小檗堿的提取工藝及藥理作用研究進(jìn)展

小檗堿的提取工藝及藥理作用研究進(jìn)展摘要：小檗堿是許多中藥的一種常見活性物質(zhì)，數(shù)千年來被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，現(xiàn)代藥理研究表明小檗堿在預(yù)防和保護(hù)代謝性疾病及主要臟器損傷等方面也具有顯著的藥理活性。因此，在前期文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，整理和總結(jié)了近年小蘗堿在臟器損傷如神經(jīng)損傷、肝臟損傷、腎臟損傷、生殖系統(tǒng)損傷、胃腸道損傷、心血管疾病以及代謝性疾病如阿爾茨海默癥、糙尿病及相關(guān)并發(fā)癥、炎癥等疾病的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制，并針對亟需解決的的問題提出了建議，以期為小檗堿的臨床安全使用和新藥研發(fā)提供參考。關(guān)鍵詞：小檗堿：臟器損傷：代謝性疾?。貉装Y：臨床安全：新藥研發(fā)小檗堿是一種天然的以季異喹啉為基礎(chǔ)的生物堿，常見3種存在形式，見圖1。小檗堿存在于多種清熱解毒類中藥中，如小檗科三顆針、毛茛科黃連、蕓香科黃柏等。傳統(tǒng)藥理研究認(rèn)為小檗堿及相關(guān)中藥具有顯著的抗炎、抗菌、抗病毒作用，如《傷寒論》中記載：“傷寒胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛，欲嘔吐者，黃連湯主之”“熱利下重者，白頭翁湯主之”，因此其被長期應(yīng)用于多種細(xì)菌引起的消化系統(tǒng)疾病。而現(xiàn)代研究者發(fā)現(xiàn)小檗堿在臟器損傷、心血管及代謝性疾病的預(yù)防和治療方面效果顯著，且沒有明顯的不良反應(yīng)報(bào)道，并不斷對其研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)整理和報(bào)道[1-3]。因此，基于小檗堿的主要生物功能，在前期文獻(xiàn)研究整理基礎(chǔ)上，本文重點(diǎn)收集、整理和總結(jié)了小檗堿在臟器損傷保護(hù)和代謝性疾病等方面的最新進(jìn)展，以期為小檗堿的新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用提供思路和參考。1

對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用1.1

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）AD是中老年人群中常見的一種神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶力減退及認(rèn)知功能缺失，其典型病理特征為β淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元細(xì)胞死亡等[4]。小檗堿能增強(qiáng)腦內(nèi)血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、人血管生成素-1等表達(dá)，降低Aβ積累并抑制神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)腦微血管形成和腦血流量恢復(fù)，改善AD模型（3×Tg-AD）轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能障礙[5]。不僅如此，小檗堿還能通過磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphorylatedextracellularregulatedproteinkinase，p-ERK）/真核翻譯啟動(dòng)因子2α（eukaryotictranslationinitiationfactor2α，eIF2α）/淀粉蛋白前β-分解酶1（β-secretase1，BACE1）信號通路抑制Aβ42的產(chǎn)生[6]，增強(qiáng)Aβ自噬清除來緩解Aβ產(chǎn)生過程[7]，抑制神經(jīng)元凋亡，改善神經(jīng)纖維纏結(jié)狀態(tài)，從而改善AD模型大鼠海馬區(qū)認(rèn)知學(xué)習(xí)和記憶保持能力。此外，AD的發(fā)生進(jìn)程與淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）表達(dá)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿不僅能通過顯著上調(diào)Aβ25～35誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-SH細(xì)胞中miR-137的表達(dá)，下調(diào)APP表達(dá)[8]，降低APP和APPC端片段的高度磷酸化來調(diào)節(jié)APP過程[9]，還能通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）/p70核糖體蛋白S6激酶（p70ribosomalproteinS6kinase，p70S6K）信號通路活化，降低Aβ在APP/PS1小鼠中的表達(dá)[10]，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激p-ERK/eIF2α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的APP裂解酶水平等多種途徑降低細(xì)胞凋亡率，發(fā)揮其保護(hù)作用[11]。1.2

抑郁和焦慮抑郁癥是一種慢性情緒障礙，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，涉及環(huán)境、遺傳、生理等多種因素。小檗堿能夠顯著改變5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠和去卵巢大鼠在曠場實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中的抑郁和焦慮行為學(xué)指標(biāo)[12-13]。另外，小檗堿能緩解抑郁模型小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間和蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)中糖水偏愛比的變化水平，減少乳酸和丙酮酸含量，而這些作用可能與促進(jìn)腺嘌呤核苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）含量和5′-單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine5′-monophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）蛋白表達(dá)、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)miR-34b-5p和miR-470-5p對抑郁行為和海馬神經(jīng)元生長的調(diào)控有關(guān)[14-15]。1.3

神經(jīng)損傷神經(jīng)細(xì)胞損傷在一定程度上會(huì)引起細(xì)胞凋亡，引起神經(jīng)系統(tǒng)功能損失，該過程受腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的成熟度、細(xì)胞因子、炎癥因子等影響。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿通過激活mTOR磷酸化，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬過程來提高氧糖剝奪/再灌注腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞的活力[16]，通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomeproliferators-activatedreceptorγ，PPARγ）、抑制核因子-κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）等因子發(fā)揮對大鼠海馬神經(jīng)元體外氧糖剝奪模型的保護(hù)作用[17]。小檗堿還能通過p-ERK//C/EBP同源蛋白（C/EBPhomologousprotein，CHOP）/半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinylaspartatespecificproteinase-3，Caspase-3）、蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）/糖原合成酶激酶3β（glycogensynthasekinase3β，GSK3β）/ERK、磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/Akt、沉默調(diào)節(jié)蛋白1（silentmatingtypeinformationregulation2homolog1，SIRT1）、低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1）/p53等多個(gè)信號通路來影響腦神經(jīng)凋亡相關(guān)通路，發(fā)揮對腦損傷模型的保護(hù)作用[18-19]。不僅如此，小檗堿可促進(jìn)海馬CA1-CA3區(qū)中小白蛋白免疫反應(yīng)神經(jīng)元和神經(jīng)纖維數(shù)量，調(diào)節(jié)神經(jīng)元中Ca2+水平，從而對抗神經(jīng)元損傷[20]。此外，小檗堿能緩解化療、物理損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過抑制腦組織中膠質(zhì)纖維酸性蛋白、NF-κB和Caspase-3等蛋白水平，上調(diào)過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子-1α（peroxisomeproliferators-activatedreceptorγcoactivator-1α，PGC-1α）和錳超氧化物歧化酶來激活抗氧化和炎癥防御，進(jìn)而減輕阿霉素誘發(fā)的病理組織異常、認(rèn)知障礙和行為缺陷[21-22]；可通過下調(diào)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）炎癥小體信號通路，減少炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）釋放，降低降鈣素基因相關(guān)肽表達(dá)水平，提高眶下神經(jīng)縮窄術(shù)制備三叉神經(jīng)痛大鼠神經(jīng)面部感覺區(qū)域的機(jī)械痛閾值[23]。1.4

帕金森病帕金森病是世界上第2大神經(jīng)退行性疾病，且帕金森病炎癥過程與NLR家族NLRP3炎癥小體激活密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可增強(qiáng)黑質(zhì)自噬活性，降低NLRP3炎性小體水平；可通過調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNALINC00943/微小RNA-142-5p/KPNA4/NF-κB和激活單磷酸腺苷、AMPK，降低α突觸核蛋白、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3II（microtubule-associatedprotein1lightchain3II，LC3II）水平等來抑制炎癥和凋亡，保護(hù)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)帕金森病小鼠和1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)小鼠小膠質(zhì)瘤BV2細(xì)胞的神經(jīng)元退化和損傷[24-26]。此外，小檗堿可以穿透血腦屏障，實(shí)現(xiàn)在線粒體中積累，進(jìn)而抑制患帕金森病斑馬魚大腦六羥基多巴損傷細(xì)胞抑癌基因誘導(dǎo)的假定激酶1（PTENinducedputativekinase1，PINK1）蛋白積累和LC3蛋白過表達(dá)，進(jìn)而緩解斑馬魚多巴胺能神經(jīng)元的損失[27]。腸道菌群可能也是小檗堿多功能作用的靶點(diǎn)。苯基丙氨酸-酪氨酸-多巴胺通路能向大腦提供多巴胺，而酪氨酸羥化酶（tyrosine3-monooxygenase，TH）以四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）為輔酶，是羥化酪氨酸并生成左旋多巴的限速酶。臨床研究發(fā)現(xiàn)小檗堿通過細(xì)菌產(chǎn)生的二氫小檗堿供應(yīng)硝基還原酶，促進(jìn)二氫小檗堿產(chǎn)生BH4，進(jìn)而增強(qiáng)TH的活性來加速腸道細(xì)菌產(chǎn)生左旋多巴，且糞腸或屎腸球菌移植與小檗堿聯(lián)用更能顯著增加帕金森病小鼠的腦多巴胺水平，改善帕金森病癥狀[28]。2

對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用心血管疾病也是世界范圍內(nèi)的首要健康問題。小檗堿是治療心血管疾病更安全、經(jīng)濟(jì)、有前途的天然衍生藥物之一[29]，對多種疾病均具有一定保護(hù)作用[30-31]。小檗堿能抑制血性心肌病大鼠模型Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）/NF-κB信號通路激活，通過抑制TLR4、p65、TNF-α和IL-1β水平發(fā)揮保護(hù)作用[32]。在心肌肥厚大鼠模型中，小檗堿能夠降低組織中心房鈉尿肽、腦鈉肽、磷酸化Akt（phosphorylatedAkt，p-Akt）及磷酸化糖原合成酶激酶-3水平，抑制左心室舒張末期后壁厚度，緩解左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)減少水平[33]。在缺血再灌注損傷大鼠模型大鼠心肌組織損傷中，小檗堿還能夠升高PINK1、LC3B等蛋白，抑制TNF-α、IL-6、Caspase-3、IL-10蛋白水平，抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[34-35]。不僅如此，小檗堿還可提高飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠心臟Krüppel樣因子4水平，改善心功能參數(shù)，上調(diào)線粒體質(zhì)量、ATP生產(chǎn)和氧消耗的水平，保護(hù)心臟線粒體的生物發(fā)生和活性[36]；能夠豐富人蛋白激酶Cα（proteinkinaseCα，PKCα）膜定位，促進(jìn)PKCα的磷酸化水平和PKCα的活性，逆轉(zhuǎn)硝酸甘油的耐受性[37]；減少CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤和抑制同種異體移植中的T細(xì)胞功能來保護(hù)心肌細(xì)胞[38]；抑制心房快速起搏模型的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，預(yù)防心房顫動(dòng)[39]。3

對肝臟的保護(hù)作用非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的病理性疾病。小檗堿可通過調(diào)節(jié)多種機(jī)制來發(fā)揮保肝用[40]。臨床上，小檗堿能降低NAFLD患者的三酰甘油、血清總膽固醇（serumtotalcholesterol，TC）、胰島素抵抗（insulinresistance，IR）等，通過調(diào)節(jié)糖脂代謝等來改善相關(guān)癥狀[41]。在高脂飼料誘導(dǎo)大鼠NAFLD中，小檗堿能通過提高肝臟及糞便中總膽汁酸水平，上調(diào)肝臟細(xì)胞色素7A1、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白，下調(diào)肝X受體α、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白、細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體1、脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，F(xiàn)AS）、硬脂酰輔酶α1、重組人脂肪酸結(jié)合蛋白1和肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A蛋白水平，抑制脂肪酸合成和腸道-肝臟復(fù)合物I，來促進(jìn)脂肪代謝和糞便脂質(zhì)排泄[42-44]；能通過抑制巨噬細(xì)胞浸潤、中性粒細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞激活、促炎巨噬細(xì)胞極化和細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積來改善脂肪變性和結(jié)構(gòu)病變情況[45-46]。此外，研究證明小檗堿還能激活高脂飲食小鼠肝臟能量代謝感知通路AMPK/SIRT1軸，增加PPARγ脫乙酰、產(chǎn)熱蛋白的表達(dá)來促進(jìn)脂肪組織重塑、分布和生熱作用[47]。不僅如此，小檗堿還能增加遺傳性肥胖小鼠模型體內(nèi)雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌盲腸內(nèi)容物，緩解高三酰甘油血癥和炎癥等變化水平[48]；能夠降肝缺血再灌注大鼠損傷模型組織中NLRP3、含有凋亡相關(guān)微粒蛋白、Caspase-1等炎癥小體相關(guān)蛋白表達(dá)水平，緩解細(xì)胞凋亡[49]。在非酒精性脂肪性肝炎模型中，小檗堿能明顯改善促炎細(xì)胞因子和游離脂肪酸等變化水平，降低肝臟中趨化素、人趨化樣因子受體1和趨化因子C-C-基元受體2蛋白表達(dá)，恢復(fù)大鼠肝內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17的值[50]。不僅如此，小檗堿還能夠拮抗藥物誘導(dǎo)肝損傷，如小檗堿能下調(diào)p38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、NF-κB和Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，有效降低甲氨蝶呤的肝毒性[51]；能夠降低脂肪酸合酶和羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)檳榔水提取物誘發(fā)的肝臟脂肪變性、血脂異常等[52]。小檗堿藥物聯(lián)用在治療NAFLD中可展現(xiàn)出更好的效果，如小檗堿與幾內(nèi)亞油松、梔子咖啡聯(lián)用可通過調(diào)節(jié)miR-122、miR-34a和腸道微生物組來改善高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD模型[53]；與西格列汀聯(lián)合能通過抑制p-ERK/ERK表達(dá)，升高脂聯(lián)素受體2表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)高脂血癥大鼠脂肪組織重塑[54]。4

對腎臟的保護(hù)作用小檗堿對腎損傷模型也表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低人腎皮質(zhì)近曲小管上皮HK-2細(xì)胞損傷模型線粒體活性氧生成，促進(jìn)生長抑制特異性基因的表達(dá)[55]；能上調(diào)鈣黏蛋白E并下調(diào)NLRP3及Caspase-1蛋白的表達(dá)，降低Caspase-1酶活力和IL-1β的分泌來發(fā)揮對HK-2細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[56]。在阿霉素誘導(dǎo)的大鼠腎臟損傷模型中，小檗堿能通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、Caspase-3和NF-κB表達(dá)，減少氧化應(yīng)激來緩解組織結(jié)構(gòu)的改變，降低尿素、肌酐等水平，實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用[57]。不僅如此，小檗堿還能通過降低血清鉻和血尿素氮濃度、腎臟IL-1β和TNF-α含量，抑制腎臟組織中SIRT1/核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorNF-E2-relatedfactor2，Nrf2）信號通路及相關(guān)Caspase-1和NLRP3表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)對腎缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用[58]；通過顯著降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，下調(diào)NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達(dá)來保護(hù)低氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠的腎損傷[59]；通過抑制腎臟中α平滑肌肌動(dòng)蛋白、IL-1β蛋白，升高鈣黏蛋白E，從而緩解非代謝性經(jīng)典腎臟纖維化模型小鼠部分腎小球代償性肥大，管周間隙增寬，炎癥細(xì)胞浸潤等癥狀[60]。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿和馬兜鈴酸會(huì)形成超分子自組裝結(jié)構(gòu)來阻斷馬兜鈴酸的代謝，保護(hù)機(jī)體腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而顯著降低馬兜鈴酸的急性腎損傷[61]。5

對生殖系統(tǒng)的保護(hù)作用多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是一種伴有生殖和內(nèi)分泌紊亂的臨床綜合征，而小檗堿在治療PCOS方面具有顯著療效[62]，如改善患者的卵巢包膜厚度、卵巢體積、卵泡數(shù)量和卵泡直徑，卵巢動(dòng)脈平均血流速度、規(guī)律月經(jīng)比例、排卵比例等[63]。臨床前研究表明小檗堿可以干預(yù)和逆轉(zhuǎn)ip丙酸睪酮誘導(dǎo)PCOS大鼠的卵泡數(shù)、黃體數(shù)的變化趨勢，能降低血清黃體生成素和TC、整合素和溶血磷脂酸受體3蛋白表達(dá)水平，增加黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體、細(xì)胞色素卵巢蛋白及顆粒細(xì)胞mRNA表達(dá)水平[64]。此外，小檗堿能通過PI3K/Akt途徑，改變血清激素水平、恢復(fù)卵巢形態(tài)病變、改善IR、細(xì)胞活力和抑制凋亡，實(shí)現(xiàn)對曲唑誘導(dǎo)PCOS的保護(hù)作用[65]；可上調(diào)豬卵母細(xì)胞miR-192轉(zhuǎn)錄水平，降低心型脂肪酸結(jié)合蛋白、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1、過氧化物酶體增生激活受體γ表達(dá)，增加過氧化物酶體增生激活受體γ磷酸化，抑制c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）磷酸化，增強(qiáng)豬卵母細(xì)胞體外成熟模型脂質(zhì)紊亂模型中脂質(zhì)代謝水平和提高豬卵母細(xì)胞質(zhì)量[66]。6

對胃-腸道的保護(hù)作用6.1

腸道損傷小檗堿及相關(guān)中藥如黃連數(shù)千年來一直被廣泛應(yīng)用治療腹瀉等胃腸道疾病。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能緩解脫氧雪腐鐮刀菌醇暴露對仔豬空腸形態(tài)參數(shù)和小腸的損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能增加小腸血清抗氧化酶和T細(xì)胞表面抗原表達(dá)，減少促炎細(xì)胞因子釋放，升高回腸和空腸黏膜緊密連接蛋白、封閉蛋白和跨膜蛋白，降低空腸和回腸中ERK、JNK和NF-κB水平[67]。此外，小檗堿能通過改善氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)Nrf2、SIRT1、叉形頭轉(zhuǎn)錄因子、GSK3β、Akt、mTOR、蛋白酪氨酸激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）水平來顯著恢復(fù)甲氨蝶呤誘導(dǎo)的大鼠腸損傷組織的病理學(xué)異常[68]；能通過降低腸通透性，保護(hù)腸黏膜屏障，降低5-羥色胺受體4、F2R樣凝血酶/胰蛋白酶受體3、神經(jīng)肽Y、促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素受體2、IL-1β、血管活性腸肽、水通道蛋白8含量，增加一氧化氮合酶含量能明顯改善雙氯芬酸對SD大鼠腸損傷狀態(tài)[69]；小檗堿可增加緊密連接和黏附連接蛋白而減輕其損傷，改善微絨毛的形態(tài)來改善小鼠結(jié)腸上皮屏障受損狀態(tài)。此外，在創(chuàng)面愈合實(shí)驗(yàn)中，小檗堿可通過促進(jìn)細(xì)胞遷移，改善結(jié)腸腸上皮屏障功能障礙，促進(jìn)細(xì)胞功能的恢復(fù)[70]；通過抑制全身IL-6、IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，上調(diào)miR-132-3p表達(dá)；同時(shí)，在誘導(dǎo)NF-κB抑制蛋白α（inhibitorofNF-κBα，IκBα）表達(dá)的同時(shí)，小檗堿能抑制叉頭框蛋白A1、p-IκBα、p65的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮對盲腸漿液誘導(dǎo)小鼠腸道損傷的保護(hù)作用[71]。6.2

腸炎臨床上，小檗堿能夠顯著緩解急性腸胃炎患者嘔吐、腹痛和腹瀉癥狀，縮短急性胃腸炎癥狀消失時(shí)間，改善白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比[70-72]。而且，小檗堿聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠促進(jìn)感染性腹瀉患兒體溫恢復(fù)正常、改善腹瀉及腹痛癥狀，降低內(nèi)毒素、C-反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、TNF-α、D-乳酸、二胺氧化酶水平[73]；聯(lián)合美沙拉嗪可緩解遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎患者機(jī)體炎癥反應(yīng)[74]。在潰瘍性結(jié)腸炎模型中，小檗堿還能緩解動(dòng)物體質(zhì)量、結(jié)腸組織大體形態(tài)及結(jié)腸黏膜損傷指數(shù)的變化水平，降低血清和結(jié)腸組織促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α含量及蛋白水平，增加抗炎因子IL-10、TGF-β、IL-4含量及蛋白水平[75]，降低一氧化氮合成酶、NF-κB亞基p50、p65mRNA表達(dá)，升高精氨酸酶mRNA表達(dá)水平和M2/M1巨噬細(xì)胞值[76]。不僅如此，小檗堿還能以宿主依賴的方式增加小鼠嗜黏蛋白阿克曼菌的豐度，顯著增加黏液蛋白產(chǎn)生基因轉(zhuǎn)錄和黏液蛋白的分泌，促進(jìn)糞便中多胺的產(chǎn)生過程且不受真核多胺合成酶抑制劑的影響[69-77]。6.3

慢性胃炎在大鼠慢性萎縮性胃炎中，小檗堿可以改善胃組織病理特征，降低胃泌素，抑制炎癥因子NF-κB、TNF-α、環(huán)氧合酶-2、IL-6α、IL-17a、I型γ干擾素、以及TGF-β1軸相關(guān)信號TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、p70核糖體蛋白S6激酶表達(dá)，促進(jìn)蛋白酪氨酸磷酸酶、LC3II表達(dá)[78-79]。7

抗糖尿病及其并發(fā)癥2型糖尿病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率日益增高的代謝性疾病之一，且臨床上往往伴隨多種并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能通過多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，且具有良好的安全性[80]。7.1

降糖作用小檗堿能改善高脂加鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠IR、瘦素、空腹血糖、TC、三酰甘油等指標(biāo)，降低TNF-α、IL-6及p-ERK/eIF2α通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平[81-82]；可抑制糖尿病大鼠的乙酰膽堿酯酶活性，上調(diào)血清中乙酰膽堿水平和肝組織中α7煙堿乙酰膽堿受體表達(dá)，下調(diào)IL-1β、TNF-α和NF-κB表達(dá)[83]；可顯著降C57BL/6J糖尿病小鼠相關(guān)生化指標(biāo)，促進(jìn)維甲酸X受體α的表達(dá)，降低肝臟中核受體亞家族3C組成員1表達(dá)[84]；能夠改善高脂飼料喂養(yǎng)小鼠糖耐量、IR指數(shù)，通過miR-146b/SIRT1途徑降低肝臟IR[85]；通過提高miR-106b的甲基化水平，激活β-catenin/轉(zhuǎn)錄因子4（transcriptionfactor4，TCF4）信號通路，促進(jìn)腸道L細(xì)胞產(chǎn)生胰高糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）[86]。7.2

糖尿病腎病小檗堿能通過多途徑來實(shí)現(xiàn)對糖尿病腎損傷的保護(hù)作用，如通過抑制IL-6、IL-1β、TNF-α、miR-1290等炎癥因子[87]、通過降低p-Akt、p-p65、p-IκBα等蛋白表達(dá)水平，升高腎母細(xì)胞瘤、足突蛋白蛋白表達(dá)水平抑制細(xì)胞遷移和促進(jìn)劃痕愈合率[88-89]，通過調(diào)節(jié)AMPK/PGC-1α途徑來調(diào)控自噬活性[90]，通過Nrf2/血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）/谷胱甘肽過氧化酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）通路降低環(huán)加氧酶2和長鏈脂酰輔酶A合成酶4的水平來緩解高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)膜起泡、線粒體皺縮、細(xì)胞凋亡等過程，進(jìn)而降低高糖誘導(dǎo)小鼠腎足MPC5細(xì)胞損傷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)小檗堿能通過顯著上調(diào)鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)小鼠小腸內(nèi)分泌STC-1細(xì)胞分泌GLP-1和葡萄糖消耗，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)作用[91]。7.3

妊娠糖尿病小檗堿可改善妊娠糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。小檗堿能緩解高脂飼料誘導(dǎo)的妊娠期和哺乳期野生型C57BL/6雌性小鼠后代體質(zhì)量，胰島素分泌減少，心臟收縮時(shí)間增加等癥狀[92]，緩解后代心臟中心臟指數(shù)含量升高水平，增加脂肪酸攝取、氧化和電子傳遞鏈亞基相關(guān)心肌酶的表達(dá)，改善線粒體功能[93]。7.4

對糖尿病和認(rèn)知障礙的保護(hù)認(rèn)知障礙也是2型糖尿病的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿輔助治療可降低糖尿病患者精神分裂的癥狀[94]。小檗堿在改善糖代謝、降低IR的同時(shí)，還能有效降低海馬Tau、Aβ和Tau異常磷酸化表達(dá)，減少Aβ42生成，激活絲氨酸/蘇氨酸p21激活激酶/磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1信號通路，改善大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，抑制海馬神經(jīng)元凋亡[95-96]；能通過抑制Rho/Rho相關(guān)蛋白激酶通路來提高糖尿病腦病大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶水平，減輕糖尿病大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力受損、皮質(zhì)神經(jīng)元紊亂、神經(jīng)元凋亡等認(rèn)知功能障礙和病理損傷[97]。此外，小檗堿和二甲雙胍聯(lián)用能顯著改善db/db轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)行為、腦海馬區(qū)中神經(jīng)細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)[98-99]，與人參皂苷Rb1聯(lián)用可降低應(yīng)激下血漿皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平，減少慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為，上調(diào)BDNF蛋白表達(dá)，與絞股藍(lán)皂苷或聯(lián)苯芬酯低劑量聯(lián)合給藥可以改善2型糖尿病小鼠和db/db小鼠代謝異常[100]。7.5

糖尿病勃起障礙Adefegha等[101]發(fā)現(xiàn)小檗堿能改善糖尿病誘發(fā)勃起功能障礙模型陰莖組織的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，提高睪酮、促黃體生成素和促卵泡激素水平，降低催乳素、乙酰膽堿酯酶、血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶水平。7.6

糖尿病視網(wǎng)膜病變Yin等[102]發(fā)現(xiàn)小檗堿可保護(hù)db/db轉(zhuǎn)基因小鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變模型的視網(wǎng)膜形態(tài)，降低糖原積累和TNF-α、IL-1β含量，下調(diào)動(dòng)物視網(wǎng)膜中VEGF、VEGF受體2、缺氧誘導(dǎo)因子-1α和NF-κB、p65蛋白表達(dá)水平。7.7

血管并發(fā)癥研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過抑制CRP、IL-6和TNF-α水平，提高脂聯(lián)素水平；通過抑制胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，降低TGF-β1、IL-6、TNF-α水平，來改善2型糖尿病大鼠胸主動(dòng)脈的病理狀態(tài)，緩解肺動(dòng)脈收縮減弱及對非內(nèi)皮依賴性松弛反應(yīng)增強(qiáng)的變化程度[103]。此外，小檗堿和雙乙酰丙酮氧釩聯(lián)用不僅降糖效果較單用更好，還能顯著改善模型動(dòng)物血管中膜結(jié)構(gòu)、鈣化水平及機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，緩解血脂紊亂情況進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對血管損傷的保護(hù)作用[104]。8

抗炎作用炎癥在健康和多種病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過抑制花生四烯酸或脂多糖誘導(dǎo)人單核細(xì)胞中TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-6、IL-8和環(huán)氧合酶-2等因子水平，抑制NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核而顯著減弱炎癥反應(yīng)[105]；能抑制雙鏈RNA誘導(dǎo)RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞中中性粒細(xì)胞數(shù)、前列腺素E2、FAS、白血病抑制因子、趨化因子和人巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2的產(chǎn)生以及鈣的釋放，抑制p38MAPK、ERK1/2、IκBα和STAT3的磷酸化[106]；能抑制脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中LC3II/LC3I值水平，促進(jìn)p62表達(dá)緩解自噬過程[107]；能抑制脂多糖誘導(dǎo)牛子宮內(nèi)膜上皮炎癥模型細(xì)胞中CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)，調(diào)節(jié)Nrf2活性來發(fā)揮其抗炎活性[108]。不僅如此，在脂多糖誘導(dǎo)處理外周血單核細(xì)胞模型中，小檗堿能抑制TNF-α和IL-1βmRNA和蛋白表達(dá)以及其細(xì)胞因子分泌[109]。不僅如此，小檗堿吸入和注射2種方式均可抑制TLR4/NF-κB和JAK2/STAT3信號通路，降低支氣管肺泡灌洗液和血清中促炎因子，