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梅尼埃病的發(fā)病機(jī)制內(nèi)淋巴水腫的視角
梅尼亞?。╩enia’sdisease,md)是耳科常見病。以膜迷路和沉積物為基本病理基礎(chǔ),臨床特征為間歇性發(fā)作性頭暈、聽力損失、耳鳴和耳膜腫脹。目前,病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施以及基因技術(shù)的發(fā)展,MD的遺傳學(xué)研究被認(rèn)為是打開其病因及發(fā)生與發(fā)展秘密大門的鑰匙。本文將就梅尼埃病的病因及發(fā)病機(jī)制,尤其是遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1elh與md目前,MD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,其最主要的組織病理學(xué)改變是內(nèi)淋巴積水(endolymphatichydrops,ELH)。一直以來,內(nèi)淋巴積水被認(rèn)為是MD的潛在病理機(jī)制,1938年,Hallpike和Yamakawa分別報(bào)道了在兩例MD患者的顳骨標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了“內(nèi)淋巴積水”現(xiàn)象;Merchant等發(fā)現(xiàn)在28例臨床診斷為MD患者的顳骨標(biāo)本中均存在內(nèi)淋巴積水,然而在79例組織學(xué)證實(shí)有內(nèi)淋巴積水表現(xiàn)的患者中僅有51例出現(xiàn)了梅尼埃病的癥狀,因此作者對ELH和MD的關(guān)系存在質(zhì)疑,提出了ELH僅僅是MD患者出現(xiàn)耳蝸前庭癥狀的一個(gè)直接病因而已,而非真正的病理機(jī)制。內(nèi)淋巴液是由耳蝸血管紋及前庭暗細(xì)胞產(chǎn)生,經(jīng)內(nèi)淋巴管向內(nèi)淋巴囊流動,最終在內(nèi)淋巴囊被吸收,由此維持其容量、成份的穩(wěn)定。Paparella用“l(fā)ake-river-pond”來解釋內(nèi)淋巴吸收不良導(dǎo)致的積水,其觀點(diǎn)將內(nèi)淋巴囊描述為一個(gè)池塘,前庭導(dǎo)水管就是連接“池塘”和“湖水(內(nèi)淋巴液區(qū)域)”的“河流”;當(dāng)內(nèi)淋巴囊和前庭水管發(fā)生堵塞時(shí),就會導(dǎo)致積水的發(fā)生。內(nèi)淋巴液的過表達(dá)是堵塞后的一種結(jié)局,如果這種堵塞一旦被解除或是淋巴液快速的流出內(nèi)淋巴囊都會產(chǎn)生眩暈。ELH不僅存在于梅尼埃病,還可以存在于很多其他疾病中,如:外傷后、自身免疫性內(nèi)耳病、梅毒、內(nèi)淋巴囊腫瘤、耳硬化和不同程度內(nèi)耳發(fā)育不良。ELH可以是各種導(dǎo)致內(nèi)淋巴穩(wěn)態(tài)紊亂病因的共同結(jié)果,病毒感染機(jī)制和自身免疫可能在其中起到了一定的作用。導(dǎo)致ELH的因素可以是內(nèi)在的,也可以是外在的,內(nèi)因包括:乳突氣房的發(fā)育不良、前庭導(dǎo)水管和內(nèi)淋巴囊的發(fā)育不良、乙狀竇前移和基因易感性;除外解剖和基因的因素,自身免疫性反應(yīng)、過敏、耳硬化、病毒、血管和創(chuàng)傷等外因均可以引起調(diào)節(jié)內(nèi)淋巴穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞化學(xué)和生物化學(xué)機(jī)制的紊亂,如:Na+/K+穩(wěn)態(tài)的改變等,從而導(dǎo)致ELH。2md與家族性病到目前為止,MD的遺傳學(xué)研究仍沒有明確的和突破性進(jìn)展,但MD與遺傳因素的相關(guān)性仍得到了許多學(xué)者的認(rèn)同。Morrison認(rèn)為MD可能是一個(gè)或多個(gè)基因與環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的多因素疾病;還有人認(rèn)為是離子通道疾病和自身免疫性疾病,這其中涉及到多個(gè)基因,如群體凝血因子C同源物、水通道蛋白、離子通道蛋白、人類白細(xì)胞抗原等。以下因素均表明MD,尤其是家族性梅尼埃病(familialMeniere’sdisease,FMD)與遺傳因素有關(guān):①M(fèi)D的發(fā)病率與種族有關(guān),高加索人發(fā)病率高達(dá)1/1000~2/1000,而烏干達(dá)黑人以及美洲印第安人發(fā)病率很低;②MD患者中5%~15%有家族遺傳病史,有些報(bào)道可高達(dá)50%,其中涉及一級親屬的為5.4%;③FMD具有常染色體顯性遺傳特征,其外顯率約為60%;④FMD患者有遺傳早發(fā)現(xiàn)象,所謂遺傳早發(fā)指的是疾病在遺傳過程中,子代的發(fā)病年齡提前和疾病的嚴(yán)重程度加重;⑤FMD與散發(fā)性梅尼埃病不同,有性別差異,散發(fā)性梅尼埃病無性別差異,在FMD中女性發(fā)病率高于男性,女:男為1.2:1;⑥很多FMD患者伴有偏頭痛,家族性偏頭痛作為一種不全外顯的常染色體顯性遺傳性疾病,其確切的致病基因尚不清楚;有作者認(rèn)為FMD與家族性偏頭痛的致病基因可能有連鎖關(guān)系。盡管MD的家族聚集現(xiàn)象、地域和種族發(fā)病率的明顯差異支持在MD的發(fā)病過程中可能有遺傳因素的參與,但MD與任何一個(gè)基因間的關(guān)系均沒有令人信服的證據(jù)。MD基因表型的多樣性使得開展遺傳學(xué)研究時(shí)如何選擇入選患者有一定的困難,而且MD的遲發(fā)現(xiàn)象使得選擇合適的對照人群更為復(fù)雜化。對于MD來說,尤其是FMD,不同種族甚至是不同家族其發(fā)病誘因都是不同的。因此,盡管遺傳學(xué)的研究可能會對追蹤MD的發(fā)展寄予較大希望,但已有的候選基因研究報(bào)告對MD的病因?qū)W研究幫助甚小。綜上所述,將來的研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟±龑φ昭芯亢虵MD多代人家系的全組基因測序或外顯子測序。下面將主要圍繞人類白細(xì)胞抗原、水通道蛋白、鉀離子通道基因、熱休克蛋白、群體凝血因子C同源物等研究較多的基因與MD的關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)闡述。2.1hla類基因與md的關(guān)系早期關(guān)于MD的病因?qū)W研究聚焦于自身免疫和確定與HLA之間的關(guān)系上,盡管有很多基因被推薦候選,但沒有任何一個(gè)被證實(shí)與MD有直接的關(guān)系。HLA基因位于常染色體6p21.3,為200個(gè)以上基因位點(diǎn)組成的基因復(fù)合體,是目前已知基因中多態(tài)性最高的基因復(fù)合體。HLA的主要功能是參與自我識別、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和對異體移植的排斥作用。大量研究發(fā)現(xiàn),自身免疫性疾病與HLAII類基因有關(guān),而免疫因素在MD發(fā)病過程中起著重要作用,故許多學(xué)者展開了HLA與MD關(guān)系的研究。Bernstein等對32例患者通過微量細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行HLAⅡ類基因-A、-B、-C、-DR和-DQ分型,通過Southern印跡和聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)分析研究與補(bǔ)體有關(guān)的HLA類基因C4A和C4B的多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)DR2與MD有明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系,認(rèn)為DR2可能是MD的保護(hù)基因;同時(shí)發(fā)現(xiàn)有的MD患者,特別是處于發(fā)作期的患者攜帶HLA的一個(gè)擴(kuò)展單體型:DQw2-DR3-C4BSf-C4A0-G1:l5-Bf:0.4-C2a-HSP70:7.5-TNFa5-B8-Cw7-A1,并認(rèn)為這個(gè)擴(kuò)展單體型有可能用來作為MD發(fā)作期的標(biāo)志。Koo等將HLA-DRB1基因分離,并用ELISA測定了MD患者的抗Ⅱ型膠原抗體,發(fā)現(xiàn)在該抗體陽性組患者中HLA-DRBI-0405序列增加,而在抗體陰性組中HLA-DRB1-1201增加,DRB1-13降低;因此,認(rèn)為不同的HLA-DR等位基因表現(xiàn)為易感或保護(hù),與Ⅱ型膠原的自身免疫情況有關(guān)。Lopez-Escamez等將80例MD患者的HLA-DRB1和HLA-DQB1基因做特定擴(kuò)增并進(jìn)行基因分型,發(fā)現(xiàn)和對照組相比等位基因HLA-DRBl1101可能和MD相關(guān)[OR=3.65(95%可信區(qū)間,1.5~9.1),P=0.029],沒有發(fā)現(xiàn)HLA-DQB1基因有顯著性差異;作者認(rèn)為由于HLA-DRB1是呈遞抗原的MHC類分子編碼基因,確定其與MD易感性的關(guān)系有利于免疫抑制劑治療MD患者中發(fā)現(xiàn)的免疫病理改變。最近,Rawal等報(bào)道了兩例雙側(cè)MD患者是HLA-B27基因攜帶者,HLA-B27與多種非器官特異性自身免疫病相關(guān),這兩例患者血清中也檢測到破壞內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的自身抗體,故作者認(rèn)為自身免疫應(yīng)答在MD的發(fā)展中可能起到一定作用。2.2md患者的外顯子在內(nèi)耳的表達(dá)AQP位于常染色體7p14,是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,是水轉(zhuǎn)運(yùn)的特異性通道,到目前為止已確定了10種家族成員,即AQP0~9。根據(jù)AQPs功能的差異,AQPs分為兩個(gè)亞家族:AQP0、AQP1、AQP2、AQP4~6和AQP8為一亞族,對水的通透性均具有高度的選擇性;AQP3、AQP7和AQP9屬于另一亞族,對水的通透性相對選擇性差,對甘油和尿素也具有通透性。但Benga曾報(bào)道AQPs在幾乎所有的哺乳動物的器官中還存在AQP10-12亞型。AQPs在機(jī)體的分布較為廣泛,它們大多選擇性地分布在那些與體液吸收或分泌有關(guān)的上皮細(xì)胞以及可能協(xié)同跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)皮細(xì)胞中,執(zhí)行著各部位的水分重吸收、液體分泌和細(xì)胞內(nèi)外水平衡功能。目前,發(fā)現(xiàn)AQP1~5、7、9分別在內(nèi)耳不同組織中表達(dá),AQP1在內(nèi)耳血管紋、內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管、橢圓囊、球囊、螺旋韌帶等多種內(nèi)耳組織中表達(dá);AQP2僅在內(nèi)淋巴囊表達(dá),AQP2為血管加壓素調(diào)節(jié)的水通道,在內(nèi)耳主要存在于內(nèi)淋巴囊上皮內(nèi),可能與內(nèi)淋巴體積的調(diào)節(jié)有關(guān),AQP2功能障礙有可能導(dǎo)致內(nèi)淋巴積水或內(nèi)淋巴囊膨脹;AQP3主要位于血管紋、內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管、膜半規(guī)管等處;AQP4主要在耳蝸的支持細(xì)胞中表達(dá),感覺細(xì)胞中無AQP4表達(dá);與AQP1、3、4在耳蝸各回均有表達(dá)不同,AQP5僅在蝸頂處表達(dá);AQP7在血管紋、基底膜、前庭膜、橢圓囊、球囊及其囊斑等處表達(dá);AQP9在螺旋緣、膜半規(guī)管、前庭膜、球囊及其囊斑處表達(dá)??偨Y(jié)上述研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)AQPs在內(nèi)耳的表達(dá)多集中在與內(nèi)淋巴關(guān)系密切的部位,如血管紋、內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管等,表明AQPs對調(diào)節(jié)內(nèi)耳液體、維持正常聽覺、平衡功能起著至關(guān)重要的作用。2002年Mhatre等對12例MD患者AQP2基因的全部4個(gè)外顯子及內(nèi)外顯子連接區(qū)域的基因序列進(jìn)行了測序分析,未發(fā)現(xiàn)基因突變;作者認(rèn)為AQP2在水轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用以及在耳蝸的表達(dá)方式均表明其在內(nèi)耳液體平衡方面起著重要作用,然而在MD病因方面的作用尚不清楚。AQP2是通過V2受體調(diào)節(jié)抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)從而來調(diào)控內(nèi)淋巴囊上皮的水通透性,這一過程的研究主要集中在腎臟;在內(nèi)淋巴囊缺少經(jīng)AQP2介導(dǎo)依賴于ADH來調(diào)節(jié)水通透性的證據(jù);在MD患者中,曾發(fā)現(xiàn)血中類固醇和腎上腺激素濃度增高。ADH也是應(yīng)激激素的一種,有報(bào)道在MD患者血漿中升高,也有報(bào)道沒有顯著變化,所以ADH在MD發(fā)病過程中所起的作用仍是推測的。2010年還有兩項(xiàng)研究對MD患者的AQP1–AQP4基因進(jìn)行研究,未發(fā)現(xiàn)有意義的突變。存在于耳蝸管外側(cè)壁外溝細(xì)胞的AQP5介導(dǎo)的內(nèi)外淋巴分流通路被認(rèn)為可能是內(nèi)淋巴分泌過多的一個(gè)原因,有報(bào)道AQP5介導(dǎo)的耳蝸水管頂膜的水通透性調(diào)節(jié)是以M3受體介導(dǎo)的膽堿能樣興奮為基礎(chǔ)的,這可能是與MD的病理生理基礎(chǔ)相關(guān)的。另外,在FMD患者中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)罕見的KCNE1突變,為了評價(jià)這種新的變化與MD的關(guān)系,需要做大樣本的功能分析。KCNE1的基因表達(dá)產(chǎn)物是內(nèi)耳的K+通道,因此KCNE1基因是MD研究中值得關(guān)注的基因之一。KCNE1基因被認(rèn)為與噪聲誘發(fā)的聽力損失有關(guān),而且重要區(qū)域的突變會引起長QT綜合征,其中一部分會伴有聽力損失。2.4熱休克蛋白7的功能應(yīng)激被認(rèn)為是MD發(fā)病的一個(gè)重要因素。Horner等測定了MD患者體內(nèi)激素含量,發(fā)現(xiàn)30%患者有高催乳素血癥,內(nèi)啡肽的水平也有升高,證實(shí)了應(yīng)激在MD患者中的作用。熱休克蛋白是機(jī)體對不同應(yīng)激,如自由基、毒素等產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的保護(hù)性蛋白質(zhì),不同的類型有不同的功能。熱休克蛋白70是一種分子伴侶,在應(yīng)激狀態(tài)下幫助細(xì)胞存活,其編碼基因位于6號染色體短臂上,編碼HLAⅢ類基因的區(qū)域。Kawaguchi等對49例MD患者的DNA進(jìn)行檢測,HSPA1A基因的兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性,SNP190G/C與對照組差異顯著(P<0.0001),說明這可能是MD發(fā)病的原因之一。2.5dfna9基因突變COCH基因是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)伴前庭功能障礙的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾基因。目前COCH基因及其編碼的Cochlin蛋白的功能尚不完全清楚,COCH基因是否為梅尼埃病的致病基因尚存爭議,但有作者研究發(fā)現(xiàn)COCH基因編碼的Cochlin蛋白可作為自身抗原,即58kDa抗原,可能是一種分泌蛋白,與內(nèi)耳細(xì)胞外基質(zhì)中大量的膠原纖維發(fā)生作用,參與梅尼埃病等感音神經(jīng)性聾的致病過程。隨著人們對COCH基因以及其編碼的Cochlin蛋白功能的深入研究,COCH基因與梅尼埃病等感音神經(jīng)性聾疾病的相互關(guān)系將得到進(jìn)一步闡明。1998年Robertson報(bào)道了三個(gè)來自美國的DFNA9家系COCH基因突變病例,第一個(gè)家系是位于第4外顯子253核苷酸發(fā)生了T-G轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Val-Gly替換;第二個(gè)家系是位于第5外顯子319核苷酸發(fā)生了G-A轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Gly-Glu替換;第三個(gè)家系是位于第五外顯子405核苷酸發(fā)生了T-C轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Trp-Arg替換。1999年DeKok等報(bào)道了四個(gè)荷蘭家系COCH基因突變,四個(gè)家系的COCH基因突變均為第4外顯子第208核苷酸C-T轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Pro-Ser替換。1999年Fransen等報(bào)道了一個(gè)比利時(shí)大家系和兩個(gè)荷蘭小家系COCH基因突變,突變發(fā)生于第4外顯子第151核苷酸c-T轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Pro-Ser替換。2001年Kamarinos等發(fā)現(xiàn)一個(gè)澳大利亞家系的COCH基因突變:第4外顯子第253核苷酸T-A顛換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Iso-Asp替換。2001年Fransen等對比利時(shí)和荷蘭南部多個(gè)患有DFNA9癥狀的家系和散發(fā)病例進(jìn)行了COCH基因突變檢測,發(fā)現(xiàn)了部分家系和散發(fā)患者第4外顯子第151核苷酸C-T轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Pro-Ser替換。2003年Usami等對日本一患有耳蝸、前庭功能障礙,且家族史陽性的患者進(jìn)行COCH基因分析,發(fā)現(xiàn)第5外顯子第355核苷酸A-G轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致編碼氨基酸的Ala-Thr替換。2004年Nagy等對來自葡萄牙的14個(gè)不同的家系的17名DFNA9患者進(jìn)行COCH基因分析,發(fā)現(xiàn)COCH基因上編碼區(qū)突變,突變致Vail04缺失。2005年Street等對一美國DFNA9家系進(jìn)行基因分析,發(fā)現(xiàn)該家系中COCH基因第12外顯子的c.1625G-T突變,認(rèn)為此突變與該家系聽力障礙相關(guān)聯(lián),該突變導(dǎo)致Cochlin蛋白C端保守的半胱氨酸殘基P.C542F置換。2013年中國學(xué)者運(yùn)用目標(biāo)區(qū)域捕獲的新一代測序技術(shù)在一個(gè)遲發(fā)性聽力損失家系中,發(fā)現(xiàn)了COCH基因的一個(gè)新的突變位點(diǎn)p.G87V,其突變的表型非常類似于p.G87W突變,進(jìn)一步說明G87的殘基對COCH基因功能來說是至關(guān)重要的。COCH基因突變可導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列耳蝸、前庭功能障礙癥狀,診斷為第9個(gè)常染色體顯性遺傳性非綜合征型耳聾疾病(the9thofnon-syndromicautosomaldominantsensorineuraldeafness,DFNA9),DFNA9是目前發(fā)現(xiàn)的唯一伴有前庭癥狀的常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾疾病。DFNA9的臨床表型多為家族性發(fā)病,聽力障礙的外顯率幾乎為100%,而前庭功能障礙并不是所有患者均出現(xiàn);DFNA9患者耳聾發(fā)病年齡較廣,可發(fā)生于20~56歲。開始常為高頻聽力下降,隨著年齡的增長,逐漸波及各個(gè)頻率,聽力可嚴(yán)重受損,患者需配戴助聽器,甚至行人工耳蝸植入術(shù)。前庭癥狀一般與聽力損失同時(shí)出現(xiàn),表現(xiàn)為:眩暈,黑暗中平衡不穩(wěn),向一側(cè)倒斜,醉酒感,前庭功能檢查示前庭功能減退并逐漸喪失。值得注意的是約有25%COCH基因突變患者可出現(xiàn)典型梅尼埃病的臨床表現(xiàn),因此,Fransen等作者認(rèn)為COCH基因可能是梅尼埃病的致病基因之一,對于遺傳性梅尼埃病患者甚至散發(fā)的梅尼埃病患者應(yīng)考慮是否有COCH基因突變的可能。然而也有作者持不同意見,2001年Verstreken等對Fransen報(bào)道的比利時(shí)DFNA9家系60例COCH基因突變患者的臨床表現(xiàn)、聽力學(xué)和前庭功能檢查進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)COCH基因突變患者在35~55歲這一年齡段可出現(xiàn)梅尼埃病癥狀,但作者認(rèn)為COCH基因突變不是梅尼埃病的致病原因,臨床醫(yī)師應(yīng)注意梅尼埃病與DFNA9的鑒別診斷。2002年Morrison等為了探討COCH基因突變與梅尼埃病的相關(guān)性,對26個(gè)有梅尼埃病遺傳病史的家系中52個(gè)個(gè)體(每個(gè)家系中選1位發(fā)病個(gè)體,1位未發(fā)病個(gè)體)COCH基因12個(gè)外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增,單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析和基因測序分析,未發(fā)現(xiàn)COCH基因突變,作者認(rèn)為COCH基因不是梅尼埃病的致病基因。2003年Usami對20例散發(fā)的梅尼埃病患者進(jìn)行了COCH基因12個(gè)外顯子序列分析,
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