支氣管擴(kuò)張劑文獻(xiàn)速遞

支氣管擴(kuò)張劑文獻(xiàn)速遞-慢阻肺患者撤除吸入性糖皮質(zhì)激素：

歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南推薦理由本指南提出了歐洲呼吸學(xué)會(huì)關(guān)于慢阻肺患者撤除ICS的建議。通過(guò)進(jìn)行全面的證據(jù)收集，使用GRADE分級(jí)方法進(jìn)行證據(jù)評(píng)估，并將結(jié)果匯總在證據(jù)庫(kù)中。由慢阻肺和指南制定方具有專業(yè)知識(shí)的委員會(huì)進(jìn)行討論，并考慮了理想和不良后果、證據(jù)質(zhì)量，以及干預(yù)措施的可行性和可接受性之間的平衡，從而提出與問(wèn)題相關(guān)的綜合建議。文獻(xiàn)出處：EuropeanRespiratoryJournal首作者：JamesDChalmers（英國(guó)鄧迪大學(xué)醫(yī)學(xué)院）通訊作者：MarcMiravitlles（西班牙巴塞羅那瓦爾德西布倫大學(xué)醫(yī)院/瓦爾德西布倫研究所呼吸科）影響因子：11.807發(fā)表時(shí)間：2020年5月ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.結(jié)果與討論指南背景目錄Contents制定方法020103指南背景Part01ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.ICS：Inhaledcorticosteroids，吸入性糖皮質(zhì)激素EOS：eosinophils，嗜酸性粒細(xì)胞背景原文縮寫為L(zhǎng)ABD，但一般常用縮寫為L(zhǎng)ABA采用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長(zhǎng)效支擴(kuò)劑預(yù)防中重度慢阻肺患者急性加重以往研究不適當(dāng)使用ICS可能會(huì)增加副作用風(fēng)險(xiǎn)，特別是在慢阻肺患者中，這些副作用包括肺炎、分枝桿菌病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和骨折、發(fā)音困難和口咽念珠菌病等一系列疾病發(fā)病率的增加和控制不佳。幾項(xiàng)研究表明，大量患者可能無(wú)需使用ICS治療近期研究結(jié)果表明，并非所有的慢阻肺患者都受益于ICS。反復(fù)發(fā)生急性加重、痰液濃度增高，或血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）濃度較高的患者對(duì)ICS有更好的反應(yīng)，而血EOS濃度低的患者對(duì)ICS沒(méi)有反應(yīng)，并可能具有更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。GOLD策略：撤除ICS可為慢阻肺患者的潛在治療方法之一ICS廣泛應(yīng)用于無(wú)指征的慢阻肺患者長(zhǎng)期使用ICS可能產(chǎn)生副作用部分慢阻肺患者對(duì)ICS無(wú)應(yīng)答在GOLD指南中，撤除ICS被認(rèn)為是慢阻肺患者的潛在治療方法之一ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.制定方法Part02制定方法人員構(gòu)成包括11名在慢阻肺方面有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和研究人員、一名ERS（歐洲呼吸協(xié)會(huì)）方法學(xué)專家和一名患者代表。制定PICO問(wèn)題P：慢阻肺患者I：撤除ICS并持續(xù)使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑；C：持續(xù)使用ICS；O：急性發(fā)作頻率、因呼吸道疾病住院的時(shí)間、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)和肺炎、醫(yī)療資源利用率、全因住院率、FEV1、搶救藥物的使用、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力和全因死亡率評(píng)定結(jié)果使用9分評(píng)分系統(tǒng)來(lái)判斷結(jié)局指標(biāo)的重要程度：1~3分代表結(jié)局指標(biāo)不重要，4~6分代表結(jié)局指標(biāo)重要，7~9分代表結(jié)局指標(biāo)對(duì)決策至關(guān)重要。PICO:patient，intervention，comparator，outcomes；患者，干預(yù)，比較，結(jié)局ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.制定方法—研究設(shè)計(jì)文獻(xiàn)檢索使用檢索式在Pubmed、CINAHL和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索應(yīng)用入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選搜索結(jié)果入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：1.患者年齡超過(guò)40歲，且有慢阻肺病史，吸煙史至少為10包/年，F(xiàn)EV1/FVC比值小于0.70（COSMIC除外），包括篩選期或磨合期病情穩(wěn)定的中重度慢阻肺患者；2.必須為ICS停藥組開出替代性長(zhǎng)效支擴(kuò)劑進(jìn)行治療；3.納入研究的隨訪期至少為六個(gè)月排除標(biāo)準(zhǔn)：1.ICS停藥組僅轉(zhuǎn)為安慰劑或短效支氣管擴(kuò)張藥治療；2.排除其他呼吸疾病或長(zhǎng)期接受氧療的患者課題組根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和META分析優(yōu)先報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA聲明），對(duì)納入研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和META分析，以確定慢阻肺患者是否可以安全地撤除ICS。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.制定方法—進(jìn)行文獻(xiàn)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)（806項(xiàng)研究）CINAHL數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)（192項(xiàng)研究）EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)（605項(xiàng)研究）應(yīng)用入選和排除標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)標(biāo)題、摘要排除1353項(xiàng)研究排除218項(xiàng)重復(fù)研究應(yīng)用入選和排除標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)全文篩選排除28項(xiàng)研究納入4項(xiàng)研究（共計(jì)4492例患者）ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.結(jié)果與討論P(yáng)art03重要結(jié)局：

撤除ICS或繼續(xù)使用ICS對(duì)急性加重發(fā)作無(wú)影響ICS撤除與中度或重度急性加重發(fā)作頻率增加無(wú)關(guān)Meta分析發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月內(nèi)或12個(gè)月內(nèi)中度或重度急性加重頻率的效果評(píng)估率比（RR，每名患者每年）為1.05（95％CI，0.97~1.13，p=0.23，I2=0％），ICS撤除與持續(xù)使用ICS組間無(wú)顯著差異。3項(xiàng)研究測(cè)量了首次中度或重度急性加重的時(shí)間，結(jié)果顯示撤除ICS對(duì)該結(jié)局指標(biāo)無(wú)影響，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.04（95％CI，0.94~1.16，p=0.42，I2=2％）。ICS撤除對(duì)至少一次中重度急性加重患者無(wú)顯著影響在兩項(xiàng)研究中，對(duì)于至少經(jīng)歷1次中度或重度急性加重的患者，作用不顯著，優(yōu)勢(shì)比（OR）為0.84（95％CI，0.63~1.14，p=0.26，I2=0％）。急性加重ICS撤除對(duì)首次中重度急性加重的時(shí)間無(wú)顯著影響ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.RR：rateratio，評(píng)估率比HR：hazardratio，風(fēng)險(xiǎn)比OR：oddsratio，優(yōu)勢(shì)比重要結(jié)局：

撤除或繼續(xù)使用ICS患者的生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、肺炎與FEV1差值無(wú)臨床意義

生活質(zhì)量對(duì)所有四組患者進(jìn)行圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分（SGRQ），兩組間的總平均差為-0.87（95%CI，-1.72~-0.02,p=0.05,I2=21%），說(shuō)明生活質(zhì)量差異很小，臨床無(wú)顯著惡化。不良反應(yīng)對(duì)三項(xiàng)研究匯總分析顯示，撤除ICS和持續(xù)使用ICS患者不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR為0.94（95％CI，0.82~1.08，p=0.41，I2=55％）。在WISDOM研究中，兩組因嚴(yán)重不良事件而住院治療的情況相似，撤除ICS與繼續(xù)使用ICS分別為271/1242（21.8％）vs.273/1243（21.9％）。肺炎三項(xiàng)研究提供的肺炎數(shù)據(jù)適合META分析。結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR為0.89（95％CI，0.64~1.22，p=0.46，I2=0％）。撤除ICS組發(fā)生肺炎的絕對(duì)數(shù)較低，為74/1792（4.13％），繼續(xù)使用ICS治療組為83/2057（4.04％）。FEV1FEV1被歸類為小組決策的重要但非關(guān)鍵性因素。在COSMIC研究中，12個(gè)月后兩組間的絕對(duì)差為50mL（95％CI，10~100mL，p=0.022），雖然差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但不具有臨床意義*。1.ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.2.WedzichaJA,etal.EuropeanRespiratoryJournal,2017,49(3):1600791.

OR：oddsratio，優(yōu)勢(shì)比重要結(jié)局：

撤除或繼續(xù)使用ICS對(duì)搶救藥物指標(biāo)差異不確定ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.SE:standarderror，標(biāo)準(zhǔn)誤差vs搶救藥物COSMIC試驗(yàn)中，撤除ICS組平均無(wú)需搶救用藥天數(shù)的百分比為47％（標(biāo)準(zhǔn)誤差[SE]2％），而持續(xù)使用ICS治療組為53％（SE2％）（p=0.014），兩組差異顯著。INSTEAD試驗(yàn)中，撤除ICS和繼續(xù)使用ICS治療組不需使用急救藥物天數(shù)的百分比分別為52.8%vs.54.6％（p=0.505），差異不顯著。SUNSET試驗(yàn)中，26周治療期間兩組每天給藥差異為0.177支/天（95％CI，0.01-0.36支/天），搶救藥物天數(shù)差異為0.103天（95％CI，-3.25~3.25天），兩組數(shù)據(jù)相似。三項(xiàng)研究未能得出統(tǒng)一結(jié)果，提示對(duì)于搶救藥物結(jié)局指標(biāo)，不能確定撤除或繼續(xù)使用ICS之間的差異撤除ICS繼續(xù)使用ICS重要結(jié)局：

撤除或繼續(xù)使用ICS對(duì)呼吸困難、全因死亡率差異不顯著ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.SE:standarderror，標(biāo)準(zhǔn)誤差vs研究報(bào)道顯示，在呼吸困難評(píng)估中，臨床上差異不顯著。呼吸困難報(bào)告的三項(xiàng)研究中，全因死亡率很低，并且兩組間差異不顯著。全因死亡撤除ICS繼續(xù)使用ICS亞組分析

撤除ICS，對(duì)血EOS<300個(gè)/μL或<2%患者的中度或重度急性加重頻率無(wú)影響僅在WISDOM和SUNSET兩項(xiàng)研究中獲得了血EOS數(shù)據(jù)，比較撤除ICS組與繼續(xù)使用ICS組之間EOS對(duì)中度或重度患者急性加重頻率的影響。血EOS<300個(gè)/μL的患者血EOS≥300個(gè)/μL的患者停藥對(duì)急性加重頻率無(wú)影響，RR1.03（95%CI

0.90-1.18，p=0.71，I2=0%）停藥后急性加重頻率顯著增加，RR1.63（95%CI1.24-2.14，p=0.0005，I2=0%）ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.RR：rateratio，評(píng)估率比EOS：eosinophils，嗜酸性粒細(xì)胞血EOS<2%vs.血EOS≥2%血EOS<2%，停藥對(duì)急性加重頻率無(wú)影響，RR1.00（95%CI0.82～1.21，p=1.00，I2=0%）；血EOS≥2%，停藥后急性加重頻率顯著增加，RR1.22（95%CI1.04～1.43，p=0.01，I2=0%），這與上述結(jié)果相似。慢阻肺患者是否應(yīng)撤除ICS？

對(duì)于無(wú)頻繁急性加重史的慢阻肺患者考慮撤除ICSChalmersJD,LaskaIF,FranssenFME,etal.EurRespirJ.2020;2000351.對(duì)于無(wú)頻繁急性加重史的慢阻肺患者考慮撤除ICS（有條件的推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）對(duì)于血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μL，有或無(wú)頻繁急性加重史的患者，建議不要撤除ICS（強(qiáng)烈推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）如果撤除ICS，應(yīng)該使用一種或兩種LABDs（長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑）治療患者（強(qiáng)烈推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）

血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μl炎癥嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜300/μl＜2/年且無(wú)住院≥2/年或1次住院急性加重強(qiáng)烈推薦繼續(xù)使用ICS有條件的推薦撤除ICS可用證據(jù)有限，討論患者個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)和獲益討論

考慮個(gè)體是否適合撤除ICS尤為重要010203ICS廣泛應(yīng)用于慢阻肺患者的治療。隨著對(duì)ICS潛在不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不斷增強(qiáng)，逐漸重新評(píng)估其作用。最新GOLD指南推薦將藥物治療方案分為初始治療和隨訪治療，并建議大部分患者采用長(zhǎng)效支擴(kuò)劑療法作為初始治療方案有證據(jù)表明即使在沒(méi)有合并哮喘的情況下，高達(dá)70％無(wú)頻繁急性加重史的慢阻肺患者也接受ICS作為其初始治療，這表明ICS過(guò)度使用或不恰當(dāng)使用。值得注意的是，與LABA/ICS相比，長(zhǎng)效支擴(kuò)劑雙聯(lián)療法可能會(huì)改善肺功能和癥狀，但關(guān)于哪一種方法更有利于防止急性加重，存在相互矛盾的數(shù)據(jù)。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.臨床醫(yī)生應(yīng)考慮對(duì)于無(wú)需使用ICS的患者，撤ICS是否適宜。ICS撤除的障礙是患者可能會(huì)出現(xiàn)急性加重、癥狀增加、肺功能惡化，或由于糖皮質(zhì)激素突然撤除導(dǎo)致腎上腺功能不全。討論

撤除ICS對(duì)血EOS≤300個(gè)/μL患者無(wú)明顯影響，且無(wú)需逐步撤除ICS0102現(xiàn)有證據(jù)表明，

對(duì)血EOS≤300個(gè)/μL且無(wú)頻繁急性發(fā)作史的患者進(jìn)行ICS停藥時(shí)，尚未觀察到ICS停藥對(duì)急性加重發(fā)作頻率具有顯著影響，并且在6-12個(gè)月內(nèi)生活質(zhì)量和肺功能的差異較小，幾乎無(wú)臨床相關(guān)性。除WISDOM之外，所有研究均為突然撤除ICS，無(wú)急性加重或腎上腺功能不全的報(bào)道，表明無(wú)需逐漸撤除ICS。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.討論

撤除ICS對(duì)血EOS>300個(gè)/μL患者的影響較明顯，

指南強(qiáng)烈建議此類患者維持ICS治療03 04對(duì)于血EOS>300個(gè)/μL的患者，撤除ICS發(fā)生急性加重頻率大幅增加。因此，盡管僅基于兩項(xiàng)研究，但指南強(qiáng)烈建議：對(duì)有嗜酸性細(xì)胞炎癥的患者應(yīng)維持ICS治療。大量證據(jù)表明，血EOS計(jì)數(shù)在某種程度上反映了氣道嗜酸性細(xì)胞炎癥的程度，并預(yù)測(cè)了對(duì)ICS的反應(yīng)。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.討論

有待更長(zhǎng)時(shí)間的ICS停藥隨訪觀察；指南建議不適用于哮喘患者有待更長(zhǎng)時(shí)間的停藥隨訪觀察該指南建議并不適用于哮喘患者，也未討論如何區(qū)分哮喘和慢阻肺，且META分析中已排除了哮喘患者。判斷ICS適宜性時(shí)，建議考慮肺炎、分枝桿菌病、支氣管擴(kuò)張癥和其他共病的既往病史，尚無(wú)足夠證據(jù)證明這些因素中的任何一個(gè)會(huì)改變ICS停藥后的結(jié)局。指南制定中未觀察到ICS停藥的顯著獲益情況，這是由于主要獲益（如降低肺炎、骨折或其他不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)）可能需要12個(gè)月以上的隨訪。但值得注意的是，觀察性研究表明撤除ICS后肺炎等不良事件會(huì)顯著減少。不適用于哮喘患者ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.討論

臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的意見(jiàn)及停藥與否的臨床獲益做出綜合判斷ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351