第19章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制

第十五章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過(guò)細(xì)胞間相互識(shí)別和相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，而另一些細(xì)胞則接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過(guò)程稱為細(xì)胞通訊（cellcommunication）。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。

年度

重要發(fā)現(xiàn)

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長(zhǎng)因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述TheGeneralInformationofSignalTransduction改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過(guò)程，或改變生長(zhǎng)速度，或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemicalsignaling）?；瘜W(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的?；瘜W(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過(guò)細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞多細(xì)胞生物中，細(xì)胞可通過(guò)分泌化學(xué)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）而發(fā)出信號(hào)，這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流。可溶型信號(hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類。根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱為激素；②屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。YYYbloodvesselSignalingsubstanceYreceptortargetcellstimulationtargetcellsecretivecellSchematicillustrationofhormoneSchematicillustrationofneurotransmitter神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子可溶型信號(hào)分子的分類（二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)每個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過(guò)膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞通過(guò)膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱為配體，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過(guò)這種分子間的相互作用而接收信號(hào)，并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。Communicationbythecontactofmoleculesonthe

surfaceofcellmembrane屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）?？扇苄院湍そY(jié)合型信號(hào)分子都是常見(jiàn)的配體。（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。

細(xì)胞表面受體水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。圖19-1水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)Signaltransductionmediatedintracellularreceptor：Signaltransductionmediatedmembranereceptor：（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。受體有兩個(gè)方面的作用：一是識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過(guò)特定的通路傳遞信號(hào)有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白，與進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)分子結(jié)合后，可以直接傳遞信號(hào)，即直接調(diào)控基因表達(dá)。另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號(hào)分子（如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子），直接激活效應(yīng)分子或通過(guò)一定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。

膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào)膜受體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞外信號(hào)分子，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識(shí)別的信號(hào)，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號(hào)傳遞至效應(yīng)分子，引起細(xì)胞的應(yīng)答。（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識(shí)別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signaltransductionpathway）。每一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號(hào)向下游傳遞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制。

由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，可通過(guò)一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，也可通過(guò)相同的信號(hào)通路進(jìn)行傳遞。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動(dòng)態(tài)過(guò)程，隨著信號(hào)的種類和強(qiáng)度而不斷變化。轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

應(yīng)答反應(yīng)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子IntracellularSignalMolecules細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過(guò)受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer）。依據(jù)作用特點(diǎn)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式包括：①改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使（secondmessenger）。（一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，其濃度或分布可在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變②該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)④作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子多數(shù)小分子信使的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，從而催化小分子信使的生成，使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化第二信使的濃度變化是傳遞信號(hào)的重要機(jī)制，其濃度在細(xì)胞接收信號(hào)后變化非常迅速，可以在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測(cè)出來(lái)。而細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶，可迅速將它們清除，使信號(hào)迅速終止，細(xì)胞回到初始狀態(tài)，再接受新的信號(hào)。只有當(dāng)其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档托》肿有攀苟际堑鞍踪|(zhì)的別構(gòu)激活劑，當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后，通過(guò)改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活，從而使信號(hào)進(jìn)一步傳遞。小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝1.cAMP和cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）2.磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。在脂肪細(xì)胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同時(shí)會(huì)增加PDE活性，促進(jìn)cAMP的水解，這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機(jī)制。PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性。3．環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。cAMP的作用機(jī)理PKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。cGMP激活PKG示意圖4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽(yáng)離子通道嗅覺(jué)細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）

這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶(PI-K)類，催化磷脂酰肌醇(PI)磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG和IP3。DAG，IP3的生物合成PIP2PLCDAG+IP３磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸2．脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加DAGPKCPKCisactivatedDAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC活化PKC的作用機(jī)制示意圖（四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1．鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1mol/L）。導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。2．鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性蛋白激酶（CaM-K）CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。專一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶ICa2+/CaM-依賴性激酶II3．鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變,酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP例：乙酰膽堿,緩激肽或動(dòng)脈流等刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使之釋放NO,它激活鄰近平滑肌的鳥核苷酸環(huán)化酶，引起血管舒張。除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）的第二信使作用近年來(lái)也得到證實(shí)。二、許多酶可通過(guò)其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)細(xì)胞內(nèi)的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對(duì)下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性，也可能降低其活性，取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進(jìn)行。各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物，它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基酰基蛋白激酶的分類2.蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTKPTK無(wú)活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無(wú)活性活化SrcfamilyPTK無(wú)活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號(hào)抑制信號(hào)根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶?jìng)€(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。

（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用

細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）。（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無(wú)論是生長(zhǎng)因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。1.部分膜受體具有PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，細(xì)胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體，同時(shí)激活其酶活性，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，從而將信號(hào)傳遞至下游分子。生長(zhǎng)因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖2.細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳遞信號(hào)。有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，再向下游傳遞信號(hào)。基因家族名稱舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過(guò)催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)PTKAbl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用

三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒(méi)有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過(guò)分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡(jiǎn)稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時(shí)，G蛋白處于不同的構(gòu)象。結(jié)合GTP時(shí)處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。G蛋白主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。InactiveActive

GproteincycleRＲHACγαβGDPαGTPβγAdenylatecyclaseACＡＴＰcAMPG蛋白是直接由G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）激活，進(jìn)而激活其下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。2.低分子量G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白（21kD），它們是多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族。目前已知的Ras家族成員已超過(guò)50種，在細(xì)胞內(nèi)分別參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signalingcomplex）來(lái)完成信號(hào)傳遞的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，針對(duì)不同外源信號(hào)，可聚集形成不同成分的復(fù)合物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成的基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。1.蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn)：①一個(gè)信號(hào)分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時(shí)結(jié)合兩種以上的其他信號(hào)分子；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此選擇性結(jié)合下游信號(hào)分子；③這些結(jié)構(gòu)域沒(méi)有催化活性。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB下方為幾種結(jié)構(gòu)域可識(shí)別和結(jié)合的結(jié)構(gòu)蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識(shí)別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體SH2域(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。銜接蛋白（adaptorprotein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，通過(guò)連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白含有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。2.銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Grb2(growthfactorreceptorboundprotein2）SOS(sonofsevenless)

富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。

銜接蛋白Grb22023/11/48:51EGFR通過(guò)銜接蛋白Grb2連接EGFR和Sos.3.支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體(酶偶聯(lián)受體)細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)Signaltransductionmediaedintracellularreceptor：Signaltransductionmediaedmembranereceptor：一、細(xì)胞內(nèi)受體通過(guò)分子遷移傳遞信號(hào)位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。能與該型受體結(jié)合的信號(hào)分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞后，如果其受體是位于細(xì)胞核內(nèi)，激素被運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi)，與受體形成激素-受體復(fù)合物。如果受體是位于胞質(zhì)中，激素則在胞質(zhì)中結(jié)合受體，導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化，與熱激蛋白分離，并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，激素-受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，穿過(guò)核孔，遷移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的特異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開(kāi)放或關(guān)閉其靶基因，進(jìn)而改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜。不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀乙酰膽堿受體功能模式圖離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分可與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）G蛋白循環(huán)活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預(yù)C的G蛋白的

亞基稱為

s（s代表stimulate）；反之，稱為

i（i代表inhibit）。G

種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G

亞基種類及效應(yīng)（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)不同通路傳遞信號(hào)1.cAMP-PKA通路該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。1.cAMP-PKA通路底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b

激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸→乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1

、組蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控（1）調(diào)節(jié)代謝：通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。

磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi

PKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響

腎上腺素＋受體

腎上腺素·

受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA

（2）調(diào)節(jié)基因表達(dá)

受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?；罨腸AMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)可以結(jié)合CRE而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。GsACATPcAMPCCRR

蛋白磷酸化2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜CCRRCC結(jié)構(gòu)基因CREBCREB細(xì)胞核PiPiCREBPiCREBPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)（3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性PKA亦可通過(guò)磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。IP3促進(jìn)細(xì)胞鈣庫(kù)內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高。Ca2+與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。激素

②調(diào)節(jié)基因表達(dá)

PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。

*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化使立早基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸化3.Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過(guò)三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道；通過(guò)PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)；通過(guò)IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫(kù)釋放Ca2+。

胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后，通過(guò)結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號(hào)。Ca2+/CaM復(fù)合物的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶，它們的共同特點(diǎn)是可被Ca2+/CaM復(fù)合物激活，因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，可磷酸化多種功能蛋白質(zhì)，在多種生理過(guò)程中起作用。

不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)不同通路傳遞信號(hào)四、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒(méi)有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。

這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。生長(zhǎng)因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

受體、骨形成蛋白受體receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體①胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來(lái)?！芭悸?lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒(méi)有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；②通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號(hào)，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；③蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路（二）幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellularregulatedkinase，ERK）c-JunN-末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-JunN-terminalkinase/stress-activatedproteinkinase，JNK/SAPK）p-38-MAPKERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長(zhǎng)因子受體、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來(lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAPkinasekinase）和MAPKKK（MAPkinasekinasekinase）。MAPKK和MAPK本身也是通過(guò)磷酸化修飾而被激活。細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子或其他因素刺激時(shí)，其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進(jìn)而將MAPKKK激活，MAPKKK通過(guò)磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級(jí)磷酸化的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)。MAPK的級(jí)聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPK

ThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPKMAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。Ras/MAPK通路表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號(hào)通路之一。在不同的細(xì)胞中，MAPK通路的成員組成及誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答有所不同。其中了解最清楚的是Ras/MAPK通路。表皮生長(zhǎng)因子受體作用機(jī)制：2023/11/48:51EGFR通過(guò)銜接蛋白Grb2連接EGFR和Sos.EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

PDGF受體的激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（3條通路）（主要）ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。

ERK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng))JNK/SAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：MEKK（MAPKKK）JNKK（MAPKK）JNK/SAPK（MAPK）P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）P38-MAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（apoptosissignalregulatingkinase1，ASK1）（MAPKKK）MKK3/MKK6（MAPKK）P38-MAPK2.JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過(guò)蛋白酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。細(xì)胞因子通過(guò)受體將JAK激活，活化后的JAK使STAT磷酸化。STAT既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，不同的受體可與不同的JAK和STAT組成信號(hào)通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào)。γ干擾素（IFN-γ）是通過(guò)JAK1/JAK2-STAT1通路傳遞信號(hào)：①IFN-γ結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活；②受體將JAK1/JAK2激活，JAK1和JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化；③JAK將STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的STAT分子彼此間通過(guò)SH2結(jié)合位點(diǎn)和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離；④磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3.Smad通路轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）受體可激活多條信號(hào)通路，其中以Smad為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-β受體主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。TGF-β同時(shí)結(jié)合2個(gè)Ⅰ型受體和2個(gè)Ⅱ型受體，形成異四聚體，Ⅱ型受體被激活，其激酶活性將Ⅰ型受體磷酸化并活化；Ⅰ型受體將Smad2和Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于Smad結(jié)合元件，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。TGF

受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4.PI-3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K或PI-3K）是一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體與受體結(jié)合后，PI3K通過(guò)其p85亞單位與活化的受體結(jié)合，使其p110亞單位被受體磷酸化而活