精神病藥物的聯(lián)用

抗精神病藥品的聯(lián)用分裂癥伴興奮激越的治療▲精神病性激越的體現(xiàn)：①運(yùn)動(dòng)性不安②對(duì)刺激的反映性增高③運(yùn)動(dòng)性不安④易激惹⑤易激惹⑥不適宜和/或無(wú)目的的言語(yǔ)或動(dòng)作⑦睡眠減少⑧癥狀的波動(dòng)性▲精神病性激越的病理生理學(xué)機(jī)制：①基底節(jié)多巴胺功效亢進(jìn)②NE能的緊張性增強(qiáng)GABA能的克制作用削弱▲精神病性激越的治療機(jī)制：（1）使用抗精神病藥品：①克制多巴胺能功效亢進(jìn)②克制NE能緊張性（2）使用BDZ：增強(qiáng)GABA能的克制作用（3）抗精神病藥的鎮(zhèn)靜作用：（鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用的生化機(jī)制不同）①鎮(zhèn)靜作用：D2，H1，1，M1②抗精神病作用：D2，5-HT2A▲腸道外給藥控制激越的慣用辦法：（1）快速神經(jīng)阻滯劑化(RN)☆傳統(tǒng)高效價(jià)藥品短時(shí)間內(nèi)持續(xù)注射：氟哌啶醇10-20mg肌注；多次重復(fù)10-20mg肌注；日劑量可高達(dá)60mg或以上☆快速神經(jīng)阻滯劑化的評(píng)價(jià)：①是一種過(guò)時(shí)的治療辦法。②高負(fù)荷劑量并不比原則劑量更為有效。③不良反映多且嚴(yán)重：EPS、急性肌張力障礙常見靜坐不能可加重激越神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征耐受性差（2）快速安定化(RT)短半衰期BDZ短時(shí)間內(nèi)持續(xù)注射：勞拉西泮1-2mg肌注，每隔15-30分鐘1-2mg肌注，持續(xù)1-3次。無(wú)效者4-6次長(zhǎng)半衰期BDZ每日規(guī)律注射：如氯硝西泮小劑量氟哌啶醇短時(shí)間內(nèi)持續(xù)注射：5mg肌注，間隔30-60分鐘，持續(xù)1-3次小劑量氟哌啶醇和BDZ合并或交替肌注：BDZ合并鎮(zhèn)靜作用弱的抗精神病藥如利培酮☆快速安定化的評(píng)價(jià)：①控制興奮的有效性與RN相稱②耐受性好—不引發(fā)EPS③半衰期短—使患者快速蘇醒、利于明確診療④便于合并其它抗精神病藥品—藥品交互作用少、利于全病程治療。▲美國(guó)急診精神病學(xué)會(huì)觀點(diǎn)：克制DA能和NE能,以及增強(qiáng)GABA能的藥品能夠緩和精神病性激越?jīng)]有證據(jù)表明傳統(tǒng)神經(jīng)阻滯劑在激越控制方面優(yōu)于BDZBDZ和非典型藥品控制激越的作用優(yōu)于神經(jīng)阻滯劑BDZ+非典型藥品能夠安全地控制激越，且有助于起始精神分裂癥的全病程治療使用非典型藥品控制激越時(shí)，應(yīng)快速將劑量增加至靶劑量老年激越患者使用傳統(tǒng)藥品和BDZ的風(fēng)險(xiǎn)較高，而非典型藥品含有明顯優(yōu)勢(shì)。二、難治性精神分裂癥的藥品治療▲難治性精神分裂癥的藥品治療原則：原有抗精神病藥、原有劑量的延長(zhǎng)治療現(xiàn)用抗精神病藥的劑量增加典型抗精神病藥內(nèi)不同化學(xué)構(gòu)造藥品間的換用，如丁酰苯類換用酚噻嗪類在現(xiàn)有抗精神病藥基礎(chǔ)上加用第二種藥品，如加輔助治療換用非典型抗精神病藥，如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊哌西酮等▲難治性精神分裂癥的輔助治療（1）抗精神病藥+碳酸鋰合用于含有情感色彩、病情易于波動(dòng)的患者有報(bào)道能夠造成30-50%的改善增加神經(jīng)毒性的可能，如惡性征候群（2）抗精神病藥+抗癲癇藥合用于興奮、敵意、攻擊行為、易于波動(dòng)、伴有情感色彩、顳葉或非特異性EEG異常者①卡馬西平能夠通過(guò)誘導(dǎo)酶活性，減少抗精神病藥的血藥濃度大概50%，如氯氮平、氟哌啶醇有增加氯氮平發(fā)生粒細(xì)胞缺少的可能丙戊酸現(xiàn)在更受推崇，但肝功效損害較常見（3）抗精神病藥+苯二氮卓類合用于疾病急性期的精神癥狀、驚恐或明顯焦慮、激越或遲滯性運(yùn)動(dòng)紊亂使用方法：地西泮20-50mg/d或等效劑量的其它藥使用2-3周，減量應(yīng)逐步進(jìn)行（4）抗精神病藥+利血平合用于典型藥品無(wú)效、過(guò)分興奮、激越、暴行的患者初始劑量d，根據(jù)鎮(zhèn)靜、低血壓等副作用狀況，每七天增加bid。劑量范疇。安全性差，應(yīng)避免采用用藥早期由于DA釋放增加，癥狀可能惡化，隨即可有改善▲不同抗精神病藥的合用沒有證據(jù)表明聯(lián)用比單用一種等效劑量藥品的療效更加好可能的聯(lián)用以下氯氮平+舒必利氯氮平+利培酮氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪等+三氟拉嗪急性期合用氟哌啶醇等肌注短效+長(zhǎng)效▲傳統(tǒng)藥品與陰性癥狀神經(jīng)精神副作用越少，陰性癥狀療效越好氟哌啶醇的研究表明,≥20mg/d(＞12ng/ml)與5-10mg/d(5-12ng/ml)比較，更易出現(xiàn)：①嚴(yán)重巴金森氏癥。②心境惡劣。③抑郁。④陰性癥狀療效不佳或藥源性陰性癥狀。傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)藥品的選擇：①非傳統(tǒng)藥對(duì)陰性癥狀的療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥。②傳統(tǒng)藥對(duì)陰性癥狀的療效報(bào)道不一致，并且經(jīng)常被巴金森癥掩蓋。③藥品對(duì)繼發(fā)性陰性癥狀的療效優(yōu)于原發(fā)性：持續(xù)、原發(fā)性陰性癥狀又稱缺點(diǎn)綜合癥繼發(fā)性陰性癥狀來(lái)源于陽(yáng)性癥狀、抑郁或社會(huì)隔離三、陰性分裂癥的治療▲陰性癥狀治療的輔助藥品研究報(bào)道對(duì)陰性癥狀有效的輔助藥品抗抑郁藥，如米帕明、氟西汀等含有抗抑郁作用的抗焦慮藥：阿普唑侖陰性癥狀與分裂癥后抑郁交錯(cuò)，混淆了上述藥品的輔助治療作用四、分裂癥伴抑郁的治療分裂癥伴發(fā)抑郁分為：抑郁癥狀、分裂癥后抑郁、心因性抑郁和藥源性抑郁分裂癥后抑郁的改善較為困難，ECT療效不佳抗精神病藥治療為主，部分病例可合用抗抑郁藥傳統(tǒng)抗精神病藥可引發(fā)抑郁，第二代抗精神病藥可改善抑郁判明抑郁病因針對(duì)治療五、分裂癥伴強(qiáng)迫的治療伴強(qiáng)迫的患者多起病于青少年，病程遷延進(jìn)展，往往是難治性某些5-HT2A阻斷作用強(qiáng)的藥品，如氯氮平可引發(fā)強(qiáng)迫體現(xiàn)強(qiáng)迫體現(xiàn)與基底節(jié)5-HT功效低下有關(guān)治療上應(yīng)以抗精神病藥為主，劑量充足部分病例可加用抗強(qiáng)迫癥藥品，如氯米帕明、SSRI起效較慢，鞏固時(shí)間比普通的6個(gè)月更長(zhǎng)六、分裂癥藥品治療的局限性原發(fā)性陰性癥狀仍然缺少有效藥品大概1/3-1/5的初發(fā)病例經(jīng)抗精神病藥系統(tǒng)治療下仍無(wú)法控制對(duì)某些難治性病例療效的過(guò)分追求可能給病人帶來(lái)嚴(yán)重危害藥品特別傳統(tǒng)藥品的區(qū)別重要在于不良反映的差別藥品聯(lián)用往往增加藥品的不安全性七、抑郁癥的藥品聯(lián)用（1）抗抑郁藥的分類：（2）5-HT綜合征病因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功效過(guò)分亢進(jìn)，促發(fā)5-HT綜合征。臨床體現(xiàn)：肌陣攣、反射亢進(jìn)、震顫、譫妄、發(fā)熱、寒顫、流淚和腹瀉，可致死亡解決：對(duì)癥和支持治療為主，可選用心得安等（3）精神病性抑郁的治療自殺危險(xiǎn)性高，常采用激烈、極端的方式慣用三環(huán)類藥品或新藥(文拉法辛、米氮平)，劑量應(yīng)充足合并抗精神病藥治療，如奮乃靜、利培酮等，劑量較大無(wú)法耐受藥品合并治療，可采用ECT（4）抗抑郁藥與抗精神病藥受體機(jī)制的區(qū)別抗抑郁藥抗精神病藥通過(guò)提高內(nèi)源性單胺如5-HT、NE、DA作用于對(duì)應(yīng)受體起作用通過(guò)阻斷對(duì)應(yīng)受體發(fā)揮作用2個(gè)核心受體是5-HT1A和2受體2個(gè)核心受體是D2和5-HT2A（5）TCA與典型抗精神病藥均含有H1、M1和1受體阻斷作用。如果合用能夠加重口干、便秘、視物含糊、頭暈、嗜睡、低血壓、體重增加等（6）伴發(fā)抑郁的治療老年抑郁常與軀體疾病共患抗抑郁藥能夠增進(jìn)軀體疾病恢復(fù)藥品-藥品以及藥品-疾病間互相作用使耐受性差,需親密觀察藥品不良反映、監(jiān)測(cè)血藥濃度哌醋甲酯可用于短期治療抑郁癥狀八、雙相障礙的藥品聯(lián)用（1）雙相情感障礙的治療單用鋰鹽或丙戊酸，或者兩者合用療效不佳時(shí)增加劑量躁狂可加用苯二氮卓類或抗精神病藥抑郁可加用拉莫三嗪(利必通)或抗抑郁藥或甲狀腺素混合或快速循環(huán)型避免使用抗抑郁藥重復(fù)發(fā)作者鋰鹽或丙戊酸用于終身防止治療（2）躁狂的治療①鋰鹽鋰鹽治療應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰濃度對(duì)嚴(yán)重興奮者可合并羅拉或抗精神病藥老年及體弱患者對(duì)鋰鹽起效慢，耐受差，易出現(xiàn)譫妄、震顫傳導(dǎo)阻滯在合用洋地黃或阻滯劑時(shí)多見合用噻嗪類利尿劑、非甾體抗炎藥或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑可增高血鋰濃度②卡馬西平和丙戊酸對(duì)雙相障礙也對(duì)鋰鹽難治的患者有效，對(duì)快速循環(huán)或易激惹更有效可能的藥理作用機(jī)制是調(diào)節(jié)GABA克制性遞質(zhì)系統(tǒng)需要監(jiān)測(cè)血象和肝功效卡馬西平可致白細(xì)胞減少（2%），還可引發(fā)劑量有關(guān)的鎮(zhèn)靜、意識(shí)混濁和共濟(jì)失調(diào)丙戊酸肝損害較常見，白細(xì)胞減少與三環(huán)類相稱（%）九、焦慮障礙的藥品聯(lián)用（1）抗焦慮藥的分類苯二氮卓類（BZ）5-HT1A部分激動(dòng)劑，如丁螺環(huán)酮1-腎上腺能阻滯劑，如普萘洛爾(心得安)2-腎上腺能激動(dòng)劑，如可樂定組胺能阻滯劑，如非那根吩噻嗪類抗精神病藥三環(huán)類和SSRI類等抗抑郁藥（2）焦慮的生物學(xué)基礎(chǔ)①與焦慮的生物學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)的遞質(zhì)系統(tǒng)GABA-BZ受體復(fù)合物藍(lán)斑核-NE系統(tǒng)5-HT系統(tǒng)上述遞質(zhì)系統(tǒng)既中介“正?！苯箲]也中介病理焦慮

焦慮——NE活動(dòng)亢進(jìn)(2、1)

5-HT1A與焦慮和抑郁③強(qiáng)迫癥的生化假說(shuō)多數(shù)強(qiáng)迫癥含有5-HT功效低下，40%對(duì)SSRI無(wú)效某些強(qiáng)迫癥如含有抽動(dòng)癥病史者，同時(shí)含有5-HT和DA功效異常45%-90%的抽動(dòng)癥含有強(qiáng)迫體現(xiàn)④SSRI治療抑郁、強(qiáng)迫、驚恐的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)SSRI重要作用于中縫核（全部5-HT投射的指揮中心）通過(guò)對(duì)胞體5HT1A本身受體的下調(diào)作用，增強(qiáng)全部投射部位5-HT功效前額葉皮質(zhì)投射與抗抑郁作用有關(guān)基底節(jié)投射與抗強(qiáng)迫作用有關(guān)海馬投射與抗驚恐作用有關(guān)十、強(qiáng)迫癥的聯(lián)合用藥十一、驚恐發(fā)作的聯(lián)合用藥十二、細(xì)胞色素P450酶與藥品聯(lián)用（1）藥品通過(guò)P450酶互相作用的意義治療指數(shù)狹窄的藥品，治療作用容易受到合用影響P450酶的其它藥品的干擾合用克制P450酶的藥品，會(huì)升高治療藥品血藥濃度造成副反映發(fā)生或增加有計(jì)劃地使用影響P450酶的藥品，以期減少治療藥品劑量、減低濃度差別和變化代謝途徑減輕毒副反映十三、CYP2D6與藥品互相作用（1）帕羅西汀、氟西汀及西咪替丁克制CYP2D6，不適宜與下列藥品合用：三環(huán)抗抑郁劑、抗精神病藥（2）由于對(duì)CYP3A4的克制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不應(yīng)與下述藥品合用：特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑侖、三唑侖、卡馬西平氟伏沙明