生物人工肝支持治療肝功能衰竭的臨床研究

生物人工肝支持治療肝功能衰竭的臨床研究

0bal治療的相關病例研究肝臟原生動物移植是治療肝臟萎縮的唯一有效方法，但由于體弱以及需要長期使用免疫抑制劑的問題，需要長期使用。近30年以來,體外生物人工肝(bioartificialliver,BAL)支持系統(tǒng)為肝功能衰竭患者順利橋接到肝移植帶來曙光。BAL由生物反應器和細胞材料組成,治療過程中可部分替代肝臟的主要功能如解毒、合成、分泌和生物轉化等功能。首次將BAL系統(tǒng)成功應用治療患者的病例出現(xiàn)于1987年,該患者共接受2次BAL治療,分別持續(xù)了5,4.5h,期間未發(fā)生任何不良反應。自此不同類型的BAL應運而生,主要包括HepatAssist、ELAD、TECA-HALSS、AMC-BAL、LSS、BLSS、RFB、MELS、HBL和BHS。文章通過對有關上述研究的系統(tǒng)回顧來總結和評估BAL過去15年的研究進展和應用療效。1數(shù)據(jù)和方法1.1文獻檢索和搜索以“bioartificialliver”為檢索詞,全面檢索1995年1月至2009年12月間發(fā)表并收錄于PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫的英文文獻。主要會議摘要和參考文獻采取人工檢索的方式搜索全文。僅保留有關BAL臨床應用的全文論文,述評、摘要、書籍等剔除。1.2提取和記錄全部的數(shù)據(jù)由顧勁揚、任昊幀和肖江強3位研究者獨立提取和記錄。如有分歧經3位研究者討論決定。所有作者對提取的數(shù)據(jù)如一般資料、患者的基本信息和臨床特征、BAL的類型、治療次數(shù),以及數(shù)據(jù)結果均達成共識。2結果2.1非英語的研究在PubMed數(shù)據(jù)庫共檢索到2812篇文章,Cochrane數(shù)據(jù)庫檢索到10篇論文。其中3篇因非英語論文被排除,另有2778篇研究為摘要、評論、綜述、動物實驗或非相關研究。剩余41篇相關研究經進一步篩選后,發(fā)現(xiàn)尚有9項研究由于數(shù)據(jù)不足而無法納入,1篇為重復發(fā)表論文,故最終共有31篇文獻納入本項研究。2.2bal的臨床應用其中美國14項[11,12,14,15,16,17,18,19,20,21,22,24,28,29,31],中國5項,意大利4項,德國3項,荷蘭3項,英國和法國各1項。2項隨機對照試驗進行了有關ELAD和HepatAssist研究。除去以上4項研究,剩余29篇文獻均為BAL安全性和有效性的觀察。共10種BAL裝置應用于臨床研究,分別為HepatAssist[11,12,14,15,16,17,18,22,24,25,32],ELAD,TECA-HALSS,AMC-BAL,LSS,BLSS,RFB,MELS,HBL和BHS。481例患者的年齡范圍從21-56歲,男女比例為1∶1.35,大部分患者有腦病分期(26/31),Ⅲ期和Ⅳ期比例分別為21.62%和33.47%。31項研究中肝臟疾病的類型有:急性肝衰竭[11,13,17,19,23-24,26-27,30-31,33-34,36,39,41],爆發(fā)性肝衰竭[11-12,14-16,18,20-22,25,28-30,32,38],肝移植后無功能,慢加急性肝衰竭和重癥肝炎。2.3不同類型細胞的細胞數(shù)量大多數(shù)患者接受了一二次BAL治療,最多者接受了9次治療。每次治療時間根據(jù)不同的系統(tǒng),3-168h不等。不同的系統(tǒng)使用的細胞數(shù)量也不同,如HepatAssist系統(tǒng)使用了5×109個細胞,而MELS則需要470g細胞,一般來說以10×109到20×109個肝臟細胞數(shù)為最多見。在細胞類型選擇方面,大多數(shù)的BAL系統(tǒng)選擇新鮮分離的豬肝細胞,除此之外,還有使用低溫凍存的豬肝細胞、低溫凍存或新鮮分離的人肝細胞及C3A肝細胞株等。2.4臨床療效研究大多數(shù)作者描述了臨床和生化指標、肝移植過渡期、存活率和不良反應事件,以評估BAL治療效果。大體而言,上述指標均有不同程度改善,包括轉氨酶、血氨、總膽紅素、凝血酶原時間、國際標準化比值、顱內壓和腦灌注壓。大部分患者神經系統(tǒng)的功能狀態(tài)也得到了改善或穩(wěn)定。其中肝移植過渡期從3h到8d不等。值得一提的是,兩項隨機對照試驗結果不盡如人意。Ellis等報道了生物人工肝聯(lián)合原位肝移植治療組與單純原位肝移植手術組在生存期方面統(tǒng)計并無明顯差異。Demetriou等報道了在使用HepatAssist系統(tǒng)治療的患者中,只有因過量攝入對乙酰氨基酚引起急性肝衰竭這一亞組的患者,他們的生存率才有明顯改善。另外,5個BAL系統(tǒng)報道發(fā)生了不良反應,其中暫時性低血壓最為常見。BAL治療效果列于表3。3elad和ss的比較現(xiàn)有2項隨機對照臨床研究表明BAL對患者總體生存率并無明顯改善,僅在爆發(fā)性/亞爆發(fā)性肝衰竭組中(不包括肝移植后無功能)可以觀察到相對風險比顯著降低。其原因可能在于反應器內細胞數(shù)過少、細胞材料類型不合適或肝移植等因素的干擾。目前采用的評估指標包括格拉斯哥昏迷評分系統(tǒng)和顱內壓及腦灌注壓,入選的大多數(shù)研究均提示BAL治療期間或治療后患者神經系統(tǒng)癥狀得到明顯改善與控制,不過在對LSS系統(tǒng)的研究中尚缺乏該方面報道。至于BLSS系統(tǒng),由于治療期間需要對患者使用鎮(zhèn)靜劑,所以有關精神狀態(tài)亦無法評估。大部分臨床研究提示BAL治療后血氨和膽紅素數(shù)值均有所下降,但不包括TECAHALSS和MELS系統(tǒng),LSS系統(tǒng)則未見血氨降低,而ELAD試驗結果尚提示上述指標還有上升趨勢。這些差異可能來自于患者自身和治療持續(xù)時間的不同。關于不良反應事件有5種BAL均給予不同程度報道。其中暫時性低血壓出現(xiàn)在治療的開始階段。其他的一些不良反應,例如免疫排斥反應、出血、腎衰竭、血小板減少、敗血癥、心律失常和低氧血癥比較少見。使用同種異體或異種肝細胞進行短期BAL治療時,沒有發(fā)生明顯免疫反應。不同BAL系統(tǒng)使用的細胞數(shù)是不一樣的,目前對細胞數(shù)的定量還比較混亂,有的系統(tǒng)使用“克”來作為計量單位,而其他的則直接通過細胞計數(shù)來表示細胞數(shù)量,造成很難比較不同系統(tǒng)的細胞生物活性。多數(shù)BAL系統(tǒng)采用的細胞數(shù)在10×109-20×109之間,理論上足夠支持殘余肝臟的功能。研究表明,至少需移植40%的肝臟才能夠降低發(fā)生肝功能衰竭的風險。當有功能的肝臟損失超過60%時,即便反應器中的細胞能夠完全發(fā)揮代謝功能,但是否能代替衰竭的肝臟以維持患者的生存仍存在疑問。目前BAL系統(tǒng)中用于臨床研究的細胞類型包括人肝細胞、肝細胞株和豬肝細胞。人肝細胞理論上是最佳的選擇,但來源極其匱乏。ELAD系統(tǒng)采用的是C3A細胞株,具有蛋白合成的功能,但清除氨的能力有限。盡管目前尚未有C3A細胞株致癌的報道,但是它的安全性仍受到質疑。豬肝細胞來源廣泛,并且可以隨時獲取。不過它最大的缺點就是存在免疫排斥和豬內源性反轉錄病毒感染的可能性,但目前為止尚未有BAL治療不安全的報道。盡管現(xiàn)有BAL系統(tǒng)的臨床報道表明其對緩解癥狀和臨床指標具有一定療效,但在近遠期生存率方面似無明顯影響。作者貢獻:文章設計、實施及評估為全體作者。利益沖突:課題