持續(xù)去極化與癲癇發(fā)作

持續(xù)去極化與癲癇發(fā)作

癲癇是一種以反復(fù)發(fā)作為特征的痙攣性神經(jīng)退行性疾病，其特點(diǎn)是大群神經(jīng)的異常異質(zhì)過(guò)渡性放電。癲癇的發(fā)病率占總?cè)巳旱?.5%-2%,癲癇不是單一疾病,原因不一,反映了后天與遺傳的多因素病癥。多數(shù)癲癇綜合癥可以劃分為兩種基本類(lèi)別:部分性(partial)和全身性(generalized)。部分性發(fā)作發(fā)生在大腦的局部區(qū)域內(nèi),所以又稱為局灶性癲癇,而全身性發(fā)作則出現(xiàn)在整個(gè)前腦(至少在EEG水平)。有關(guān)癲癇發(fā)作的可能機(jī)制已被廣泛研究,從神經(jīng)元、突觸、神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò),到解剖、生理、生化、遺傳和分子生物學(xué),都積累了大量的文獻(xiàn),并有諸多理論和假說(shuō)。然而,由于大腦的復(fù)雜性,以及癲癇的多因素性,使目前對(duì)癲癇發(fā)作的可能機(jī)制還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的假說(shuō),也不清楚自發(fā)的臨床發(fā)作怎樣及何時(shí)從相對(duì)正常的腦狀態(tài)出現(xiàn)。這給癲癇發(fā)作的有效控制和治療帶來(lái)了困難。各種致癇因素可以造成神經(jīng)元、突觸及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的不同變化,這些變化最終都表現(xiàn)為電生理信號(hào)的變化,從而使細(xì)胞的興奮性和突觸的效能以及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)發(fā)生變化,引起神經(jīng)元群的不正常同步性過(guò)度放電。從電生理角度講,神經(jīng)元異常放電的原因是共同的:大幅長(zhǎng)持續(xù)的去極化電流可以造成神經(jīng)元的異常放電,再經(jīng)過(guò)空間的傳播或同步,使大群神經(jīng)元進(jìn)入異常放電狀態(tài),最終導(dǎo)致癲癇由發(fā)作間狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)作。本文將從3個(gè)方面探討大幅長(zhǎng)持續(xù)去極化與癲癇發(fā)作的關(guān)系。1攻擊所需的環(huán)節(jié)和長(zhǎng)度的持續(xù)簡(jiǎn)化癲癇發(fā)作需要細(xì)胞的癇樣放電、需要突觸和非突觸因素對(duì)癇樣活動(dòng)的傳播、需要神經(jīng)元群的同步活動(dòng)。1.1陣發(fā)性去極化中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,可以確認(rèn)的最簡(jiǎn)單的癲癇樣活動(dòng)是發(fā)作間棘波(spike),EEG中大的尖銳棘波孤立地出現(xiàn)在其它正?；顒?dòng)的背景中(圖1A)。發(fā)作間棘波的細(xì)胞內(nèi)關(guān)聯(lián)是明顯的去極化,稱為陣發(fā)性去極化漂移(paroxysmaldepolarizingshift,PDS)(圖1B),持續(xù)80-200ms,其上疊有高頻動(dòng)作電位串,即爆發(fā)性放電。在體和離體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,PDS是一種“巨大”的興奮性突觸后電位。來(lái)自癲癇模型的證據(jù)指出PDS由興奮性突觸電流產(chǎn)生。來(lái)自丘腦皮質(zhì)中繼(thalamocorticalrelay)神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)記錄和仿真計(jì)算結(jié)果都顯示大幅長(zhǎng)持續(xù)的去極化電流可以造成神經(jīng)元產(chǎn)生PDS和長(zhǎng)持續(xù)的爆發(fā)性放電(圖2)。1.2細(xì)胞的癲癇研究局部少量細(xì)胞的癇樣放電需要通過(guò)傳播,才能不斷募集更多細(xì)胞進(jìn)入癇樣活動(dòng)。此外,細(xì)胞的癇樣放電還需同步化,才能最終形成發(fā)作。這包括突觸和非突觸的因素。興震性突變后電流的增加和延長(zhǎng)當(dāng)一串動(dòng)作電位傳入神經(jīng)終末時(shí),每個(gè)動(dòng)作電位引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量并不總是恒定的。其中,引起遞質(zhì)釋放增加的兩種主要形式分別稱為易化和增強(qiáng),它們的作用時(shí)效不同,但電生理效果都是使興奮性突觸后電流增大和延長(zhǎng)。癇樣放電是高頻爆發(fā)的動(dòng)作電位串,可以造成突觸易化和增強(qiáng),形成增大和延長(zhǎng)的興奮性突觸后電流。另一方面,抑制性突觸對(duì)突觸前興奮的頻率也非常敏感,在相對(duì)高的頻率時(shí)衰減。這樣,發(fā)作灶中神經(jīng)元的異常興奮對(duì)周?chē)挥|的重復(fù)激活,可引起功能性突觸連接的改變,興奮性突觸的增強(qiáng)和抑制性突觸的衰減,形成了大幅長(zhǎng)持續(xù)的興奮性突觸后電流,并導(dǎo)致周?chē)种频拇蚱?以及造成鄰近神經(jīng)元的同步異?；顒?dòng)。間網(wǎng)運(yùn)動(dòng)的去極化作用非突觸因素主要包括細(xì)胞外離子濃度的變化和場(chǎng)的作用等。細(xì)胞外離子濃度的變化可以使細(xì)胞爆發(fā)性放電的閾值產(chǎn)生變化。如果濃度的變化使得異常放電閾值降低,那將有利于癲癇活動(dòng)的傳播。同時(shí),由于細(xì)胞外離子濃度的變化會(huì)影響附近的細(xì)胞,所以就會(huì)有一定的同步作用。發(fā)作間棘波和癲癇發(fā)作期間發(fā)生的細(xì)胞外K+的升高和Ca2+的降低都有使神經(jīng)元接近閾值且增強(qiáng)同步過(guò)程的作用。細(xì)胞外場(chǎng)在傳播和同步癲癇樣活動(dòng)中可能有較大的作用。細(xì)胞外場(chǎng)是神經(jīng)元不同節(jié)段(segment)之間流過(guò)的電流所形成的,它可以影響附近神經(jīng)元的活動(dòng)。癲癇樣活動(dòng)可形成較大的場(chǎng),細(xì)胞內(nèi)發(fā)生大的去極化飄移以及高頻爆發(fā)動(dòng)作電位期間,細(xì)胞外場(chǎng)電位的幅度增大、持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng),并出現(xiàn)多個(gè)棘波。場(chǎng)電位在癲癇活動(dòng)中心為負(fù)擔(dān),其周?chē)鸀檎?。直流?fù)相區(qū)顯示出神經(jīng)元的長(zhǎng)持續(xù)去極化,也顯示出此群神經(jīng)元的同步活動(dòng)。這種大的場(chǎng)會(huì)對(duì)附近神經(jīng)元產(chǎn)生去極化作用和同步作用。甚至在海馬切片上沒(méi)有突觸耦合的情況下可能引起癲癇樣放電。推測(cè)起來(lái),這種放電的發(fā)生是神經(jīng)元在改變的離子環(huán)境下爆發(fā)性放電閾值降低和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的負(fù)相場(chǎng)的去極化作用的結(jié)果。由此可見(jiàn),發(fā)作所需各環(huán)節(jié)與大幅長(zhǎng)持續(xù)去極化密切相關(guān)。2長(zhǎng)持續(xù)去極化電流是癲癇放電的頻率基礎(chǔ)如前所述,從電生理的角度來(lái)看,癲癇樣放電是由大幅長(zhǎng)持續(xù)去極化電流引起的。而從神經(jīng)元非線性動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看,癲癇樣放電的高頻動(dòng)作電位串是一種膜電位的自激振蕩狀態(tài),這種狀態(tài)需要長(zhǎng)持續(xù)去極化電流的作用,而且有一定的閾值。這樣,長(zhǎng)持續(xù)去極化電流的增大和/或自激振蕩閾值的降低,成為引發(fā)癇樣放電不同的兩個(gè)方面。許多因素可以影響這兩個(gè)方面,體現(xiàn)了癲癇發(fā)作的多因素性。2.1抗劑或阻斷劑這方面主要依靠慢失活、開(kāi)放時(shí)間長(zhǎng)的離子通道介導(dǎo)的電流的作用,至少有7種機(jī)制,在癲癇的發(fā)作中起重要作用,如下:①長(zhǎng)時(shí)程電壓門(mén)控去極化電流的增大。如慢失活的電壓依賴性Ca2+電流。②長(zhǎng)時(shí)程電壓門(mén)控超極化電流的減小。如K+通道阻斷劑4-AP,可使鉀電流減小,成為癲癇的誘發(fā)因素。③抑制性突觸電流的減小。化學(xué)性致癇劑中,戊四氮、青霉素、印防己素、荷包牡丹堿都是γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)的拮抗劑或阻斷劑,可關(guān)閉氯通道而阻斷GABA受體的抑制作用,造成興奮性突觸后電流的增強(qiáng),引起發(fā)作。④長(zhǎng)時(shí)程的慢興奮性突觸電流的增大。如NMDA受體介導(dǎo)的興奮性突觸電流,以及其它通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體或第2信使系統(tǒng)而產(chǎn)生的慢興奮性突觸后電流。NMDA具有致驚作用,降低細(xì)胞外Mg2+的濃度,可去除Mg2+對(duì)NMDA受體通道的堵塞作用,也可引起自發(fā)的癲癇樣活動(dòng)。激活Ⅰ組代謝型谷氨酸受體(groupImetabotropicglutamatereceptors),能使海馬切片產(chǎn)生延長(zhǎng)的后去極化和/或electrographic發(fā)作。海馬內(nèi)高劑量注射或體循環(huán)給予Ⅰ組受體激動(dòng)劑可以致鼠驚厥發(fā)作。而Ⅰ組受體拮抗劑4C3HPG對(duì)聽(tīng)源性小鼠癲癇模型有抗驚厥作用。⑤興奮性突觸電流對(duì)長(zhǎng)時(shí)程電壓門(mén)控去極化電流的激活。如對(duì)慢失活的電壓依賴性Ca2+電流的激活。⑥某些神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、激素及其他生物活性分子,可使長(zhǎng)時(shí)程慢興奮性突觸電流增強(qiáng)或使長(zhǎng)時(shí)程慢抑制性突觸電流壓抑。如,長(zhǎng)時(shí)間給與cAMP同功異質(zhì)體(analogue)或adenlylyl環(huán)化酶刺激劑,能使海馬切片產(chǎn)生延長(zhǎng)的后去極化和/或electrographic發(fā)作。向動(dòng)物腦室內(nèi)注入亮氨酸腦啡肽,可觀察到腦電圖異常放電和癲癇樣發(fā)作。⑦基因突變引起離子通道動(dòng)力學(xué)的改變,造成長(zhǎng)時(shí)程去極化作用增強(qiáng)或超極化作用減弱。如延遲整流鉀通道的基因突變,與鉀離子M通道相關(guān)的KCNQ2/KCNQ3的基因突變,都可引起癲癇。2.2離體海馬片形態(tài)組織因素,主要分為3個(gè)外離子的添加量和5神經(jīng)元自激振蕩閾值的降低也就是爆發(fā)性放電閾值的降低,可成為癲癇發(fā)作的另一方面原因。閾值降低主要與細(xì)胞膜內(nèi)在特性異常和細(xì)胞外離子濃度的變化有關(guān)。具體至少牽涉4種機(jī)制:①神經(jīng)元膜的內(nèi)在特性影響突觸電流的整合,如時(shí)間常數(shù)和空間常數(shù)。②損傷和部分去神經(jīng)支配后,通道的結(jié)構(gòu)變形和再分布,使膜特性發(fā)生改變。③細(xì)胞外離子濃度的變化也可影響膜特性,如平衡電位,進(jìn)而降低爆發(fā)性放電閾值。如,細(xì)胞外K+的提高和Ca2+的減少。在離體海馬切片的高鉀和低鈣癲癇模型上,神經(jīng)興奮性得到增強(qiáng),神經(jīng)放電變得同步化,導(dǎo)致產(chǎn)生大的自發(fā)細(xì)胞外電位,與發(fā)作間和發(fā)作活動(dòng)相似。④膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)細(xì)胞外K+濃度,從而影響神經(jīng)元爆發(fā)性放電的閾值。癇灶周?chē)男切渭?xì)胞對(duì)K+的緩沖作用有缺陷,可能造成神經(jīng)元的過(guò)度興奮。實(shí)際上,上述多種因素可能單獨(dú)作用,也可能共同作用,還會(huì)涉及很多繼發(fā)因素;此外,不同種類(lèi)的發(fā)作可能涉及不同的因素,不同程度的發(fā)作也可能涉及不同的因素,這就形成了癲癇發(fā)作的復(fù)雜性,使得人們長(zhǎng)期以來(lái)難以理清它的頭緒。本文中,我們將這些因素歸為兩類(lèi):一是使長(zhǎng)持續(xù)去極化電流增大的因素,二是使高頻爆發(fā)性放電閾值降低的因素,并且最終都可統(tǒng)一到形成大幅長(zhǎng)持續(xù)去極化電流上面,從而可以對(duì)癲癇發(fā)作的電生理機(jī)制有一個(gè)比較清晰的認(rèn)識(shí)。3一些典型的癲癇發(fā)作過(guò)程和長(zhǎng)期可持續(xù)退化癲癇發(fā)作的多因素性也造成了發(fā)作過(guò)程的變異性、復(fù)雜性,但我們可以從幾種典型的發(fā)作過(guò)程來(lái)了解長(zhǎng)持續(xù)去極化的作用。3.1發(fā)展性神經(jīng)元的形成部分性發(fā)作常常會(huì)有一個(gè)逐漸轉(zhuǎn)變、逐漸發(fā)展的過(guò)程,人們有可能對(duì)這種情況下癇樣活動(dòng)的傳播和同步過(guò)程進(jìn)行觀察,目前對(duì)此已有比較詳細(xì)的描述。部分性發(fā)作(以及繼發(fā)全身性)的特征是異常電活動(dòng)起源于一個(gè)發(fā)作灶(seizurefocus)。發(fā)作灶中的神經(jīng)元有特征性的電活動(dòng),同時(shí)經(jīng)歷著一個(gè)PDS,其上疊加有動(dòng)作電位串,形成EEG中的發(fā)作放電和發(fā)作間棘波放電(ictaldischargeandinterictalspikedischarge,ID)。在發(fā)作間期,ID通常在時(shí)間和空間上都有一個(gè)自我限制。時(shí)間上,發(fā)作灶中的神經(jīng)元在PDS之后會(huì)有一個(gè)超極化(hyperpolarization,HP),此HP似乎限制了ID的持續(xù)時(shí)間、決定了ID的頻率、防止ID惡化成發(fā)作。空間上,發(fā)作灶周?chē)鷧^(qū)域中很多神經(jīng)元在ID期間是抑制的,似乎限制了ID的傳播。當(dāng)發(fā)作發(fā)展時(shí),時(shí)間上,若干連續(xù)的ID之后,神經(jīng)元PDS后的HP逐漸變小,逐漸被去極化取代,EEG發(fā)展為后放電(after-discharge,AD)AD隨每個(gè)ID變得更長(zhǎng),然后發(fā)展到發(fā)作。后放電的發(fā)展顯示出不斷延長(zhǎng)的去極化過(guò)程。3.2慢振蕩eg的發(fā)展全身性發(fā)作與部分性發(fā)作有很大的不同,顯示出分布廣泛的同步和快速的全面化(generalization),這與正常丘腦和皮質(zhì)節(jié)律的同步機(jī)制密切相關(guān),如紡錘波、δ波以及慢振蕩的同步機(jī)制。動(dòng)物和人類(lèi)在麻醉和慢波睡眠期間,皮質(zhì)和丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)能夠產(chǎn)生0.1-0.9Hz的循環(huán)同步活動(dòng),稱為慢振蕩。腦電(EEG)是大腦神經(jīng)元突觸后電位的綜合,所以慢振蕩反映的是長(zhǎng)時(shí)程的突觸后電流/電位。慢振蕩包括去極化相和超極化相,兩者都有長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。這樣,慢振蕩幅度的增大(主要是去極化相幅度的增大)即可造成神經(jīng)元的PDS和癲癇樣放電,而不必像部分性發(fā)作那樣需要有一個(gè)去極化作用時(shí)程不斷延長(zhǎng)的過(guò)程。同時(shí),由于慢振蕩在皮質(zhì)和丘腦網(wǎng)絡(luò)中的廣泛同步,可以使發(fā)作迅速全面化,也不必像部分性發(fā)作那樣需要有一個(gè)對(duì)周?chē)窠?jīng)元不斷募集和同步化的過(guò)程。響應(yīng)重復(fù)的局部電刺激、注入荷包牡丹堿、或自發(fā)的情況下,在體慢振蕩可以轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇發(fā)作。從慢振蕩到發(fā)作的轉(zhuǎn)變最初與EEG慢波幅度的漸進(jìn)增加有關(guān)。皮質(zhì)慢波逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧òl(fā)作與皮質(zhì)區(qū)域之間以及皮質(zhì)丘腦區(qū)域之間的同步活動(dòng)的顯著增加有關(guān)。這些發(fā)作的特點(diǎn)是10-15Hz活動(dòng)的快游程(runs)階段和/或3-4Hz的棘波/多棘波(spike/polyspike)活動(dòng)。細(xì)胞內(nèi),在10-15Hz快游程期間,多數(shù)皮質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)直去極化并高頻放電,顯示出持續(xù)期很長(zhǎng)的興奮性突觸后電流的作用。3.3興震性突變傳遞和海馬ca1神經(jīng)元的興震反應(yīng)點(diǎn)燃是指給予某一腦區(qū)重復(fù)的亞驚厥強(qiáng)度的刺激(通常是電刺激)造成正常動(dòng)物強(qiáng)直-陣攣性驚厥的過(guò)程。點(diǎn)燃模型是目前公認(rèn)的研究腦細(xì)胞興奮性、可塑性及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、學(xué)生與記憶等問(wèn)題的最實(shí)用的運(yùn)動(dòng)模型。點(diǎn)燃的過(guò)程伴隨興奮性突觸傳遞的增強(qiáng),既有短時(shí)程增強(qiáng)也有長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP)。點(diǎn)燃過(guò)程誘發(fā)的LTP,反映了大幅度長(zhǎng)時(shí)程的興奮性突觸后電流,可以造成突觸后細(xì)胞的長(zhǎng)爆發(fā)放電。對(duì)海馬CA1神經(jīng)元,興奮性突觸傳遞的LTP可以造成癲癇樣活動(dòng),而高頻同步動(dòng)作電位的增加又可以造成單突觸的LTP,興奮性傳遞突觸和CA1神經(jīng)元興奮性都有增加。對(duì)杏仁核重復(fù)的、間歇的電刺激導(dǎo)致海馬AD的發(fā)展以及最終的行為發(fā)作。AD的發(fā)展顯示出不斷延長(zhǎng)的去極化過(guò)程。可以看出,上述3種典型發(fā)作過(guò)程都是通過(guò)形成大幅長(zhǎng)持續(xù)的去極化電流而最終轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)作的,所以,大幅長(zhǎng)持續(xù)的去極化電流可能是不同發(fā)作過(guò)程最終轉(zhuǎn)變的統(tǒng)一途徑。4eeg異常慢波癲癇是一種常見(jiàn)性病理過(guò)程,危害性大,由于其多因素性及其大量臨床表現(xiàn),使人們很難看清其發(fā)作機(jī)制,也使癲癇的治療長(zhǎng)期受到困擾,多年來(lái)人們?yōu)楣タ诉@一頑癥進(jìn)行了不懈的努力。我們從發(fā)作的各環(huán)節(jié)、發(fā)作的多因素性以及典型發(fā)作過(guò)程3個(gè)方面進(jìn)行較全面的分析,認(rèn)為:大幅長(zhǎng)持續(xù)的去極化電流可能是造成癲癇發(fā)作和發(fā)作轉(zhuǎn)變的直接原因,表現(xiàn)在EEG上則為“慢波過(guò)大”。實(shí)際上,癲癇患者的EEG是典型的高幅慢波;棘波部位通常也是EEG異常慢波區(qū),最大的δ不對(duì)稱性區(qū);癲癇灶復(fù)合棘波(complexspikes)的增加伴隨高幅低頻活動(dòng)(0.5-4Hz);發(fā)作事件在慢波睡眠期間比覺(jué)醒或快速眼動(dòng)睡眠期間要多得多,等等,都是對(duì)我們上述觀點(diǎn)的支持。這樣,在今后有關(guān)的癲癇研究當(dāng)中,腦電慢波應(yīng)該得到足夠的重視,應(yīng)該成為我們關(guān)注的焦點(diǎn)。這就給癲癇的診斷、預(yù)報(bào)、控制、治療提供了一個(gè)新的思路和明確的目標(biāo)。已有一些重視腦電慢波的研究取得了較好的結(jié)果,王偉平等對(duì)83例癲癇病人的腦電地形圖的研究顯示,不對(duì)稱性δ、θ的檢出率高達(dá)72%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于癇性活