GMP附錄確認與驗證

第一章

范

圍第一條

本附錄合用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的全部確認與驗證活動。第二章

原

則第二條

公司應當擬定需要進行確實認或驗證工作，以證明有關操作的核心要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范疇和程度應根據(jù)風險評定的成果確認。確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。第三章

驗證總計劃第三條

全部確實認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的核心要素都應在驗證總計劃或同類文獻中具體闡明。第四條

驗證總計劃應當最少包含下列信息：（一）確認與驗證的基本原則；（二）確認與驗證活動的組織機構及職責；（三）待確認或驗證項目的概述；（四）確認或驗證方案、報告的基本規(guī)定；

（五）總體計劃和日程安排；（六）在確認與驗證中偏差解決和變更控制的管理；（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的方略，涉及必要的再確認和再驗證；（八）所引用的文獻、文獻。第五條

對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。第四章

文

件第六條

確認與驗證方案應當通過審核和同意。確認與驗證方案應當詳述核心要素和可接受原則。第七條

供應商或第三方提供驗證服務的，公司應當對其提供確實認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的合用性和符合性進行審核、同意。第八條

確認或驗證活動結(jié)束后，應當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和成果，撰寫確認或驗證報告。公司應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評定，必要時進行徹底調(diào)查，并采用對應的糾正方法和防止方法；變更已同意確實認與驗證方案，應當進行評定并采用對應的控制方法。確認或驗證報告應當通過書面審核、同意。第九條

當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段確實認或驗證報告得到同意，或者確認或驗證活動符合預定目的并經(jīng)同意后，方可進行下一階段確實認或驗證活動。上一階段確實認或驗證活動中不能滿足某項預先設定原則或偏差解決未完畢，經(jīng)評定對下一階段確實認或驗證活動無重大影響，公司可對上一階段確實認或驗證活動進行有條件的同意。第十條

當驗證成果不符合預先設定的可接受原則時，應當進行統(tǒng)計并分析因素。公司如對原先設定的可接受原則進行調(diào)節(jié)，需進行科學評定，得出最后的驗證結(jié)論。第五章

確

認第一節(jié)

設計確認第十一條

公司應當對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)范及有關法律法規(guī)規(guī)定制訂顧客需求，并經(jīng)審核、同意。第十二條

設計確認應當證明設計符合顧客需求，并有對應的文獻。第二節(jié)

安裝確認第十三條

新的或改造的廠房、設施、設備需進行安裝確認。第十四條

公司應當根據(jù)顧客需求和設計確認中的技術規(guī)定對廠房、設施、設備進行驗收并統(tǒng)計。安裝確認最少涉及下列方面：（一）根據(jù)最新的工程圖紙和技術規(guī)定，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝與否符合設計原則；（二）收集及整頓（歸檔）由供應商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；（三）對應的儀器儀表應進行必要的校準。第三節(jié)

運行確認第十五條

公司應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計原則。運行確認最少涉及下列方面：（一）根據(jù)設施、設備的設計原則制訂運行測試項目。（二）實驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，涉及設備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。第十六條

運行確認完畢后，應當建立必要的操作、清潔、校準和防止性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對有關人員培訓。第四節(jié)

性能確認第十七條

安裝和運行確認完畢并符合規(guī)定后，方可進行性能確認。在某些狀況下，性能確承認與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。第十八條

應當根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設施和設備的有關知識制訂性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適宜的替代品或者模擬產(chǎn)品來進行實驗/測試；應當評定測試過程中所需的取樣頻率。第六章

工藝驗證第一節(jié)

普通規(guī)定第十九條

工藝驗證應當證明一種生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊規(guī)定的產(chǎn)品。工藝驗證應當涉及初次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處在驗證狀態(tài)。第二十條

公司應當有書面文獻擬定產(chǎn)品的核心質(zhì)量屬性、核心工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的核心工藝參數(shù)范疇，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。第二十一條

采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行初次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的全部規(guī)格。公司可根據(jù)風險評定的成果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選用有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適宜減少驗證批次。第二十二條

工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。第二十三條

工藝驗證前最少應當完畢下列工作：（一）廠房、設施、設備通過確認并符合規(guī)定，分析辦法通過驗證或確認。（二）日常生產(chǎn)操作人員應當參加工藝驗證批次生產(chǎn)，并通過適宜的培訓。（三）用于工藝驗證批次生產(chǎn)的核心物料應當由同意的供應商提供，否則需評定可能存在的風險。第二十四條

公司應當根據(jù)質(zhì)量風險管理原則擬定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充足的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。

公司普通應當最少進行持續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。第二十五條

工藝驗證方案應當最少涉及下列內(nèi)容：（一）工藝的簡短描述（涉及批量等）；（二）核心質(zhì)量屬性的概述及可接受程度；（三）核心工藝參數(shù)的概述及其范疇；（四）應當進行驗證的其它質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）所要使用的重要的設備、設施清單以及它們的校準狀態(tài)；（六）成品放行的質(zhì)量原則；（七）對應的檢查辦法清單；（八）中間控制參數(shù)及其范疇；（九）擬進行的額外實驗，以及測試項目的可接受原則，和已驗證的用于測試的分析辦法；（十）取樣辦法及計劃；（十一）統(tǒng)計和評定成果的辦法（涉及偏差解決）；（十二）職能部門和職責；（十三）建議的時間進度表。第二十六條

如公司從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充足的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經(jīng)風險評定后可進行適宜的調(diào)節(jié)。第二節(jié)

持續(xù)工藝確認第二十七條

在產(chǎn)品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處在受控狀態(tài)。第二十八條

在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范疇和頻率進行周期性的審核和調(diào)節(jié)。第二十九條

持續(xù)工藝確認應當按照同意的文獻進行，并根據(jù)獲得的成果形成對應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處在受控狀態(tài)。第三十條

持續(xù)工藝確認的成果能夠用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回想分析，確認工藝驗證處在受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評定并采用對應的方法。第三節(jié)

同時驗證第三十一條

在極個別狀況下，允許進行同時驗證。如因藥品短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法持續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。第三十二條

對進行同時驗證的決定必須證明其合理性、并通過質(zhì)量管理負責人員的同意。第三十三條

因同時驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完畢產(chǎn)品即已上市，公司應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。第七章

運輸確認第三十四條

對運輸有特殊規(guī)定的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應當符合對應的同意文獻、質(zhì)量原則中的規(guī)定或公司（或供應商）的規(guī)定。第三十五條

運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，涉及運輸方式和途徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。第三十六條

除溫度外還應當考慮和評定運輸過程中的其它有關因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)統(tǒng)計器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。第三十七條

在產(chǎn)品運輸過程中可能會碰到多個不可預計的狀況，運輸確認應當對核心環(huán)境條件進行持續(xù)監(jiān)控。第八章

清潔驗證第三十八條

為確認與產(chǎn)品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據(jù)所涉及的物料，合理地擬定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的程度原則。第三十九條

在清潔驗證中，不能采用重復清洗至清潔的辦法。目視檢查是一種很重要的原則，但普通不能作為單一可接受原則使用。第四十條

清潔驗證的次數(shù)應當根據(jù)風險評定擬定，普通應當最少進行持續(xù)三次。清潔驗證計劃完畢需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，公司在清潔驗證后應當對設備的清潔效果進行持續(xù)確認。第四十一條

驗證應當考慮清潔辦法的自動化程度。當采用自動化清潔辦法時，應當對所用清潔設備設定的正常操作范疇進行驗證；當使用人工清潔程序時，應當評定影響清潔效果的多個因素，如操作人員、清潔規(guī)程具體程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮對應的最差條件。第四十二條

活性物質(zhì)殘留程度原則應當基于毒理實驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評定建立。如使用清潔劑，其去除辦法及殘留量應當進行確認。可接受原則應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。第四十三條

應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應當評價細菌內(nèi)毒素污染。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。第四十四條

當采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應當綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價根據(jù)。第四十五條

當采用最差條件產(chǎn)品的辦法進行清潔驗證模式時，應當對最差條件產(chǎn)品的選擇根據(jù)進行評價，當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的擬定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔辦法都應當進行最差條件驗證。在同一種工藝環(huán)節(jié)中，使用多臺同型設備生產(chǎn)，公司可在評定后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。第四十六條

清潔驗證方案應當具體描述取樣的位置、所選用的取樣位置的理由以及可接受原則。第四十七條

應當采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置擬定的其它取樣辦法取樣。擦拭用的材料不應當對成果有影響。如果采用淋洗的辦法，應當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。公司應當評定取樣的辦法有效性。第四十八條

對于處在研發(fā)階段的藥品或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應當根據(jù)本附錄的有關規(guī)定進行。第四十九條

如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果，則產(chǎn)品應當采用專用設備生產(chǎn)。第九章

再確認和再驗證第五十條

對設施、設備和工藝，涉及清潔辦法應當進行定時評定，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。第五十一條

核心的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定時進行再驗證，確保其能夠達成預期效果。第五十二條

應當采用質(zhì)量風險管理辦法評定變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文獻、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其它系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。第五十三條

當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回想審核，來滿足再確認或再驗證的規(guī)定。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評定并采用對應的方法。第十章

術語第五十四條

下列術語含義是：（一）安裝確認為確認安裝或改造后的設施、系統(tǒng)和設備符合已同意的設計及制造商建議所作的多個查證及文獻統(tǒng)計。（二）核心質(zhì)量屬性指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)，應當有適宜程度、范疇或分布，確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量。（三）工藝驗證為證明工藝在設定參數(shù)范疇內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量原則和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。（四）模擬產(chǎn)品與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在諸多狀況下，安慰劑含有與產(chǎn)品相似的理化特性，能夠用來作為模擬產(chǎn)品。（五）清潔驗證有文獻和統(tǒng)計證明所同意的清潔規(guī)程能有效清潔設備，使之符合藥品生產(chǎn)的規(guī)定。（六）設計確認為確認設施、系統(tǒng)和設備的設計方案符合盼望目的所作的多個查證及文獻統(tǒng)計。（七）同時驗證在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中全部規(guī)定的規(guī)定，但未完畢該產(chǎn)品全部工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。