生物藥劑學(xué)：第四章 固體制劑（片劑）

第四章固體制劑（片劑）第一節(jié)概述固體制劑：

散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑特點(diǎn)：

1、物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本相對(duì)低

2、制備過(guò)程具有相同的單元

3、大多為胃腸道給藥，具有溶出、吸收過(guò)程一、固體劑型的制備工藝

藥物

粉碎

過(guò)篩

混合

造粒

壓片

散劑顆粒劑片劑膠囊劑造粒是固體制劑的關(guān)鍵單元二、固體劑型的體內(nèi)吸收路徑固體制劑崩解溶解→擴(kuò)散吸收難溶性藥物溶出過(guò)程是藥物吸收的限速過(guò)程溶解、擴(kuò)散速度與藥物分散狀態(tài)及固體的表面積成正比溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑

崩解：片劑成細(xì)顆粒的過(guò)程

一般壓制片應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部崩解；藥材原料粉末片應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部崩解；浸膏（半浸膏）片、糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解；腸溶衣片應(yīng)在人工胃液中2小時(shí)不得有裂縫、崩解和軟化等現(xiàn)象，在人工腸液中1小時(shí)內(nèi)全部崩解；泡騰片應(yīng)在5分鐘內(nèi)全部崩解。第一節(jié)片劑片劑一、概述（一）片劑的概念和特點(diǎn)概念：片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長(zhǎng)膠囊形、三角形等）。片劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):

片劑劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小；

體積小，攜帶便利，服用方便；

利用包衣技術(shù)可避免或保護(hù)，有不良臭味、對(duì)胃腸道有刺激，與外界環(huán)境不穩(wěn)定的藥物；

機(jī)械化生產(chǎn)，產(chǎn)量大，成本低，“衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”也容易達(dá)到。

便于運(yùn)輸和貯藏。缺點(diǎn)

片劑中藥物的溶出速率較散劑及膠囊劑為慢，其生物利用度稍差些；兒童和昏迷病人不易吞服；

含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久時(shí)含量下降。（二）片劑的分類(lèi)l．普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑（與下述的包衣片相對(duì)而言，亦稱(chēng)其為素片或片芯），如磺胺嘧啶片、復(fù)方乙酰水楊酸片等，片重一般為0.1g～0.5g，服用時(shí)以水送下，經(jīng)胃腸道吸收而發(fā)揮其治療作用。復(fù)方乙酰水楊酸片含乙酰水楊酸(A)、撲熱息痛(P)和咖啡因(C)三種主藥。2包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）腸溶衣片（Entericcoatedtablets）

3．

泡騰片（Effervescenttablets）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。4咀嚼片（Chewabletablets）是在口中嚼碎后再咽下去的片劑，5．

多層片（Multilayertablets）多層片是指由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，6．

分散片（Dispersibletablets）分散片是遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過(guò)180μm孔徑的篩網(wǎng)），7．

舌下片（Sublingualtablets）舌下片是指專(zhuān)用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過(guò)口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用。8．

口含片（Buccaltablets）口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用。9．

植入片（Implanttablets）植入片是指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑，一般長(zhǎng)度不大于8mm的圓柱體，滅菌后單片避菌包裝；10．溶液片（Solutiontablets）溶液片是指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑；11．緩釋片（Sustainedreleasetablets）或控釋片（Controlledreleasetablets）緩釋片（或控釋片）是指能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間或控制藥物釋放速度的片劑（三）片劑的質(zhì)量要求

根據(jù)藥典附錄“制劑通則”的規(guī)定，對(duì)片劑的質(zhì)量要求從總體上看主要有以下幾個(gè)方面：1、

含量準(zhǔn)確，重量差異合格。2、

適宜的硬度和崩解度。3、

適宜的溶出度。4、

良好的穩(wěn)定性。5、

符合衛(wèi)生學(xué)要求。6、

外觀完整光潔。⑴稀釋劑：指用以增加片劑重量與體積，利于成型和分劑量的輔料。

⑵吸收劑：指用以吸收物料中液體成分的輔料。稀釋劑和吸收劑統(tǒng)稱(chēng)為填充劑。如淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露糖、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽等。

⑶潤(rùn)濕劑：指可使物料潤(rùn)濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性的液體。本身無(wú)粘性。⑷粘合劑：指使無(wú)粘性或粘性不足的物料聚結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉或溶液。常用的潤(rùn)濕劑和粘合劑有：水、乙醇、淀粉漿、糊精、糖粉和糖漿、膠漿類(lèi)、纖維素類(lèi)衍生物等。⑸崩解劑：指能促使片劑在胃腸中迅速崩解成小粒子的輔料。如淀粉及其衍生物，羧甲基淀粉鈉、纖維素類(lèi)、泡騰崩解劑、表面活性劑等。⑹潤(rùn)滑劑：指能減少粘沖及降低顆粒與顆粒之間、藥片與?？字g的摩擦力，起潤(rùn)滑、助流和抗粘附作用的輔料。如硬脂酸類(lèi)、、苯甲酸鈉、精制滑石粉、微粉硅膠等。⑺其它輔料：著色劑、芳香劑和甜味劑。二、片劑的常用輔料片劑的輔劑要求必須具備：1）較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng)，不影響生藥的療效和含量測(cè)定。2）對(duì)人身無(wú)毒無(wú)害無(wú)不良反應(yīng)。一種賦形劑可以有一種功能，也可以有多種功能。（一）稀釋劑（Diluents）稀釋劑（或稱(chēng)為填充劑，F(xiàn)illers）的主要作用是用來(lái)填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類(lèi)、糖類(lèi)、纖維素類(lèi)和無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無(wú)法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。1．淀粉

比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定。2．

糖粉

糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，3．

糊精

糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱(chēng)，其化學(xué)式為（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。4．

乳糖

乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國(guó)外應(yīng)用非常廣泛，但因價(jià)格較貴，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的不多。5．

可壓性淀粉

亦稱(chēng)為預(yù)膠化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的藥用輔料，英、美、日及中國(guó)藥典皆已收載，我國(guó)于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場(chǎng)。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時(shí)，硬脂酸鎂的用量不可超過(guò)0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。6．

微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國(guó)外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。片劑中含20%微晶纖維素時(shí)崩解較好。7．

無(wú)機(jī)鹽類(lèi)

主要是一些無(wú)機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱(chēng)為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)嗅無(wú)味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物也無(wú)吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些主藥（四環(huán)素類(lèi)藥物）的吸收有干擾，此時(shí)不宜使用。8．

甘露醇甘露醇呈顆?；蚍勰睿诳谥腥芙鈺r(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無(wú)砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用（二）粘合劑（Adhesives）

某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來(lái)，這時(shí)所加入的液體稱(chēng)為濕潤(rùn)劑（moisteningagents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來(lái)，這時(shí)所加入的粘性物質(zhì)就稱(chēng)為粘合劑。（Adhesives）1．

蒸餾水蒸餾水是一種濕潤(rùn)劑。2．

乙醇乙醇也是一種濕潤(rùn)劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬?，也可用于遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤(rùn)后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤(rùn)劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性團(tuán)塊。3．

淀粉漿淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。4．

羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過(guò)大或崩解超限。5．

羥丙基纖維素羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%（其羥丙基含量為剛7%～19%）的低取代物稱(chēng)為低取代羥丙基纖維素，即L-HPC，）本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。6．

甲基纖維素、乙基纖維素甲基纖維素和乙基纖維素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機(jī)溶媒中的溶解度較大，可用其乙醇溶液作為對(duì)水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會(huì)對(duì)片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。7．

羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成為粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。制備HPMC水溶液時(shí)，最好先將HPMC加入到總體積1/5～l/3的熱水（80℃～90℃）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。羥丙基纖維素與羥丙甲纖維素羥丙基纖維素：hydroxypropylcellulose，HPC。CAS:9004-64-2

羥丙纖維素：同羥丙基纖維素。

羥丙甲纖維素：Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC，全名：羥丙基甲基纖維素別名：羥丙甲，CAS:9004-65-3

他們都屬于纖維素醚類(lèi)，是天然高分子的改性產(chǎn)品，纖維素經(jīng)過(guò)堿化，醚化，中和洗滌等工藝過(guò)程，得到的兩種非離子型纖維素醚。

生產(chǎn)過(guò)程:

HPC：纖維素RcellOH，加NaOH堿化，再加環(huán)氧丙烷CH3CH0CH2醚化，得到羥丙基纖維素：

HPMC：纖維素RcellOH，加NaOH堿化，再加環(huán)氧丙烷CH3CH0CH2,氯甲烷CH3Cl醚化，得到羥丙基甲基纖維素。

相同點(diǎn)：都屬于纖維素醚類(lèi)，都屬于非離子型醚，具有水溶性，應(yīng)用廣泛。

不同點(diǎn)：HPMC屬于混合醚。HPMC歲甲氧基含量不同，在熱水中的溶解性能不同，高含量不溶于85度熱水，低含量不溶于60度熱水。而HPC不溶于40℃熱水，具有熱塑性，大部分用于食品，藥品和化妝品中。

HPMC目前國(guó)內(nèi)有大量生產(chǎn)，產(chǎn)品品種和質(zhì)量日趨完善。HPC目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有形成大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品大多不是水溶性的，主要產(chǎn)能在國(guó)外，約1W噸左右。8．

其它粘合劑5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液

崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個(gè)整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。（三）崩解劑（Disintegrants）干淀粉

干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對(duì)易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過(guò)溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來(lái)達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法，壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過(guò)程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%（崩解劑總量一般為片重的5%～20%）。羧甲基淀粉鈉

羧甲基淀粉鈉（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一種白色無(wú)定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%～6%（國(guó)外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。低取代羥丙基纖維素

低取代羥丙基纖維素（L－HPC）這是國(guó)內(nèi)近年來(lái)應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時(shí)）崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱(chēng)交聯(lián)PVPP）是白色、流動(dòng)性良好的粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等國(guó)藥典所收載，國(guó)產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellosesodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。泡騰崩解劑

泡騰崩解劑（Effervescentdisintegrants）是專(zhuān)用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用