GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證

第一章

范

圍第一條

本附錄合用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的全部確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)。第二章

原

則第二條

公司應(yīng)當(dāng)擬定需要進(jìn)行確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的核心要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗(yàn)證的范疇和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的成果確認(rèn)。確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。第三章

驗(yàn)證總計(jì)劃第三條

全部確實(shí)認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)事先計(jì)劃。確認(rèn)與驗(yàn)證的核心要素都應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃或同類文獻(xiàn)中具體闡明。第四條

驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)當(dāng)最少包含下列信息：（一）確認(rèn)與驗(yàn)證的基本原則；（二）確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)；（三）待確認(rèn)或驗(yàn)證項(xiàng)目的概述；（四）確認(rèn)或驗(yàn)證方案、報(bào)告的基本規(guī)定；

（五）總體計(jì)劃和日程安排；（六）在確認(rèn)與驗(yàn)證中偏差解決和變更控制的管理；（七）保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的方略，涉及必要的再確認(rèn)和再驗(yàn)證；（八）所引用的文獻(xiàn)、文獻(xiàn)。第五條

對(duì)于大型和復(fù)雜的項(xiàng)目，可制訂單獨(dú)的項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃。第四章

文

件第六條

確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)通過審核和同意。確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳述核心要素和可接受原則。第七條

供應(yīng)商或第三方提供驗(yàn)證服務(wù)的，公司應(yīng)當(dāng)對(duì)其提供確實(shí)認(rèn)與驗(yàn)證的方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告的合用性和符合性進(jìn)行審核、同意。第八條

確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和成果，撰寫確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告。公司應(yīng)當(dāng)在報(bào)告中對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評(píng)定，必要時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查，并采用對(duì)應(yīng)的糾正方法和防止方法；變更已同意確實(shí)認(rèn)與驗(yàn)證方案，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)定并采用對(duì)應(yīng)的控制方法。確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)當(dāng)通過書面審核、同意。第九條

當(dāng)確認(rèn)或驗(yàn)證分階段進(jìn)行時(shí)，只有當(dāng)上一階段確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告得到同意，或者確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)符合預(yù)定目的并經(jīng)同意后，方可進(jìn)行下一階段確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)。上一階段確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)中不能滿足某項(xiàng)預(yù)先設(shè)定原則或偏差解決未完畢，經(jīng)評(píng)定對(duì)下一階段確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)無重大影響，公司可對(duì)上一階段確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行有條件的同意。第十條

當(dāng)驗(yàn)證成果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受原則時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分析因素。公司如對(duì)原先設(shè)定的可接受原則進(jìn)行調(diào)節(jié)，需進(jìn)行科學(xué)評(píng)定，得出最后的驗(yàn)證結(jié)論。第五章

確

認(rèn)第一節(jié)

設(shè)計(jì)確認(rèn)第十一條

公司應(yīng)當(dāng)對(duì)新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定制訂顧客需求，并經(jīng)審核、同意。第十二條

設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計(jì)符合顧客需求，并有對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)。第二節(jié)

安裝確認(rèn)第十三條

新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進(jìn)行安裝確認(rèn)。第十四條

公司應(yīng)當(dāng)根據(jù)顧客需求和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的技術(shù)規(guī)定對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)收并統(tǒng)計(jì)。安裝確認(rèn)最少涉及下列方面：（一）根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)規(guī)定，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝與否符合設(shè)計(jì)原則；（二）收集及整頓（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)；（三）對(duì)應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進(jìn)行必要的校準(zhǔn)。第三節(jié)

運(yùn)行確認(rèn)第十五條

公司應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)原則。運(yùn)行確認(rèn)最少涉及下列方面：（一）根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)原則制訂運(yùn)行測(cè)試項(xiàng)目。（二）實(shí)驗(yàn)/測(cè)試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，涉及設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)選擇“最差條件”。第十六條

運(yùn)行確認(rèn)完畢后，應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和防止性維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對(duì)有關(guān)人員培訓(xùn)。第四節(jié)

性能確認(rèn)第十七條

安裝和運(yùn)行確認(rèn)完畢并符合規(guī)定后，方可進(jìn)行性能確認(rèn)。在某些狀況下，性能確承認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。第十八條

應(yīng)當(dāng)根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的有關(guān)知識(shí)制訂性能確認(rèn)方案，使用生產(chǎn)物料、適宜的替代品或者模擬產(chǎn)品來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)/測(cè)試；應(yīng)當(dāng)評(píng)定測(cè)試過程中所需的取樣頻率。第六章

工藝驗(yàn)證第一節(jié)

普通規(guī)定第十九條

工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一種生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)規(guī)定的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涉及初次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處在驗(yàn)證狀態(tài)。第二十條

公司應(yīng)當(dāng)有書面文獻(xiàn)擬定產(chǎn)品的核心質(zhì)量屬性、核心工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的核心工藝參數(shù)范疇，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。第二十一條

采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行初次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的全部規(guī)格。公司可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的成果采用簡(jiǎn)略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選用有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適宜減少驗(yàn)證批次。第二十二條

工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。第二十三條

工藝驗(yàn)證前最少應(yīng)當(dāng)完畢下列工作：（一）廠房、設(shè)施、設(shè)備通過確認(rèn)并符合規(guī)定，分析辦法通過驗(yàn)證或確認(rèn)。（二）日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參加工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)，并通過適宜的培訓(xùn)。（三）用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的核心物料應(yīng)當(dāng)由同意的供應(yīng)商提供，否則需評(píng)定可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。第二十四條

公司應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則擬定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充足的數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。

公司普通應(yīng)當(dāng)最少進(jìn)行持續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證。對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。第二十五條

工藝驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)最少涉及下列內(nèi)容：（一）工藝的簡(jiǎn)短描述（涉及批量等）；（二）核心質(zhì)量屬性的概述及可接受程度；（三）核心工藝參數(shù)的概述及其范疇；（四）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其它質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）所要使用的重要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)；（六）成品放行的質(zhì)量原則；（七）對(duì)應(yīng)的檢查辦法清單；（八）中間控制參數(shù)及其范疇；（九）擬進(jìn)行的額外實(shí)驗(yàn)，以及測(cè)試項(xiàng)目的可接受原則，和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析辦法；（十）取樣辦法及計(jì)劃；（十一）統(tǒng)計(jì)和評(píng)定成果的辦法（涉及偏差解決）；（十二）職能部門和職責(zé)；（十三）建議的時(shí)間進(jìn)度表。第二十六條

如公司從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充足的產(chǎn)品和工藝知識(shí)并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗(yàn)證方式，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定后可進(jìn)行適宜的調(diào)節(jié)。第二節(jié)

持續(xù)工藝確認(rèn)第二十七條

在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處在受控狀態(tài)。第二十八條

在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范疇和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)節(jié)。第二十九條

持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照同意的文獻(xiàn)進(jìn)行，并根據(jù)獲得的成果形成對(duì)應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處在受控狀態(tài)。第三十條

持續(xù)工藝確認(rèn)的成果能夠用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回想分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處在受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)定并采用對(duì)應(yīng)的方法。第三節(jié)

同時(shí)驗(yàn)證第三十一條

在極個(gè)別狀況下，允許進(jìn)行同時(shí)驗(yàn)證。如因藥品短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無法持續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。第三十二條

對(duì)進(jìn)行同時(shí)驗(yàn)證的決定必須證明其合理性、并通過質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的同意。第三十三條

因同時(shí)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)尚未全部完畢產(chǎn)品即已上市，公司應(yīng)當(dāng)增加對(duì)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。第七章

運(yùn)輸確認(rèn)第三十四條

對(duì)運(yùn)輸有特殊規(guī)定的物料和產(chǎn)品，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)符合對(duì)應(yīng)的同意文獻(xiàn)、質(zhì)量原則中的規(guī)定或公司（或供應(yīng)商）的規(guī)定。第三十五條

運(yùn)輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對(duì)運(yùn)輸涉及的影響因素進(jìn)行挑戰(zhàn)性測(cè)試，且應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定運(yùn)輸途徑，涉及運(yùn)輸方式和途徑。長(zhǎng)途運(yùn)輸還應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的因素。第三十六條

除溫度外還應(yīng)當(dāng)考慮和評(píng)定運(yùn)輸過程中的其它有關(guān)因素對(duì)產(chǎn)品的影響，如濕度、震動(dòng)、操作、運(yùn)輸延誤、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)器故障、使用液氮儲(chǔ)存、產(chǎn)品對(duì)環(huán)境因素的敏感性等。第三十七條

在產(chǎn)品運(yùn)輸過程中可能會(huì)碰到多個(gè)不可預(yù)計(jì)的狀況，運(yùn)輸確認(rèn)應(yīng)當(dāng)對(duì)核心環(huán)境條件進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。第八章

清潔驗(yàn)證第三十八條

為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地?cái)M定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的程度原則。第三十九條

在清潔驗(yàn)證中，不能采用重復(fù)清洗至清潔的辦法。目視檢查是一種很重要的原則，但普通不能作為單一可接受原則使用。第四十條

清潔驗(yàn)證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定擬定，普通應(yīng)當(dāng)最少進(jìn)行持續(xù)三次。清潔驗(yàn)證計(jì)劃完畢需要一定的時(shí)間，驗(yàn)證過程中每個(gè)批次后的清潔效果需及時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。必要時(shí)，公司在清潔驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。第四十一條

驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮清潔辦法的自動(dòng)化程度。當(dāng)采用自動(dòng)化清潔辦法時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范疇進(jìn)行驗(yàn)證；當(dāng)使用人工清潔程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)定影響清潔效果的多個(gè)因素，如操作人員、清潔規(guī)程具體程度（如淋洗時(shí)間等），對(duì)于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗(yàn)證過程中應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)應(yīng)的最差條件。第四十二條

活性物質(zhì)殘留程度原則應(yīng)當(dāng)基于毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)定建立。如使用清潔劑，其去除辦法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)?？山邮茉瓌t應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。第四十三條

應(yīng)當(dāng)在清潔驗(yàn)證過程中對(duì)潛在的微生物污染進(jìn)行評(píng)價(jià)，如需要，還應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)細(xì)菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時(shí)間以及設(shè)備清潔后的保存時(shí)限對(duì)清潔驗(yàn)證的影響。第四十四條

當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)根據(jù)。第四十五條

當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的辦法進(jìn)行清潔驗(yàn)證模式時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)最差條件產(chǎn)品的選擇根據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時(shí)，需再次進(jìn)行評(píng)價(jià)。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時(shí)，最差條件的擬定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個(gè)使用的清潔辦法都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行最差條件驗(yàn)證。在同一種工藝環(huán)節(jié)中，使用多臺(tái)同型設(shè)備生產(chǎn)，公司可在評(píng)定后選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。第四十六條

清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)具體描述取樣的位置、所選用的取樣位置的理由以及可接受原則。第四十七條

應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和（或）對(duì)清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置擬定的其它取樣辦法取樣。擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對(duì)成果有影響。如果采用淋洗的辦法，應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時(shí)進(jìn)行取樣。公司應(yīng)當(dāng)評(píng)定取樣的辦法有效性。第四十八條

對(duì)于處在研發(fā)階段的藥品或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。第四十九條

如無法采用清潔驗(yàn)證的方式來評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。第九章

再確認(rèn)和再驗(yàn)證第五十條

對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝，涉及清潔辦法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定時(shí)評(píng)定，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。第五十一條

核心的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)成預(yù)期效果。第五十二條

應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理辦法評(píng)定變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文獻(xiàn)、驗(yàn)證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護(hù)和其它系統(tǒng)的潛在影響，必要時(shí)，進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。第五十三條

當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回想審核，來滿足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的規(guī)定。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)定并采用對(duì)應(yīng)的方法。第十章

術(shù)語第五十四條

下列術(shù)語含義是：（一）安裝確認(rèn)為確認(rèn)安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備符合已同意的設(shè)計(jì)及制造商建議所作的多個(gè)查證及文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)。（二）核心質(zhì)量屬性指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適宜程度、范疇或分布，確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（三）工藝驗(yàn)證為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范疇內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量原則和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動(dòng)。（四）模擬產(chǎn)品與被驗(yàn)證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在諸多狀況下，安慰劑含有與產(chǎn)品相似的理化特性，能夠用來作為模擬產(chǎn)品。（五）清潔驗(yàn)證有文獻(xiàn)和統(tǒng)計(jì)證明所同意的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的規(guī)定。（六）設(shè)計(jì)確認(rèn)為確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計(jì)方案符合盼望目的所作的多個(gè)查證及文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)。（七）同時(shí)驗(yàn)證在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進(jìn)行的驗(yàn)證，驗(yàn)證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗(yàn)證方案中全部規(guī)定的規(guī)定，但未完畢該產(chǎn)品全部工藝和質(zhì)量的評(píng)價(jià)即放行上市。