研發(fā)項(xiàng)目管理

新藥研發(fā)過程及項(xiàng)目管理正大天晴顧紅梅2021/5/91提綱一、研發(fā)流程及項(xiàng)目管理二、藥學(xué)研究及管理原料藥研究制劑研究質(zhì)量研究三、正大天晴研發(fā)管理制度簡介2021/5/92新藥研發(fā)流程臨床前研究(GLP)臨床研究(GCP)工業(yè)化生產(chǎn)(GMP)申報(bào)臨床申報(bào)生產(chǎn)兩報(bào)兩批以化學(xué)藥為例2021/5/93項(xiàng)目啟動(dòng)合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實(shí)驗(yàn)室放大車間放大申報(bào)臨床批臨床申報(bào)生產(chǎn)處方工藝研究車間放大申報(bào)臨床批臨床臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)批生產(chǎn)批生產(chǎn)處方工藝研究小試樣品試制車間放大申報(bào)臨床批臨床生產(chǎn)臨床樣品申報(bào)生產(chǎn)項(xiàng)目啟動(dòng)合成路線確立制備粗品、小試樣品和精制品實(shí)驗(yàn)室放大生產(chǎn)臨床樣品用原料藥制劑研發(fā)原料藥研發(fā)全過程：質(zhì)量研究2021/5/94研發(fā)項(xiàng)目管理2021/5/95藥物研究院南京研究所連云港研究所質(zhì)量管理部項(xiàng)目發(fā)展部化學(xué)部制劑部分析部中藥室新藥篩選室生物藥物室化學(xué)1部化學(xué)2部分析部制劑部共建實(shí)驗(yàn)室博士后工作站植化室生化室注冊事務(wù)部醫(yī)學(xué)事務(wù)部藥理事務(wù)部科研管理辦公室組織機(jī)構(gòu)吸入送藥中心氘代藥物中心2021/5/96立項(xiàng)調(diào)研該課題產(chǎn)品的主要特點(diǎn)、技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)、國內(nèi)外專利情況，市場需求狀況、競爭產(chǎn)品情況、是否存在商業(yè)機(jī)會(huì)。該課題產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用預(yù)測。包括：生產(chǎn)制造成本、能源消耗、環(huán)保情況、未來定價(jià)及預(yù)期盈利情況。本公司對該產(chǎn)品生產(chǎn)的適應(yīng)情況。如：生產(chǎn)能力是否適應(yīng)、技術(shù)能力能否達(dá)到等。該課題投入開發(fā)的時(shí)間，包括分階段時(shí)間及費(fèi)用開支等。整理立項(xiàng)報(bào)告（研發(fā)中心、市場部、知識產(chǎn)權(quán)部）批準(zhǔn)立項(xiàng)2021/5/97課題組成立課題組成員組成及分工課題協(xié)調(diào)人:原料+制劑課題負(fù)責(zé)人：原料或制劑課題成員，包括：工藝研究、質(zhì)量研究、中試研究、藥理毒理監(jiān)查、臨床監(jiān)查等等課題組成員備案2021/5/98課題協(xié)調(diào)人工作職責(zé)建立并逐步完善課題小組制訂研發(fā)計(jì)劃組織實(shí)施：直到生產(chǎn)上市，至少6批全過程監(jiān)督管理合作開發(fā)課題，與合作單位聯(lián)系溝通：資料交接、工藝交接、樣品交接、質(zhì)量研究方法轉(zhuǎn)移等等。研發(fā)計(jì)劃及實(shí)施2021/5/99課題組成立，制訂研究計(jì)劃著手準(zhǔn)備申報(bào)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)形成初稿申報(bào)資料基本成型申報(bào)資料最終定稿（召開全體會(huì)議）收到補(bǔ)充資料通知課題遇到問題課題組會(huì)議2021/5/910季度任務(wù)目標(biāo)管理課題組制訂季度計(jì)劃部室負(fù)責(zé)人匯總批準(zhǔn)計(jì)劃個(gè)人制訂計(jì)劃總結(jié)本季度工作自我總結(jié)評價(jià)部室主管評價(jià)激勵(lì)制度：彈性業(yè)績考核2021/5/911技術(shù)資料的審查課題組成員部室負(fù)責(zé)人原料/制劑負(fù)責(zé)人總協(xié)調(diào)人注冊事務(wù)部：形式審查質(zhì)量管理部：技術(shù)總監(jiān)2021/5/912原料藥研究2021/5/913原料藥研究內(nèi)容工藝開發(fā)中試放大工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究及質(zhì)量控制2021/5/914工藝開發(fā)路線設(shè)計(jì)查閱文獻(xiàn)，確定擬開發(fā)原料藥的名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)；對文獻(xiàn)報(bào)道的各種合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行分析、比較，設(shè)計(jì)或選擇合成路線，要求避開專利、成本可控、操作簡易、便于工業(yè)化。2021/5/915工藝參數(shù)研究以提高收率和純度、簡化操作和便于工業(yè)化生產(chǎn)、穩(wěn)定工藝為目的。結(jié)合TLC或HPLC、GC等監(jiān)控手段，對包括反應(yīng)溶劑、試劑、催化劑、投料比、溫度、壓力、時(shí)間等進(jìn)行優(yōu)化；對工藝參數(shù)優(yōu)化結(jié)果按步驟列表總結(jié)，比較內(nèi)容包括選擇溶劑、試劑、反應(yīng)溫度、時(shí)間、收率、純度、殘留雜質(zhì)情況等。2021/5/916打通合成路線參考文獻(xiàn)方法，通過化學(xué)反應(yīng)、純化分離等手段，按照設(shè)計(jì)路線得到各步中間體和終產(chǎn)品；通過質(zhì)譜、核磁等手段對各步驟中間體和成品進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。以鑒定的結(jié)果是否和目標(biāo)化合物相符為標(biāo)志，確認(rèn)路線是否打通；根據(jù)打通路線的初步工藝參數(shù)研究結(jié)果，設(shè)計(jì)工藝優(yōu)化方案。中試放大2021/5/917過程控制和雜質(zhì)譜分析在工藝參數(shù)研究過程中，結(jié)合分析檢測人員的雜質(zhì)追蹤結(jié)果，從起始原料開始逐步分析雜質(zhì)譜，建立和完善過程控制；雜質(zhì)譜分析：反映從起始原料至中間體直至成品的雜質(zhì)衍化和去除途徑，包括降解雜質(zhì)的分析；過程控制：應(yīng)包括原輔料質(zhì)量控制、工藝參數(shù)控制、設(shè)備操作控制、反應(yīng)過程監(jiān)控、后處理監(jiān)控、中間體質(zhì)量控制、粗品質(zhì)量控制、成品質(zhì)量控制。質(zhì)量研究與質(zhì)量控制2021/5/918雜質(zhì)制備在申報(bào)路線基本確立后，基于雜質(zhì)譜分析結(jié)果，制備雜質(zhì)譜列表中所列雜質(zhì)。成品中實(shí)際檢出雜質(zhì)或主要降解雜質(zhì)，應(yīng)優(yōu)先制備；雜質(zhì)制備的基本方法：化學(xué)反應(yīng)制備、分離純化制備、破壞分離純化制備。2021/5/919鹽、晶型和粒度研究1.1類新藥需對成藥的鹽進(jìn)行研究，根據(jù)生物利用度研究結(jié)果，確定擬開發(fā)的鹽。對藥物的多晶現(xiàn)象進(jìn)行研究，并和原研上市晶型進(jìn)行對比，對擬定開發(fā)晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。口服難溶性固體制劑，尤須關(guān)注。根據(jù)制劑處方要求，對粒度進(jìn)行控制；晶型的主要影響因素包括：純度、溶劑、溫度、攪拌。需找到最佳的工藝結(jié)合點(diǎn)，穩(wěn)定制備所需晶型；粒徑：會(huì)影響原料藥的均勻度，一般應(yīng)為分散的粉末。根據(jù)制劑處方工藝的需要，有時(shí)需要進(jìn)一步加工成具體粒度。2021/5/920樣品檢驗(yàn)和雜質(zhì)追蹤：樣品首次送檢送檢人員需提供反應(yīng)物料平衡方程式，分析人員根據(jù)反應(yīng)物料平衡方程式開發(fā)分析方法；送檢人員需提供樣品的溶解性、酸堿中的穩(wěn)定性等基本信息，分析人員需對樣品的待測溶液穩(wěn)定性進(jìn)行初步研究。起始原料外購起始原料，需提供檢驗(yàn)報(bào)告、制備路線、中間體和粗品，以便于分析人員開發(fā)分析方法。2021/5/921雜質(zhì)追蹤基本確立申報(bào)路線后，工藝人員需按步驟提供反應(yīng)原料、反應(yīng)液、粗品、精制品、精制母液供分析，以確定工藝過程的雜質(zhì)衍化和去除途徑，并列表總結(jié)。對單雜大于0.5%，并在下步發(fā)生轉(zhuǎn)化的雜質(zhì)，必須解析其結(jié)構(gòu)，推測并驗(yàn)證轉(zhuǎn)化途徑。雜質(zhì)限度研究按步驟對雜質(zhì)限度進(jìn)行研究，至少提供一批限度以下的樣品進(jìn)行工藝研究，以提供限度制定依據(jù)。2021/5/922樣品制備和使用：精制工藝終產(chǎn)品不僅有關(guān)物質(zhì)要求合格，同時(shí)含量、溶劑殘留、晶型、熾灼殘?jiān)?、干燥失重、重金屬等均要求合格。需合理設(shè)計(jì)精制工藝流程，一般包括溶解、吸附、過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎等步驟。應(yīng)明晰每一環(huán)節(jié)所去除的雜質(zhì)種類或目的。終產(chǎn)品的精制原則：通過合理設(shè)計(jì)，有效去除各種雜質(zhì)，獲取符合藥用要求的終產(chǎn)品。2021/5/923樣品制備按擬定申報(bào)路線和工藝制備樣品樣品檢驗(yàn)樣品使用前，必須經(jīng)過HPLC、GC等檢驗(yàn)，關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)合格后方可交給有關(guān)部門使用。樣品統(tǒng)計(jì)需按項(xiàng)目分類列表統(tǒng)計(jì)樣品信息，包括批號、批量、檢驗(yàn)報(bào)告、使用量、剩余量、使用部門、使用日期等信息。2021/5/924工藝驗(yàn)證制訂工藝規(guī)程設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證方案連續(xù)生產(chǎn)三批2021/5/925制劑研究2021/5/926處方開發(fā)過程按藥物性狀分固體制劑液體制劑氣霧劑半固體制劑……按給藥途徑分口服注射外用……以口服固體制劑(仿制)為例2021/5/927選擇劑型：原料藥基本性質(zhì)：化學(xué)名稱結(jié)構(gòu)式分子式分子量性狀、引濕性、生物藥劑學(xué)分類……..用量（規(guī)格）晶型溶解度：不同PH粒度穩(wěn)定性輔料相容性2021/5/928處方工藝開發(fā)輔料篩選：粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑、包衣成分型號、用量粉體學(xué)性質(zhì)比較：休止角、堆密度、振實(shí)密度、壓縮指數(shù)、豪斯比、可壓性、中間體含量均勻度溶出度比較：溶出曲線2021/5/929初步確定處方、制法實(shí)驗(yàn)室樣品與參比制劑溶出曲線相似度比較處方工藝再調(diào)整溶出曲線再比較：相似因子高于50，差異因子低于15。確定工藝2021/5/930中試工藝中試放大制備多批次比較（與參比制劑）有關(guān)物質(zhì)溶出度含量雜質(zhì)譜溶出曲線：四種溶出介質(zhì)2021/5/931對原輔料的要求保存好發(fā)票復(fù)印件；供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告，注冊證；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)；批號、廠家檢驗(yàn)報(bào)告自檢，自檢報(bào)告；領(lǐng)發(fā)料做好記錄2021/5/932直接接觸藥品的包裝材料保存好發(fā)票復(fù)印件；供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告，注冊證；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)；批號、廠家檢驗(yàn)報(bào)告自檢，自檢報(bào)告；領(lǐng)發(fā)料做好記錄2021/5/933儀器設(shè)備設(shè)備和儀器，專人管理，運(yùn)行狀況良好；使用時(shí)做好記錄2021/5/934成品儲(chǔ)存及使用成品倉庫，儲(chǔ)存條件，需經(jīng)過穩(wěn)定性考察做好成品入庫及使用記錄，批號、規(guī)格、入庫數(shù)量、領(lǐng)用量、剩余量。包裝材料、包裝規(guī)格與將來市售規(guī)格一致2021/5/935參比制劑保存好發(fā)票復(fù)印件；內(nèi)、外包裝完整；參比制劑的數(shù)量滿足實(shí)驗(yàn)需求；參比制劑的批號、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等信息及時(shí)記錄保存好參比制劑說明書2021/5/936穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案：試驗(yàn)溫度，濕度，考察時(shí)間，取樣點(diǎn)，取樣數(shù)量，考察指標(biāo)等檢查恒溫恒濕箱的溫度及濕度是否符合要求，是否有報(bào)警系統(tǒng)；樣品放置前做好穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄：樣品批號、試驗(yàn)時(shí)間、儀器設(shè)備、檢測數(shù)據(jù)等；試驗(yàn)過程中，保存照片、圖譜信息；做好留取樣記錄；2021/5/937質(zhì)量研究2021/5/938原料質(zhì)量研究過程項(xiàng)目啟動(dòng)交流和查閱文獻(xiàn)，初步了解原料晶型、雜質(zhì)等相關(guān)情況試驗(yàn)材料準(zhǔn)備合成路線確立初步摸索檢測條件：HPLC、GC起始原料、中間體、雜質(zhì)的跟蹤、鑒定、純度等。2021/5/939制備粗品、小試樣品和精制品優(yōu)化檢測條件，參與過程跟蹤、鑒定、純度；確定晶型和其它理化性質(zhì)；初步研究物料、中間體、粗品，成品雜質(zhì)譜；初步影響因素試驗(yàn)，了解穩(wěn)定性和降解雜質(zhì)。制劑：進(jìn)行處方開發(fā)（研究內(nèi)容略）原料質(zhì)量研究過程2021/5/940實(shí)驗(yàn)室放大再優(yōu)化檢測條件，檢測樣品，需符合要求；初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，預(yù)判穩(wěn)定性情況符合預(yù)期。進(jìn)一步研究雜質(zhì)譜；擬定物料、中間體、成品、對照品標(biāo)準(zhǔn)。制劑：進(jìn)行中試處方開發(fā)（研究內(nèi)容略）。原料、制劑質(zhì)量研究過程2021/5/941車間放大檢測物料、中間體和成品；根據(jù)測定結(jié)果充分分析，進(jìn)一步完善相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。選擇連續(xù)放大三批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。制劑：進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)工藝開發(fā)，確定生產(chǎn)工藝參數(shù)，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。（研究內(nèi)容略）2021/5/942申報(bào)臨床完善試驗(yàn)和質(zhì)控項(xiàng)目，總結(jié)申報(bào)資料，經(jīng)研究院內(nèi)部規(guī)范流程審核后申報(bào)；部分項(xiàng)目申報(bào)后可能有補(bǔ)充試驗(yàn)。批準(zhǔn)臨床/生產(chǎn)臨床樣品用原料藥配合檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)和結(jié)果分析。2021/5/943申報(bào)生產(chǎn)根據(jù)臨床批件相關(guān)要求，結(jié)合臨床樣品，報(bào)產(chǎn)樣品的質(zhì)量情況，穩(wěn)定性試驗(yàn)情況，查閱最新文獻(xiàn)，補(bǔ)充和完善相關(guān)質(zhì)量研究試驗(yàn)。重新完善標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)報(bào)產(chǎn)資料；與檢驗(yàn)中心進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移；與生產(chǎn)車間、技術(shù)部門合作完成工藝驗(yàn)證現(xiàn)場考核后配合省所標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和樣品檢驗(yàn)。2021/5/944質(zhì)量研究基本要求及時(shí)做好記錄：完整、規(guī)范；儀器：按規(guī)定定期校驗(yàn)，電子圖譜保存好，定期備份，做好使用記錄；對照品：統(tǒng)一管理，并按照規(guī)定條件儲(chǔ)存；標(biāo)準(zhǔn)溶液和試液按期標(biāo)化；做好取用記錄；方法學(xué)驗(yàn)證：要求完整、規(guī)范。2021/5/945正大天晴研發(fā)管理制度2021/5/946管理制度分類類

別代號類別代號綜合管理類ADM實(shí)驗(yàn)儀器類EQM動(dòng)物管理類ANT人員管理類HRM檔案管理類ARC健康、安全和環(huán)保HSE計(jì)算機(jī)技術(shù)和軟件驗(yàn)證CSV實(shí)驗(yàn)方法及工作流程類MET實(shí)驗(yàn)記錄、原始數(shù)據(jù)處理和計(jì)算DAT樣品安全和監(jiān)管SAM2021/5/947綜合管理類ADMSOP的制訂、審核、管理實(shí)驗(yàn)室安全衛(wèi)生管理物料采購管理合同管理固定資產(chǎn)管理……..2021/5/948檔案管理ARC檔案管理部門職責(zé)檔案管理辦法電子檔案管理2021/5/949實(shí)驗(yàn)記錄、表格編號和計(jì)算DAT實(shí)驗(yàn)記錄本的領(lǐng)取和管理檢驗(yàn)報(bào)告書管理常規(guī)計(jì)算公式異常數(shù)據(jù)的判別和處理數(shù)學(xué)修約規(guī)則…….2021/5/950人員管理HRM新進(jìn)員工實(shí)習(xí)制度培訓(xùn)管理健康檔案管理人員檔案管理入職離職管理2021/5/9