中醫(yī)藥研究與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的關(guān)系探討

中醫(yī)藥研究與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的關(guān)系探討

中醫(yī)藥幾千年來一直是一門獨(dú)特的科學(xué)內(nèi)涵，而傳統(tǒng)概念所表達(dá)的中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)隱很難理解和接受現(xiàn)代社會(huì)。在繼承發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)特色基礎(chǔ)上,充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),解讀中醫(yī)藥的現(xiàn)代內(nèi)涵,成為迫在眉睫的需求。在中醫(yī)藥領(lǐng)域引入自然科學(xué)的新技術(shù)與新方法,是中醫(yī)藥創(chuàng)新的主要途徑。近年來,中醫(yī)藥現(xiàn)代研究成果不少,卻與研究目標(biāo)仍有較大的差距,特別是中醫(yī)藥新藥的研究面臨著衰退和低谷。在此情況下,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(networkpharmacology)應(yīng)運(yùn)而生,成為藥物研究領(lǐng)域使用的一種研究方法,且逐漸應(yīng)用到中醫(yī)藥的研究領(lǐng)域。1從單一靶點(diǎn)到網(wǎng)絡(luò)生物網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論,對(duì)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析,選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。正是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計(jì)新方法和新策略,將生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)與藥物作用網(wǎng)絡(luò)整合,分析藥物在網(wǎng)絡(luò)中與節(jié)點(diǎn)或網(wǎng)絡(luò)模塊的關(guān)系,由尋找單一靶點(diǎn)轉(zhuǎn)向綜合網(wǎng)絡(luò)分析,就形成了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)總結(jié)了藥物分子-藥物靶-疾病三者之間的關(guān)系,被認(rèn)為是下一代藥物開發(fā)的模式?；蚪M學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)代表了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的哲學(xué)理念與研究模式,由以往通過單一靶點(diǎn)、單因素觀察的研究模式,發(fā)展為在“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,從多維視角來理解疾病的分子基礎(chǔ),與以往生物醫(yī)藥研究的哲學(xué)理念與研究模式相比發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變。各個(gè)新興學(xué)科的研究?jī)?nèi)容、手段與應(yīng)用比較,見表1。2研究問題的提出在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥學(xué)不斷進(jìn)步的沖擊和影響下,中醫(yī)藥的現(xiàn)代研究也引起了學(xué)者們的廣泛重視,是當(dāng)前醫(yī)藥學(xué)界的熱點(diǎn)與重點(diǎn)研究領(lǐng)域。中藥是攜帶中醫(yī)傳統(tǒng)理論信息的載體,也是現(xiàn)代科技最易介入的物質(zhì)實(shí)體,當(dāng)今社會(huì)生命科學(xué)、信息科學(xué)迅速發(fā)展,利用現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù),對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)行研究,使傳承與創(chuàng)新結(jié)合,將賦予中醫(yī)藥全新的科學(xué)內(nèi)涵。因此,中醫(yī)藥并沒有理由墨守成規(guī),需借助功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)的手段,闡明其細(xì)胞和分子機(jī)制,實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化。雖然中醫(yī)藥與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)各具特性,但兩者之間也存在著一定的共性。中醫(yī)藥方面在數(shù)千年臨床實(shí)踐中對(duì)疾病,特別是對(duì)防治復(fù)雜疾病方面積累起了豐富的經(jīng)驗(yàn),這是值得網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行分析和借鑒的。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的提出是藥物研究的重大變革,從新的角度認(rèn)識(shí)藥物作用機(jī)制,以新的策略發(fā)現(xiàn)新藥提供新的思想、理論及方法,這為中醫(yī)藥的研究帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn),也為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化指明了方向,在醫(yī)藥研究領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。為了更好地解讀中醫(yī)藥研究與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的關(guān)系,綜合分析了中藥藥理學(xué)、毒理學(xué)、中藥飲片與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的關(guān)系,見表2。建立網(wǎng)絡(luò)中藥藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)中藥飲片,成為現(xiàn)代中醫(yī)藥研究的新策略。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析技術(shù)的快速發(fā)展為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的誕生奠定了基礎(chǔ)。建立網(wǎng)絡(luò)中藥藥理學(xué)、毒理學(xué)、中藥飲片,為開展中藥研究提供了新的手段,同時(shí)也加速了新藥研發(fā)的進(jìn)程,不僅為提高中藥的安全性和合理用藥提供技術(shù)支持,也必將推進(jìn)中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程,必將對(duì)復(fù)雜疾病的診治帶來重大突破。3網(wǎng)絡(luò)法理學(xué)與傳統(tǒng)藥學(xué)的比較在過去的藥物研發(fā)模式中,主要遵循“一個(gè)藥物、一個(gè)基因、一種疾病”的模式,這是過去10a里導(dǎo)致60%的新藥在臨床試驗(yàn)中失敗的主要原因。實(shí)際上,臨床上的多種慢性病如腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等都是多基因、多因素作用的疾病,僅根據(jù)單一作用靶點(diǎn)難以達(dá)到良好的治療效果。以腫瘤的發(fā)生為例:形成1cm3的實(shí)體瘤需要10a時(shí)間,經(jīng)過6大步驟:克服凋亡、抑制衰老(無限增殖)、分泌自我增殖信號(hào)、對(duì)生長(zhǎng)信號(hào)不敏感、血管新生和侵襲,其中有大量的基因和蛋白參與作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在理解“疾病-靶點(diǎn)-藥物”相互作用的網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上,通過網(wǎng)絡(luò)分析來觀察藥物對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)和影響,分析藥物對(duì)此網(wǎng)絡(luò)中不同節(jié)點(diǎn)的作用,從而更好的理解藥物的有效性與潛在毒性?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)形成藥物分子設(shè)計(jì)的新模式,成為發(fā)展創(chuàng)新藥物的重要途徑。但是,與傳統(tǒng)藥理研究方法相比,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有一定的優(yōu)勢(shì)和不足,表3。與傳統(tǒng)藥理學(xué)的最大區(qū)別在于,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是從系統(tǒng)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度闡釋疾病發(fā)生發(fā)展的過程、從改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體觀角度來認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體的相互作用,并指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)新藥。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的內(nèi)容涉及系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析,基因的連接性和冗余度以及基因的多效性。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)緊緊圍繞其研究?jī)?nèi)容來揭示藥物的有效性、毒性和代謝特性,是建立在高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析、計(jì)算機(jī)虛擬計(jì)算以及網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索基礎(chǔ)上的生物信息網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析策略和技術(shù)基礎(chǔ)上的科學(xué)思想和研究策略,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)超越了單靶點(diǎn)思想的束縛,從多靶點(diǎn)的研究策略出發(fā),提供了新藥發(fā)現(xiàn)的一種新策略,以提高藥物的臨床療效,降低其不良反應(yīng)?；诰W(wǎng)絡(luò)分析為基礎(chǔ)的分析方法特別適合于復(fù)雜生物系統(tǒng)間相互作用關(guān)系的挖掘研究,為中醫(yī)藥作用機(jī)制提供了一個(gè)全新的視角和解決方案。同時(shí)使以“一個(gè)藥物,一個(gè)靶標(biāo),一種疾病”為主導(dǎo)的傳統(tǒng)新藥研發(fā)理念產(chǎn)生了革命性轉(zhuǎn)變,對(duì)認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥及發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥的理念、策略和方法具有重要的意義。目前,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已逐步取代了以往單一“基因-疾病-藥物”的傳統(tǒng)新藥研發(fā)思想,成為新藥研發(fā)理論方法的一個(gè)研究熱點(diǎn),并且受到中醫(yī)藥學(xué)者的高度關(guān)注,積極探索網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和方法并應(yīng)用到中醫(yī)藥研究中。有研究以復(fù)方丹參方為載體,運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,通過復(fù)方丹參方多成分-基因-心血管疾病網(wǎng)絡(luò),探討復(fù)方丹參方9個(gè)活性成分與心血管相關(guān)疾病及相關(guān)基因的網(wǎng)狀關(guān)聯(lián),研究方劑多成分、多靶點(diǎn)與多種疾病間復(fù)雜網(wǎng)狀關(guān)系,為研究中醫(yī)藥開辟了新的道路,提供了新的思路和策略。吳釘紅等采用分子對(duì)接和計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,快速篩選清熱中藥中治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的活性成分,并構(gòu)建清熱中藥治療冠心病的藥物-靶標(biāo)-疾病網(wǎng)絡(luò),來揭示清熱中藥治療冠心病的有效成分與相關(guān)靶標(biāo)相互作用的分子機(jī)制?；诩膊【W(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為認(rèn)識(shí)或闡明疾病,尤其是復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制提供了全新的視角,有報(bào)道開展基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)思路的阿爾茨海默病(AD)防治藥物的靶標(biāo)研究,并探討網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論在AD等復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制及治療靶標(biāo)研究中的潛在應(yīng)用價(jià)值和意義。4中藥研究發(fā)展的現(xiàn)實(shí)意義及制約因素作為藥理學(xué)新興分支學(xué)科的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),其揭示的是比現(xiàn)代的分子藥理學(xué)更復(fù)雜的藥理學(xué)規(guī)律,代表了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的哲學(xué)理念與研究模式。中藥蘊(yùn)藏著巨大的新藥創(chuàng)制資源,是未來多靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)的源泉,并為西醫(yī)學(xué)尚無藥可用的疾病提供了大量的新藥物。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究策略符合中醫(yī)藥學(xué)對(duì)疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究需要借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和手段,同時(shí)又需要注重中醫(yī)藥本身的特點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)用于中醫(yī)藥研究,有利于辨識(shí)中藥的有效成分及闡釋中藥的作用機(jī)制;有利于闡釋中藥的“組效關(guān)系”及其方劑配伍規(guī)律;有利于為組分中藥的研究發(fā)展提供理論依據(jù),有助于中藥新藥的研究開發(fā);有助于把握住中醫(yī)藥宏觀走勢(shì)與西醫(yī)西藥微觀走勢(shì)的互補(bǔ)性,促進(jìn)中西醫(yī)藥的融合,從而提高藥物研發(fā)的成功率,減少研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和成本,為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究發(fā)展指明方向。中藥所含成分大多復(fù)雜,往往是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下通過定量的配伍發(fā)揮作用的。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究卻需要明確的成分即生物學(xué)靶標(biāo),通過分析靶標(biāo)基因在網(wǎng)絡(luò)中的特性來構(gòu)建靶標(biāo)識(shí)別分類器。藥物分子均是以特定的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)與相應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生相互作用。現(xiàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)的小分子化合物及其作用靶點(diǎn)數(shù)量有限,不能揭示其完整的藥理作用;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所依據(jù)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫和已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)模型也并不能夠反映全部,存在不同程度的局限性。且網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)沒有定量的概念,并缺少藥物間相互作用的內(nèi)容,缺少動(dòng)物狀態(tài)和效應(yīng)的關(guān)系,從這些方面來說,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與傳統(tǒng)的中醫(yī)理論是相違背的,這就需要提出一種新的變通思路。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法作為中醫(yī)藥研