重視傳統(tǒng)DMARDs在RA治療的作用和地位課件

小分子DMARDs的概況愛若華（vs.MTX）成為核心小分子DMARDs基礎(chǔ)研究依據(jù)臨床研究依據(jù)按照WHO所下的定義：DMARDs應(yīng)能阻止或延緩關(guān)節(jié)侵蝕，減輕滑膜炎癥，持久地改善軀體功能，即改善和延緩病情進(jìn)展作用RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。1998年，來氟米特（愛若華）是FDA第一個批準(zhǔn)的口服治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)的藥物

改變病程抗風(fēng)濕藥(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)DMARDs分為非生物類（傳統(tǒng)類/小分子類）和生物類，前者以MTX和來氟米特為主，后者以TNF-α拮抗劑為主。小分子DMARDs：MTX、LEF、HCQ和SSZ等。MTX和LEF是RA治療的核心藥物

改變病程抗風(fēng)濕藥(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)甲氨蝶呤(MTX)作用機(jī)制：競爭性抑制二氫葉酸還原酶和胸腺嘧啶合成酶小劑量（7.5-15mg/w）使用是長期最有效和安全的藥物大劑量（20-30mg/w）療效更好，有細(xì)胞毒和其它副作用口服療效不佳或胃腸副作用明顯時可改皮下或肌注合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用聯(lián)合用藥中，MTX為“錨定”藥物長期維持減至安全劑量（小于15mg/w）國內(nèi)：無風(fēng)濕病臨床適應(yīng)癥國內(nèi)價格非常便宜可延緩關(guān)節(jié)的放射學(xué)進(jìn)展，與LEF對照的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)是MTX第一個大樣本量、改善骨質(zhì)破壞的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)常見副作用：口炎、惡心、腹瀉、脫發(fā)，最常見的副作用為肝酶升高相對禁忌癥：肝病，腎臟損害，明顯的肺部疾病或酗酒服用任何劑量MTX在任何時候都會出現(xiàn)嚴(yán)重的甚至是威脅生命的肺毒性有潛在的致腫瘤性，如：淋巴瘤有潛在的致畸性，要合理避孕；妊娠前需停用≥3個月甲氨喋呤(MTX)愛若華(來氟米特，LEF)LEF：國際指南推薦的首選小分子DMARDs之一，可以單藥或作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物作用機(jī)制：多途徑、多靶點(diǎn)抑制嘧啶從頭合成抑制炎癥信號傳導(dǎo)(酪氨酸激酶、NF

B等)抑制抗原遞呈總體臨床療效與MTX相當(dāng)，甚至更優(yōu)；有效延緩骨質(zhì)破壞，改善軀體功能，療效優(yōu)于MTX來氟米特(愛若華)是FDA第一個批準(zhǔn)的口服治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物L(fēng)EF可作為MTX的替代藥，特別是不能耐受MTX的副作用或?qū)TX反應(yīng)不好愛若華(來氟米特，LEF)常見的不良事件：包括腹瀉、皮膚瘙癢、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高等潛在的致畸性，要合理避孕臨床適應(yīng)癥：RA、SLE/LN(國內(nèi))、PsA(國外)等常規(guī)劑量：10-20mg/d獨(dú)特的藥物清除手段：消膽胺或活性炭(腸肝循環(huán))原研：長征-欣凱（愛若華）2011-EULAR評價LEF療效等同MTX

單獨(dú)、聯(lián)合用藥均可聯(lián)合MTX增加療效安全性良好

依從性與MTX相當(dāng)MTX+TNFB=LEF+TNFBMTX不耐受或療效不佳者硫酸羥氯喹(HCQ)可能的作用機(jī)制：降低磷脂酶A在內(nèi)的多種酶活性、降低PG合成阻礙DNA的復(fù)制抗炎抗感染免疫抑制臨床療效較弱，適用于早期、病情較輕的患者，或聯(lián)合其他藥物應(yīng)用單用雖未顯示能減緩X線破壞，但聯(lián)合用藥療效肯定國際推薦：沒有預(yù)后不良因素，疾病活動度低，病程≤24個月的RA價廉、安全可能作用機(jī)制：抑制前列腺素合成抑制脂氧化酶代謝物的形成通過抑制代謝提高PG水平抑制白細(xì)胞的功能作用較HCQ快，最早1個月，療效一般，但可延緩關(guān)節(jié)的放射學(xué)進(jìn)展可單藥或聯(lián)合治療患者耐受性較好柳氮磺胺吡啶(SSZ,SASP)2008ACR推薦:LEF,MTX不論患者是否具有預(yù)后不良因素,對于任何病程以及任何疾病活動度的患者,初始治療都推薦使用來氟米特(LEF)或甲氨蝶呤(MTX)單藥治療.預(yù)后不良因素高度活動預(yù)后不良因素疾病中度活動短病程預(yù)后不良因素疾病高度活動長病程LEFAAAMTXA/BA?無論單藥還是聯(lián)合治療，兩者都是“錨定藥”Bothare“Anchordrug”formonotherapyorcombinationtherapy也是獲得緩解后維持治療的首選藥物MTXLEF&1.基礎(chǔ)治療藥物2008RA的治療推薦HCQ,MIN或SSZ

HCQ：推薦用于沒有預(yù)后不良因素,疾病活動度低,病程≦24個月的患者M(jìn)IN：推薦用于沒有預(yù)后不良因素,疾病活動度低,病程短的患者(C級證據(jù))SSZ：推薦用于任何病程,任何疾病活動度,但沒有預(yù)后不良特征的患者.病程較長,沒有預(yù)后不良,疾病活動度中度(B級)

合并預(yù)后不良,可SSZ單藥治療的其他情況(C級)

2008RA的治療推薦傳統(tǒng)DMARD與生物制劑長期療效的比較入選對MTX治療反應(yīng)不佳的早期RA258例兩組：加用SSZ+HCQ或生物制劑INF治療Lancet2009;374:459–66Lancet2012;379:1712–20傳統(tǒng)DMARD與生物制劑長期療效的比較兩組病人的基本資料傳統(tǒng)DMARD與生物制劑長期療效的比較生物制劑起效較傳統(tǒng)DMARD快，但傳統(tǒng)DMARD的長期療效與生物制相當(dāng)小結(jié)在RA的藥物治療中，以LEF和MTX為代表的小分子DMARDs占據(jù)主導(dǎo)和核心地位，是所有藥物治療(單藥或聯(lián)合治療)的基礎(chǔ)用藥，一旦診斷需要早期、足量應(yīng)用來氟米特（愛若華）是FDA第一個批準(zhǔn)的口服治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物，是國際指南推薦的首選小分子DMARDs之一小分子DMARDs的概況愛若華（vs.MTX/SSZ）成為核心小分子DMARDs基礎(chǔ)研究依據(jù)臨床研究依據(jù)抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NF-

β的激活

愛若華的主要作用機(jī)制InflammRes,1995,44:317-322.

BiochemPharmacol,1996,23;52(4):527-34.愛若華通過抑制酪氨酸激酶的活性，有效減輕狼瘡小鼠的淋巴結(jié)病變，降低自身抗體滴度愛若華抑制酪氨酸激酶的活性愛若華有效降低狼瘡小鼠的腎臟內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤和免疫復(fù)合物的沉積在狼瘡小鼠模型中，LEF治療自身免疫性和淋巴細(xì)胞增殖性病變的機(jī)制是通過降低淋巴細(xì)胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通過抑制嘧啶核苷酸的合成愛若華抑制酪氨酸激酶的活性愛若華的其它相關(guān)作用改善RA的骨質(zhì)破壞（炎癥因子、MMP、NFKB、破骨細(xì)胞）抑制樹突狀細(xì)胞的分化成熟和抗原遞呈抑制TH17和IL-17的表達(dá)抑制血管內(nèi)膜和平滑肌增生Waldmanetal.Intervirology1999;42:412-418Knightetal.Transplantation2001;71:170-174Prestonetal.AmTrasplantCongress2003Schlapferetal.AIDS2003;17:1613-1620Kirschetal.ArthResTher2005,7:R694-R703RA骨破壞的機(jī)制：破骨細(xì)胞的分化滑膜成纖維細(xì)胞LEF破骨細(xì)胞細(xì)胞分化骨破壞愛若華能有效抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制破骨細(xì)胞的破骨效應(yīng)，從而改善骨質(zhì)破壞軟骨降解，關(guān)節(jié)間隙狹窄炎癥細(xì)胞關(guān)節(jié)腫脹滑膜增生，侵蝕骨質(zhì)顯著降低各類促炎因子：IL-1、IL-6、TNFα有效抑制MMP-1、MMP-3和MMP-9的活性有效抑制炎癥信號傳導(dǎo)：MAPK、ERK1/2、JNK1/2、NF-κB有效抑制破骨細(xì)胞的分化及其骨質(zhì)吸收活性愛若華減輕骨質(zhì)破壞的機(jī)制LEF能顯著抑制TNF和IL-17的合成，呈劑量相關(guān)性，且該種抑制效應(yīng)不依賴于嘧啶從頭合成途徑，是通過抑制信號傳導(dǎo)通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化愛若華抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌的增生

愛若華能降低RA患者的急性心梗發(fā)生風(fēng)險72%，在所有DMARDs中，其心血管保護(hù)效應(yīng)最為顯著。來氟米特是多途徑的免疫抑制劑抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻斷嘧啶的從頭合成抑制酪氨酸激酶，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制樹突狀細(xì)胞成熟和抗原遞呈抑制NF-κB的活化抑制炎癥因子的表達(dá)(TNF、IL-2、IL-17等)抑制間質(zhì)纖維化抑制血管平滑肌增生，保護(hù)心血管小分子DMARDs的概況愛若華（vs.MTX/SSZ）成為核心小分子DMARDs基礎(chǔ)研究依據(jù)臨床研究依據(jù)藥物研發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量愛若華是國際上第一個研究的來氟米特愛若華是國內(nèi)第一個獲得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)適應(yīng)癥的藥物國內(nèi)原研與歐美同步上市美國（1998年），中國（1999年），歐洲（1999年）愛若華是國內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量最優(yōu)的來氟米特欣凱公司是國內(nèi)來氟米特產(chǎn)品質(zhì)量的起草者愛若華是國內(nèi)第一個且唯一的一個獲得狼瘡腎炎（LN)適應(yīng)癥的藥物（2009年）嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)RA：愛若華完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共600多例志愿者參加LN：愛若華完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共184例活動增殖性LN患者參加，這是國內(nèi)最大樣本量的LN臨床試驗(yàn)。目前，還有56例患者在長期隨訪2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來氟米特治療RA的療效1.減輕癥狀和體征2.抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞3.改善軀體功能多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)235例患者,隨訪24個月來氟米特n=98vsMTXn=101vs安慰劑n＝36治療2年時，來氟米特組ACR20、生活質(zhì)量改善方面顯著優(yōu)于MTX來氟米特對照柳氮磺吡啶治療活動性RAAnnRheumDis2001;60:913-923治療2年后，LEF優(yōu)于SSZ愛若華治療RA國內(nèi)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)566例成年RA患者，觀察12周～24周來氟米特（20mg/d)

vsMTX（15mg/w）該文章為EULAR2010治療RA指南的參考文獻(xiàn)ACR2012周%24周%愛若華組(n)62.54(202)67.18(207)MTX組(n)60.08(146)61.32(149)愛若華組的ACR20改善優(yōu)于MTX愛若華安全性優(yōu)于MTX愛若華組(%)MTX組(%)P不良反應(yīng)（%）16.8421.13＜0.01長期治療類風(fēng)關(guān)，LEF療效（ACR20/50/70）穩(wěn)定，未出現(xiàn)任何產(chǎn)品說明書以外的不良事件。多個多中心RCT的薈萃分析顯示，愛若華能顯著抑制關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，改善Sharp評分，其療效與MTX相當(dāng)，甚至更優(yōu)。國外多中心RCT研究顯示，愛若華能有效改善關(guān)節(jié)骨侵蝕的評分(Larsen評分)。治療2年，愛若華組改善骨質(zhì)破壞療效顯著優(yōu)于SSZ。KatayamaK等回顧性分析55例接受來氟米特或MTX單藥治療的RA患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在放射學(xué)進(jìn)展方面(Larsen評分)，來氟米特延緩骨質(zhì)破壞的放射學(xué)進(jìn)展療效顯著優(yōu)于MTX。愛若華能有效延緩RA關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，其療效顯著優(yōu)于MTX(Larsen評分)DMARDs治療類風(fēng)關(guān)的療效及安全性的薈萃分析：對比MTX，LEF在ACR20及骨質(zhì)破壞方面，兩者療效相當(dāng)在改善生活質(zhì)量及軀體活動功能方面，LEF療效更佳在ACR20和ACR50、生活質(zhì)量、醫(yī)生總體評估和降低CRP方面，來氟米特優(yōu)于SSZ。2010年EULAR推薦，小分子DMARDs是RA治療的基礎(chǔ)用藥，而愛若華做為一線DMARDs，療效與MTX相當(dāng)LEF單藥療效：臨床緩解率一項(xiàng)大樣本前瞻、開發(fā)、非干預(yù)、多中心臨床研究（byKellnerHetal）308例早期RA患者（病程<1年）接受LEF治療。治療24周，患者DAS28緩解率為25%。盡管沒有對照，在PREMIER試驗(yàn)和COMET試驗(yàn)中，MTX單藥組DAS28緩解率分別為21%和23%。ClinRheumatol2010;29:913–920來氟米特聯(lián)合MTX對TNFα、IL-1β和IL-6等炎癥因子具有疊加的抑制效應(yīng)%MTX+安慰劑MTX+愛若華ACR2019.546.2退組率24.823.1不良事件發(fā)生率89.589.2愛若華聯(lián)合MTX顯著提高ACR20緩解率兩組不良事件發(fā)生率類似美國、加拿大多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)入組263例RA患者用藥方案：愛若華10mg/d+MTX15～20mg/w；MTX15～20mg/w觀察時間：6個月國外第三版風(fēng)濕病學(xué)教科書示，來氟米特聯(lián)合MTX治療RA較MTX單藥療效更優(yōu)愛若華聯(lián)合生物制劑組患者的疾病活動度（DAS28和血沉ESR）顯著高于MTX聯(lián)合生物制劑組患者來氟米特與MTX組對治療出現(xiàn)反應(yīng)的患者比例類似，所以來氟米特可替代MTX，與TNFα抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療RATNFα抑制劑聯(lián)合MTX或LEF的療效比較來氟米特與TNF拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用-COLEBI研究2009年美國ACR年會目的：觀察來氟米特與MTX分別聯(lián)合TNF抑制劑治療RA的療效和安全性資料來源：國際多中心回顧性分析研究對比MTX組，來氟米特聯(lián)合TNF抑制劑組的患者病情更重（關(guān)節(jié)破壞、合并激素和既往臨床用藥）來氟米特組DAS28降低幅度高于MTX組來氟米特組對治療出現(xiàn)反應(yīng)的患者比例高于MTX組，來氟米特聯(lián)合TNFα抑制劑治療RA療效優(yōu)于MTXRTX+LEF組能更有效降低DAS28指數(shù)，6個月和12個月療效優(yōu)于RTX+MTX組或RTX單藥組利妥昔單抗聯(lián)合DMARD-來氟米特或甲氨蝶呤在治療RA中的療效:

ERERRA協(xié)作組1年隨訪的研究結(jié)果RTX+LEF組能達(dá)到更高的良好反應(yīng)率，6個月和12個月療效優(yōu)于RTX+MTX組或RTX單藥組對于未應(yīng)用過小分子DMARDs的患者，MTX、LEF、SSZ的藥物經(jīng)濟(jì)性最佳與SSZ比較，LEF的性價比良好與MTX比較，LEF的性價比結(jié)果不一致LEF可能具有延遲應(yīng)用生物制劑的效應(yīng)只有在小分子DMARDs無效情況下，抗TNF才具有一定的藥物經(jīng)濟(jì)性2004年《JRheumatology》發(fā)表論文顯示：來氟米特的不良事件是“可控的”，主要包括腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹等，大多數(shù)專家建議不良事件好轉(zhuǎn)、相關(guān)治療結(jié)束后，可再次服用來氟米特愛若華國內(nèi)安全性觀察排序不良事件不良事件計數(shù)不良事件發(fā)生率（%）1ALT↑3050.512惡心/嘔吐1580.273AST↑1550.264皮疹1530.265脫發(fā)1510.266腹瀉1180.207WBC↓1130.198食欲不振770.13國內(nèi)唯一經(jīng)過大樣本量安全性隊列研究驗(yàn)證的來氟米特（愛若華）為期4年、對59351例服用愛若華的風(fēng)濕病患者的安全性隨訪結(jié)果總體不良事件發(fā)生率為2.98%，沒有超過1%的不良事件；按不良事件的發(fā)生率高低排序如下：16年間五個版本RA建議所探討的小分子DMARDs羥氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬羥氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬來氟米特19962002200820102012甲氨喋呤來氟米特羥氯喹柳氮磺胺吡啶米諾環(huán)素ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum.2002;46:328-346.Arthriti