使用Gimtuzumabozogamicin,這是第一個與植物毒素結(jié)合的抗體藥物。其作用靶點(diǎn)是CD33,90%的幼稚白血病粒細(xì)胞表達(dá)此表面抗原(骨髓干細(xì)胞不表達(dá))。它與刺孢霉素結(jié)合后,形成一種強(qiáng)力細(xì)胞毒類抗生素,可抑制DNA合成并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。目前這種藥物僅用于60歲以上的急性粒細(xì)胞性白血病患者,在治療前患者的白血病原始細(xì)胞計(jì)數(shù)少于30000/mL。3.1.4Alemtuzumab(Campath)Alemtuzumab是一種人源化的單克隆抗體,2001年被批準(zhǔn)用于經(jīng)烷化劑和氟達(dá)拉濱治療失敗的慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者。3.1.5Daclizumab(Zenapax)Daclizumab是一種針對IL-2受體的單克隆嵌合抗體。這種抗體最初用于預(yù)防和治療器官移植后的排斥反應(yīng),也用于治療各種慢性疾病,例如牛皮廯、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、Ⅰ型糖尿病、眼色素層炎以及各種白血病。3.1.6131I-tositumomab(Bexxar)131I-tositumomab是一種放射性物質(zhì)標(biāo)記的抗CD20的鼠單克隆抗體,2003年被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和難治性濾泡型和低分化、變異性非霍奇金淋巴瘤。3.2cetuximab與cpt-11在臨床前期和治療轉(zhuǎn)移性腸癌的中抗體工程的技術(shù)進(jìn)步以及Trastuzumab的批準(zhǔn)和近期臨床上應(yīng)用成功極大地引起了人們對實(shí)體瘤抗體治療的興趣。3.2.1Trastuzumab(Herceptin)20世紀(jì)80年代中期,在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了HER-2/neu基因及蛋白的表達(dá),并且與預(yù)后不良有關(guān),這為臨床醫(yī)師的輔助化療提供了一個新的生物標(biāo)志。自1998年上市以來,Trastuzumab已成為治療HER-2/neu基因表達(dá)陽性的乳腺癌患者的重要選擇,它是一種人源化單克隆抗體,用于治療一線或二線化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,在治療HER-2/neu陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中取得了顯著療效,有關(guān)其對較早期乳腺癌患者的療效目前正在試驗(yàn)之中。Trastuzumab的應(yīng)用,使得乳腺癌患者中廣泛開展了HER-2/neu基因的檢測,促使乳腺癌向診斷和治療一體化的方向發(fā)展。3.2.2Cetuximab表皮生長因子受體(EGFR,HER1)是幾種小分子藥物和新近批準(zhǔn)的Cetuximab的作用靶點(diǎn)。Cetuximab是一種單克隆嵌合抗體,與EGFR有很強(qiáng)的親和力,能封閉生長因子的結(jié)合位點(diǎn),阻止受體活化以及與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在臨床前期試驗(yàn)中,Cetuximab通過抑制細(xì)胞增殖、抗血管生成和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)放化療的效果。2004年,FDA批準(zhǔn)了將Cetuximab與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于治療晚期和難治性轉(zhuǎn)移性腸癌。同Trastuzumab一樣,在決定患者是否接受Cetuximab抗體治療時,先要進(jìn)行免疫組化檢測以判斷是否存在EGFR高表達(dá)。3.2.3Bevacizumab(Avastin)貝伐單抗(Bevacizumab,rhuMAb-VEGF)是一種鼠源化的單克隆抗體,其作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。VEGF作為一種新生血管生長因子,能調(diào)節(jié)血管的再生、通透性及其功能。在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)貝伐單抗和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用具有抗腫瘤作用。貝伐單抗和Trastuzumab也曾聯(lián)合應(yīng)用治療HER-2/neu過度表達(dá)的乳腺癌。有關(guān)貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到了預(yù)期效果。后期的臨床試驗(yàn)顯示,貝伐單抗聯(lián)合5-FU,甲酰四氫葉酸和CPT-11作為三線方案治療晚期腸癌并沒有達(dá)到預(yù)期目標(biāo),但貝伐單抗聯(lián)合5-FU作為一線治療方案,可將腸癌患者的總生存率提高5.5個月。而且,貝伐單抗與化療藥物合用時,其毒副作用完全可以耐受。2004年,美國FDA批準(zhǔn)了貝伐單抗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。3.2.4Edrecolomab(Pamorex)Edrecolomab是一種鼠源性的IgG2A單克隆抗體,其作用靶點(diǎn)為人腫瘤相關(guān)抗原上皮粘附分子(17-1A)。Edrecolomab通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用,補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用和抗基因型網(wǎng)絡(luò)的誘導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。1995年,Edrecolomab在歐洲(如德國)獲得批準(zhǔn),但一直沒有得到美國FDA批準(zhǔn)。在對189例已切除腫瘤的Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的研究中,Edrecolomab治療組與對照組相比,患者總生存率提高了32%(P<0.01)。目前,正在進(jìn)行一項(xiàng)有關(guān)Edrecolomab治療Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌、Ⅱ期的結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心Ⅲ期臨床研究。最近一項(xiàng)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,對于腫瘤已經(jīng)切除的Ⅲ期腸癌患者,在5-FU和甲酰四氫葉酸聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上,給予Edrecolomab治療并不能得到益處。3.2.5HuJ591(Anti-PSMAEXT)前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種細(xì)胞膜糖蛋白,存在于正常前列腺上皮細(xì)胞、原發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌。另外,許多非前列腺腫瘤如結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌的腫瘤血管中都存在PSMA高表達(dá)。從低分化到高分化,從局限性到轉(zhuǎn)移性前列腺癌,腫瘤細(xì)胞上PSMA的表達(dá)逐漸增多。非激素依賴性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌,其PSMA表達(dá)亦增多。對于已切除的原發(fā)性前列腺癌患者來說,PSMA表達(dá)量增多與腫瘤復(fù)發(fā)率增高相關(guān)。結(jié)合了90Y的嵌合抗體作用靶點(diǎn)為細(xì)胞外PSMA結(jié)構(gòu)域(huJ591),它在治療非激素依賴激素轉(zhuǎn)移性前列腺癌中有較好的應(yīng)用前景。而且,結(jié)合了真菌毒素DM-1的抗PSMA(huJ591)抗體已完成了臨床前期試驗(yàn),目前正在進(jìn)行治療非激素依賴性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的早期臨床實(shí)驗(yàn)。結(jié)合了放射核素的抗PSMA抗體已作為影像診斷用藥,包括現(xiàn)在市場可以買到的ProstaScint試劑盒。4急性細(xì)胞性白酒imatinib,成環(huán)境癌4.1乳腺癌的激素治療最初的腫瘤靶向治療是對雌激素受體蛋白表達(dá)陽性的乳腺癌患者應(yīng)用抗雌激素治療。ER、PR檢測用來指導(dǎo)他莫昔芬的使用,這種藥物廣泛地用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療和乳腺癌高危婦女的化學(xué)預(yù)防。盡管ER、PR檢測是預(yù)測患者對他莫昔芬治療反應(yīng)首選方法,而其他生物標(biāo)志的應(yīng)用使得治療選擇進(jìn)一步精確化。特異性雌激素反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑如瑞寧得、來曲唑,以及聯(lián)合化療藥物的應(yīng)用給乳腺癌的激素治療又引入了新的手段。4.2全反式維甲酸(all-tranretinoicacid,ATRA)ATRA特異性治療急性早幼粒細(xì)胞白血病,其特征是維甲酸受體活化t(15∶17)相互易位。對于這些患者,應(yīng)用ATRA直接針對維甲酸受體進(jìn)行治療可以顯著提高總體有效率,延緩疾病進(jìn)展時間,使很多患者達(dá)到長期緩解。4.3Imatinibmesylate(Gleevec)Imatinib是一種與ATP相關(guān)的選擇性bcr-abl抑制劑,它能使慢性髓性白血病(CML)患者早期血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)都能得到完全緩解。2001年,美國FDA批準(zhǔn)了Imatinib用于治療bcr/abl基因錯位的急性粒細(xì)胞性白血病,科學(xué)界和公眾認(rèn)為這種低毒性的靶向藥物具有良好的應(yīng)用前景。目前,Imatinib已獲批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),此類腫瘤存在c-kit受體酪氨酸激酶基因(RTK)突變,根據(jù)c-kit的突變位點(diǎn),可以預(yù)測Imatinib治療GIST的療效。應(yīng)用免疫組化方法檢測c-kit過度表達(dá)并不能保證轉(zhuǎn)移性GIST患者對Imatinib治療有反應(yīng),因?yàn)槭袌錾腺I到的抗c-kit抗體只能識別總c-kit,卻不能區(qū)分出活化形式或磷酸化的c-kit,而c-kit的活化形式或磷酸化的c-kit才是imatinib的真正作用靶點(diǎn)。4.4Flt-3在大約30%的急性粒細(xì)胞性白血病(AML)和少數(shù)其他類型的白血病患者中,內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制或點(diǎn)突變可以導(dǎo)致flt-3RTK的活化,這意味著疾病進(jìn)展較快。根據(jù)患者的flt-3檢測情況,以flt-3為靶點(diǎn)、治療AML的全新小分子藥物正在臨床試驗(yàn)之中。4.5Gefitinib(Irressa)Gefitinib是一種小分子藥物,以EGFR為作用靶點(diǎn)。2003年,美國FDA批準(zhǔn)Gefitinib單藥用于治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。在批準(zhǔn)此藥物時,不需對患者進(jìn)行EGFR檢測以確定哪些患者可能對此藥物敏感。然而,近來的一項(xiàng)研究指出,非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因中酪氨酸激酶部分的激活突變可預(yù)測Gefitinib治療反應(yīng)。免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)在肺癌和乳腺癌中存在EGFR的過度表達(dá),與此相反,HER-2/neu的過度表達(dá)僅限于基因擴(kuò)增的病例,在這些腫瘤中存在EGFR失調(diào)的多重機(jī)制及相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。4.6Erlotinib(Tarciva)Erlotinib也是一種EGFR的小分子抑制劑,正在進(jìn)行后期臨床試驗(yàn),主要用于治療非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌及原發(fā)性膠質(zhì)瘤。Erlotinib在腦瘤模型中顯示有效,并在治療高分化惡性膠質(zhì)瘤中具有廣闊的應(yīng)用前景。Erlotinb的臨床試驗(yàn)包括對EGFR基因及蛋白功能的研究,但目前尚不能確定是否對使用此藥的患者進(jìn)行資格診斷檢測。4.7抗血管生成藥物(SU5416,Thalidomide,Endostatin,andAngiostatin)除了貝伐單抗,還有許多以腫瘤血管生成及生長為靶點(diǎn)的小分子藥物正在臨床試驗(yàn)中。迄今為止,還沒有發(fā)現(xiàn)一種藥物與腫瘤微血管密度、促血管生成基因或蛋白表達(dá)等診斷檢測有關(guān)。4.8G3139(OblimersenSodium,Genasense)針對癌細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制,解決化療耐藥問題是抗癌治療的另一策略。例如,以抗凋亡基因bcl