BFS無菌灌裝工藝法規(guī)及優(yōu)缺點(diǎn)

Part1、BFS生產(chǎn)線基本介紹

歷史沿革

BFS(Blow/Fill/SeaI)生產(chǎn)線集制瓶、灌裝、封口三個(gè)步驟于一體，也叫做“三合一”技術(shù)，是無菌制劑灌裝線的一種。BFS技術(shù)及其設(shè)備始于20世紀(jì)60年代德國(guó)的Rommelag（羅姆萊格）公司，后來在美國(guó)、意大利等相繼推出這一技術(shù)設(shè)備產(chǎn)品；我國(guó)國(guó)產(chǎn)BFS技術(shù)設(shè)備研制開發(fā)和應(yīng)用方面有近20年歷史，已經(jīng)形成了楚天科技、東富龍、新華醫(yī)療、上海位山科技等多個(gè)國(guó)產(chǎn)知名BFS技術(shù)設(shè)備制造公司品牌；當(dāng)前國(guó)內(nèi)已有幾百家制藥企業(yè)、化妝品企業(yè)等在應(yīng)用BFS技術(shù)設(shè)備，這一技術(shù)到目前為止仍然是無菌制劑灌裝生產(chǎn)的先進(jìn)制造技術(shù)。

經(jīng)過了多次改進(jìn)和提升，現(xiàn)在的BFS技術(shù)已經(jīng)有了更為廣泛的適用范圍和應(yīng)用場(chǎng)景，可用于無菌液體制劑（溶液、乳狀液、混懸液）和無菌半固體制劑（凝膠、乳霜和軟膏）生產(chǎn)，也有用于非無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)情況。

在制藥行業(yè)，目前BFS技術(shù)主要應(yīng)用于終端滅菌和非終端滅菌無菌液體制劑生產(chǎn)，如滴眼液、注射液、吸入溶液等。BFS技術(shù)在制藥領(lǐng)域主要可滿足0.1ml~1500ml容量的無菌生產(chǎn)，其灌裝速度在不同型號(hào)和不同設(shè)備制造商可能存在一定的差異，均具有在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）功能。上世紀(jì)80年代末期，BFS技術(shù)開始引入中國(guó)，目前國(guó)內(nèi)在大容量注射劑生產(chǎn)、小容量無菌液體制劑生產(chǎn)等方面，已經(jīng)積累了豐富的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，并促進(jìn)了國(guó)內(nèi)BFS技術(shù)設(shè)備的生產(chǎn)和開發(fā)。

隨著1962年第1臺(tái)BFS機(jī)器面世，BFS無菌灌裝工藝已有近50年的歷史，是一種技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝，符合各國(guó)GMP的要求。中國(guó)、美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家的相關(guān)法規(guī)都對(duì)BFS無菌灌裝工藝作了相應(yīng)的規(guī)范。

歐洲

歐洲是BFS技術(shù)的發(fā)源地，BFS無菌灌裝工藝在歐洲應(yīng)用的領(lǐng)域也比較廣泛。歐盟藥品管理部門對(duì)BFS無菌灌裝工藝有比較系統(tǒng)的法規(guī)和技術(shù)要求。與BFS無菌灌裝工藝相配套的指導(dǎo)性技術(shù)文件也比較多，如《EMEA直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則》、《溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹》、《藥品生產(chǎn)中計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)的驗(yàn)證指南》等。

《EUGMP—2008》附件1“無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)”：第26條：吹、灌、封系統(tǒng)是一套專用機(jī)械設(shè)備，連續(xù)操作，從熱塑性顆粒吹制成容器至灌裝和密封，整個(gè)過程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。用于無菌生產(chǎn)的吹、灌、封設(shè)備本身裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級(jí)區(qū)著裝要求的條件下，該設(shè)備可以安裝在潔凈度為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物指標(biāo)均應(yīng)達(dá)標(biāo)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標(biāo)應(yīng)達(dá)標(biāo)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹、灌、封設(shè)備至少安裝在D級(jí)環(huán)境中。

美國(guó)

美國(guó)是無菌藥品研發(fā)、生產(chǎn)大國(guó)和強(qiáng)國(guó)，也是BFS技術(shù)應(yīng)用比較規(guī)范的國(guó)家。在國(guó)際吹/灌/封操作者協(xié)會(huì)（BFSIOA）的會(huì)員中有近半數(shù)的成員來自美國(guó)。FDA和美國(guó)藥典（USP）在相應(yīng)的技術(shù)報(bào)告中也對(duì)BFS無菌灌裝技術(shù)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究和闡述。

USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學(xué)評(píng)價(jià)》中，“吹瓶、灌裝、封口三合一技術(shù)”：吹瓶、灌裝、封口三合一技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺(tái)設(shè)備上完成。從微生物角度來說，在從容器成型到封口的過程不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果。這種技術(shù)已經(jīng)使用了大約30年，已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。通過總結(jié)和分析介質(zhì)灌裝的數(shù)據(jù)，印證了吹瓶、灌裝、封口三合一系統(tǒng)的污染率可以到0.001%。

《USAGMP—2004》附件2“吹灌封技術(shù)”：“吹、灌、封技術(shù)是指容器成型、灌裝、封口在一臺(tái)設(shè)備上連續(xù)完成的自動(dòng)化工藝過程。它常用來生產(chǎn)包裝眼藥、呼吸護(hù)理產(chǎn)品，并有時(shí)用于生產(chǎn)注射類產(chǎn)品。BFS設(shè)備的環(huán)境要求滿足十萬(wàn)級(jí)，重點(diǎn)區(qū)域的空氣質(zhì)量要求應(yīng)滿足微生物性百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

中國(guó)

我國(guó)為了鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)使用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌藥品，提高無菌藥品的質(zhì)量和無菌藥品的研發(fā)能力，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）》在附錄一（無菌藥品）中新增了第五章《吹灌封技術(shù)》。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1（無菌藥品）第5章“吹灌封技術(shù)”：第17條：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)區(qū)的要求，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物指標(biāo)均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標(biāo)應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。第18條：因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。

上述法規(guī)為BFS無菌灌裝工藝在設(shè)備選型、安裝、運(yùn)行等方面提供了法規(guī)依據(jù)，同時(shí)也證明了BFS工藝是一種技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝，符合各國(guó)GMP要求，用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品是一種發(fā)展趨勢(shì)。

Part2、BFS無菌灌裝工藝特點(diǎn)及其比較BFS機(jī)器可以在計(jì)算機(jī)程序控制下完成所有物料管線的CIP/SIP（在線清洗/在線滅菌），使制瓶、灌裝、封口3種工藝過程均在A級(jí)風(fēng)淋保護(hù)下的同一無菌環(huán)境中完成。整個(gè)生產(chǎn)控制過程由計(jì)算機(jī)程序按預(yù)定的程序完成，工藝過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)（環(huán)境、溫度、壓差等因素）都由計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)按設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行全過程監(jiān)控，整個(gè)生產(chǎn)過程的各項(xiàng)參數(shù)完整地儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)中，可隨時(shí)查閱，但不可更改，這是目前無菌保障能力最強(qiáng)的灌裝工藝。BFS無菌灌裝工藝的優(yōu)勢(shì)BFS無菌灌裝工藝流程如圖1所示，其優(yōu)勢(shì)有：圖1

BFS無菌罐裝工藝流程

（1）BFS設(shè)備按照“黑白分區(qū)”的原則設(shè)計(jì)、安裝，整個(gè)生產(chǎn)過程由計(jì)算機(jī)程序控制完成，工藝參數(shù)穩(wěn)定可靠，設(shè)備的灌裝區(qū)在A級(jí)層流保護(hù)下，生產(chǎn)期間的灌裝間無操作人員，生產(chǎn)過程不存在污染源；與物料接觸的所有工藝管線（包括配制系統(tǒng)）均可實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，吹、灌、封工位有A級(jí)風(fēng)淋室保護(hù)，產(chǎn)品在灌裝間外沖裁，產(chǎn)品輸送通道一端在A級(jí)層流區(qū)，一端在普通生產(chǎn)區(qū)，有不小于40Pa的壓差保護(hù)，整個(gè)工藝過程有很強(qiáng)的無菌保障能力。（2）BFS設(shè)備在無菌狀態(tài)下自制容器，無需對(duì)容器進(jìn)行清洗和滅菌，節(jié)約工藝用水和能源。（3）BFS設(shè)備采用模塊化設(shè)計(jì)，一臺(tái)設(shè)備就像一個(gè)小工廠，可自動(dòng)完成吹、灌、封全部工藝過程及監(jiān)控，設(shè)備占地面積小，生產(chǎn)過程能耗少，所以BFS無菌灌裝工藝的綜合生產(chǎn)成本并不比傳統(tǒng)無菌灌裝工藝高，但產(chǎn)品質(zhì)量和綜合經(jīng)濟(jì)效益要大大高于傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝。（4）BFS設(shè)備可根據(jù)工藝需要使用PP/PE2種材料，塑料容器生產(chǎn)的綜合成本低，產(chǎn)品技術(shù)含量和附加值高。（5）BFS設(shè)備可在計(jì)算機(jī)程序控制下自動(dòng)完成CIP/SIP，并有可靠的重現(xiàn)性，結(jié)果安全可靠。（6）BFS設(shè)備可實(shí)現(xiàn)無菌灌裝，不需高溫滅菌，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，只要更換不同的模具就可適用多種形式的無菌產(chǎn)品灌裝和多種無菌容器的生產(chǎn)。（7）BFS設(shè)備的灌裝機(jī)會(huì)在產(chǎn)品灌裝的同時(shí)，在瓶頸處形成“魯爾接口”結(jié)構(gòu)，“魯爾接口”可以和注射器緊密連接，抽取溶液時(shí)外部空氣不會(huì)進(jìn)入容器內(nèi)，產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)無菌生產(chǎn)、無菌使用，安全性能好。塑料包裝廢棄物易處理，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。BFS無菌灌裝工藝有近50年的歷史，由于在生產(chǎn)和使用過程中的無菌保障能力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，BFS無菌灌裝工藝替代洗、灌、封、滅菌的玻璃安瓿生產(chǎn)工藝和玻璃瓶大輸液生產(chǎn)工藝已成為一種趨勢(shì)。柔性包裝的無菌產(chǎn)品在戰(zhàn)備和救災(zāi)等特殊領(lǐng)域更具不可替代的優(yōu)勢(shì)。

與BFS無菌灌裝相比傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷在傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝中，由于設(shè)備不能真正實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，特別是設(shè)備的關(guān)鍵組件要在使用前進(jìn)行人工組裝、調(diào)試，因此會(huì)對(duì)設(shè)備和無菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購(gòu)的，要分別進(jìn)行清洗、消毒，然后再組合在一起，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，無法達(dá)到整個(gè)工藝過程都得到無菌保證的要求。實(shí)際生產(chǎn)過程也證實(shí)了傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷，如小容量玻璃安瓿的洗、灌、封、滅菌工藝就有以下缺陷：

（1）外購(gòu)玻璃安瓿需要建造較大的內(nèi)包材庫(kù)房，洗、灌、封、滅菌及后處理設(shè)備多，組成的生產(chǎn)線長(zhǎng)，占用廠房面積大，基礎(chǔ)建設(shè)成本高；潔凈生產(chǎn)區(qū)面積大，區(qū)域劃分復(fù)雜，控制和檢測(cè)難度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需2次滅菌，能源消耗大；操作崗位多，管理風(fēng)險(xiǎn)大；產(chǎn)品易破碎，包裝、運(yùn)輸成本都很高。傳統(tǒng)無菌灌裝工藝的綜合成本要高于BFS無菌灌裝工藝。（2）火焰熱熔封口，冷卻時(shí)安瓿內(nèi)會(huì)產(chǎn)生負(fù)壓，使用時(shí)會(huì)有大量的細(xì)玻璃屑在負(fù)壓的作用下進(jìn)入藥液中，使產(chǎn)品在使用時(shí)受到污染，不溶性微粒會(huì)對(duì)使用者造成潛在的危害，產(chǎn)品在使用過程中存在風(fēng)險(xiǎn)；鋒利的玻璃安瓿斷口也會(huì)對(duì)操作者造成傷害。（3）高溫滅菌過程會(huì)改變一些藥品的有效成分，同時(shí)產(chǎn)生“新物質(zhì)”，造成藥害事件，有些產(chǎn)品受原料和工藝限制不能實(shí)現(xiàn)高溫滅菌，不符合無菌藥品生產(chǎn)工藝的要求，“流通蒸汽滅菌”本身就是一個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)過程。（4）設(shè)備及工藝管線，特別是除菌過濾后的設(shè)備組件及輸送管線不能實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，灌裝前設(shè)備的組件需進(jìn)行人工組裝、調(diào)試，灌裝區(qū)內(nèi)需要人員操作，不可控因素多，無菌保障能力差；廢棄物不可降解會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，達(dá)不到使用者安全、操作者安全、環(huán)境安全的要求。

（5）傳統(tǒng)工藝在庫(kù)房面積，滅菌經(jīng)濟(jì)性方面較差。與BFS無菌灌裝工藝相比凍干工藝的缺陷許多產(chǎn)品因不耐熱，不能實(shí)現(xiàn)最終滅菌，只好選擇凍干工藝。BFS無菌灌裝工藝和凍干工藝都是非最終滅菌工藝。通過生產(chǎn)過程的無菌保障能力、生產(chǎn)效率和生產(chǎn)效益的對(duì)比，可以看出BFS無菌灌裝工藝同凍干工藝相比，有很大的產(chǎn)品安全性和無法比擬的工藝優(yōu)越性。凍干工藝的基本過程：西林瓶和膠塞清洗滅菌→產(chǎn)品灌裝→半加塞→進(jìn)凍干機(jī)長(zhǎng)時(shí)間冷凍升華、壓塞→出凍干機(jī)→軋鋁蓋→貼標(biāo)包裝。凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)需外購(gòu)西林瓶、膠塞、鋁蓋，需較大面積的庫(kù)房進(jìn)行存放；凍干工藝過程設(shè)備多、高等級(jí)的潔凈廠房占用面積大，要求高

控制難、投資大；凍干工藝路線長(zhǎng)，生產(chǎn)過程不能實(shí)現(xiàn)無人操作，產(chǎn)品無法進(jìn)行有效地檢漏，無法檢測(cè)出不溶性微粒；環(huán)節(jié)多、風(fēng)險(xiǎn)大；生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高、產(chǎn)量低，經(jīng)濟(jì)效益差。BFS無菌灌裝工藝的應(yīng)用BFS工藝更適合熱敏類藥物、生化制劑、疫苗等產(chǎn)品的生產(chǎn)。在生產(chǎn)過程中，獨(dú)特的模具設(shè)計(jì)使得安瓿的成型和冷卻過程幾乎是同時(shí)完成的，產(chǎn)品的溫度雖在灌裝開始時(shí)略有上升，但不足以影響藥物的質(zhì)量。BFS無菌灌裝工藝在國(guó)內(nèi)無菌藥品生產(chǎn)中，已有許多成熟的應(yīng)用案例，如克林霉素磷酸酯注射液、生化類疫苗（不耐熱）、苯甲醇注射液（揮發(fā)性強(qiáng)）、特殊療效的大容量注射液等。工藝驗(yàn)證在基于BFS技術(shù)的無菌液體制劑無菌驗(yàn)證方面，我們主要從以下幾方面入手：1擠出工藝驗(yàn)證對(duì)于新的吹灌封設(shè)備有必要采用一定的方法證明吹灌封設(shè)備生產(chǎn)的包裝容器是無菌無熱原的，通過對(duì)塑料顆粒染菌對(duì)比實(shí)驗(yàn)，經(jīng)2015版藥典四部1100生物檢查法驗(yàn)證容器無菌、無熱源。2在線清潔驗(yàn)證吹灌封設(shè)備的清潔驗(yàn)證通過操作屏幕設(shè)定，在線清洗過程是自動(dòng)運(yùn)行的，這些設(shè)定的清洗參數(shù)需要經(jīng)過驗(yàn)證，只有通過驗(yàn)證后才能夠用于生產(chǎn)，確保生產(chǎn)產(chǎn)品不會(huì)帶入超過限度的污染物。完整清潔驗(yàn)證程序還應(yīng)該包括溶液的配制系統(tǒng)、溶液輸送管線和稱量原材料使用的工器具等，清潔驗(yàn)證通常包括設(shè)備的評(píng)估、清洗操作規(guī)程的評(píng)估和清潔標(biāo)識(shí)物的選擇與殘留限度的計(jì)算。3在線滅菌驗(yàn)證在線滅菌使用的是飽和蒸汽滅菌，采用設(shè)置在管線上固定位置的熱電阻來進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)。在線滅菌過程中，純蒸汽的影響最大，當(dāng)純蒸汽壓力不夠、純度不夠或者流量不夠時(shí)會(huì)導(dǎo)致在線滅菌過程某點(diǎn)或者幾個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的溫度達(dá)不到設(shè)定值或者在設(shè)定值上下波動(dòng)，影響結(jié)果。4過濾器驗(yàn)證在吹灌封無菌工藝中會(huì)使用產(chǎn)品過濾器和空氣過濾器，當(dāng)然某些產(chǎn)品（例如混懸液）可能不會(huì)使用產(chǎn)品過濾器。過濾器的驗(yàn)證包括過濾器性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證兩部分，主要測(cè)試項(xiàng)目有微生物截留測(cè)試、可提取物、與產(chǎn)品的相容性、產(chǎn)品吸附、完整性測(cè)試等。5容器密封性驗(yàn)證在吹灌封無菌工藝中，容器的封口是自動(dòng)完成的，容器在灌封完成后立刻由頭模進(jìn)行密封。在封口不嚴(yán)的情況下，采用常規(guī)的真空檢漏法很容易檢測(cè)出來，但是極其細(xì)小的孔隙，常規(guī)方法很難檢出。通常采用微生物侵入法驗(yàn)證容器的密封性能。6吹灌封無菌工藝的合格條件對(duì)于一項(xiàng)無菌生產(chǎn)工藝，最終的判斷方法就是通過培養(yǎng)基模擬灌裝試