神經(jīng)性疼痛的機(jī)制

神經(jīng)性疼痛的機(jī)制

1979年，國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)（iasp）對(duì)疼痛進(jìn)行了定義?！疤弁词且环N與實(shí)際或潛在組織損傷有關(guān)的緩慢主觀感覺和情緒體驗(yàn)。它是相互作用的生理、心理、感覺、情感、認(rèn)知、行為和社會(huì)等綜合因素形成的體驗(yàn)。愉快和疼痛是人類和其他動(dòng)物主要的情感之一。人類和其他動(dòng)物每天都在追尋快樂,避免疼痛。疼痛主要可以分為兩種類型:生理性疼痛和病理性疼痛。生理性疼痛對(duì)動(dòng)物的生存有著重要的意義。疼痛可以使動(dòng)物和人能得知危險(xiǎn)的存在,而疼痛產(chǎn)生的不愉快是我們能夠長(zhǎng)時(shí)間銘記此次經(jīng)歷而使以后能夠更好的保護(hù)自己,避免危險(xiǎn)。而病理性疼痛使我們?cè)馐苤薮蟮耐纯?據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界人口1/3以上遭受著持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的疼痛折磨。1放射性疼痛的表現(xiàn)在各種類型的病理性疼痛中,神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)被視為最難攻克的難題。盡管近年來(lái)止痛藥物的研究取得了驕人的成果,但傳統(tǒng)的治療方式對(duì)神經(jīng)性疼痛的療效并不理想。神經(jīng)性疼痛被定義為:最初是由神經(jīng)系統(tǒng)受損或功能失調(diào)引起的病理性疼痛。是建立在神經(jīng)的功能、遞質(zhì)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的基礎(chǔ)上的。自發(fā)性疼痛(spontaneouspain)、痛覺過(guò)敏(hyperalgesia)和異常性疼痛(allodynia)是神經(jīng)性疼痛的主要表現(xiàn)。自發(fā)性疼痛是以燒灼樣、絞痛或劇烈疼痛為特征。痛覺過(guò)敏是閾值上的傷害性刺激引起的過(guò)度疼痛,疼痛的感覺超過(guò)痛覺刺激應(yīng)該引起的程度。異常性疼痛是指疼痛的產(chǎn)生是由于非傷害性刺激產(chǎn)生的,例如柔軟衣服的接觸或者風(fēng)吹引起頭發(fā)彎曲這樣的刺激。自發(fā)性疼痛是刺激非依賴性的,而痛覺過(guò)敏和異常性疼痛是刺激依賴性的。以往的研究只是集中于癥狀和病因?qū)W上,并沒有提出一個(gè)理解和研究神經(jīng)性疼痛的合適模型。目前,關(guān)于神經(jīng)性疼痛一系列周圍神經(jīng)、脊髓、神經(jīng)軸縮水平及發(fā)生機(jī)制的研究越來(lái)越多。但尚未發(fā)現(xiàn)一種機(jī)制可以解釋神經(jīng)性疼痛所有的癥狀,許多不同的機(jī)制都可以解釋相同的癥狀,而在疾病的發(fā)展過(guò)程中,癥狀和其產(chǎn)生的機(jī)制都是不斷變化的。但目前對(duì)神經(jīng)性疼痛機(jī)制的研究還是很好解釋了當(dāng)沒有刺激的時(shí)候,痛覺是怎樣被感知的,當(dāng)刺激存在時(shí),疼痛是怎樣加劇的;解釋了疼痛是怎樣被最輕微的接觸引起,以及痛覺是如何從創(chuàng)口區(qū)域向上傳遞的。還認(rèn)清了為什么有時(shí)一些遞質(zhì)有活性,而隨著傳遞部位的變化又失活,這很好解釋了經(jīng)典的的干預(yù)試驗(yàn)的模型。例如,三環(huán)類抗抑郁藥物不僅阻斷了鈉通道,而且減少了異位放電。2脊柱神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元/傳導(dǎo)束末梢神經(jīng)的傷害性刺激通過(guò)激活離子通道和外周感受器,引起脊髓背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞膜的去極化作用?，F(xiàn)在已經(jīng)研究清楚,感覺感受器并不存在單獨(dú)的蛋白或者基因,例如,不存在單獨(dú)的“冷熱感受器”。神經(jīng)末梢的蛋白對(duì)感覺各種刺激起都起了的重要作用,例如冷、熱、癢和觸覺。外周感受器的蛋白,包括一個(gè)蛋白家族,主要有TRPV1-4、TRPM8、,ATP受體等。初級(jí)傳入纖維和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元在脊髓旁形成突觸傳遞。背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元發(fā)出二級(jí)上行纖維,和上脊髓其它部位的神經(jīng)元再次形成突觸連接,比如和丘腦的神經(jīng)元形成脊髓丘腦束。這些上行纖維在感覺從外周到中樞的傳遞過(guò)程中起著重要的作用。谷氨酸是從外周纖維到背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元傳遞過(guò)程中的主要遞質(zhì)。而突觸后的信號(hào)傳遞主要依賴AMPA和KA受體。谷氨酸型突觸在脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元并不只有一種,它又分為很多種,目前至少有3種被發(fā)現(xiàn)。一些突觸接受低閾值的信號(hào)輸入,這些突觸中僅有NMDA受體被發(fā)現(xiàn)。另外一些突觸接受低或中等強(qiáng)度的刺激,在這些突觸僅存在AMPA受體。而接受高強(qiáng)度刺激的突觸中,存在AMPA和KA兩種類型的谷氨酸受體。除了谷氨酸外,另外一些神經(jīng)肽(例如P物質(zhì))在感覺信號(hào)的傳遞過(guò)程中起著重要的作用。利用細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)速度更快的P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A激活的突觸后電流在初級(jí)傳入神經(jīng)纖維和興奮性突觸后電位的產(chǎn)生有關(guān)。它和谷氨酸介導(dǎo)的突觸反應(yīng)發(fā)生協(xié)同作用。這些神經(jīng)肽介導(dǎo)的興奮性突觸后電流可能引起脊髓背根神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)間和高頻率的放電活動(dòng)。3周圍神經(jīng)系統(tǒng)的影響3.1樞紐的自發(fā)放電正常情況下感覺神經(jīng)元自發(fā)性放電很少,然而,受傷后,在骨骼肌觀察到了從外周到中樞的自發(fā)性放電。這可能是由于受損的神經(jīng)元,包括背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上Na+和Ca2+通道分布和構(gòu)型上的改變引起。這些改變不僅引起自發(fā)性放電,而且導(dǎo)致中樞性致敏,有趣的是,受傷后,不僅受損的神經(jīng)元,周圍正常神經(jīng)元也出現(xiàn)異位放電現(xiàn)象。3.2周傷害性感受器激活受傷后,死亡的神經(jīng)元釋放各種神經(jīng)遞質(zhì),而外周傷害性感受器激活,引起局部電勢(shì)改變。軸突的放電向兩個(gè)方向進(jìn)行,而異位放電引起的逆行性的電流引起多種因子釋放,并可能由此產(chǎn)生了痛覺過(guò)敏。3.3鄰近的軸突發(fā)生嚴(yán)重的代謝受傷可引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破裂,軸突失去膠質(zhì)細(xì)胞的絕緣保護(hù)引起鄰近的軸突出現(xiàn)放電或者化學(xué)信號(hào)的傳導(dǎo),引起交叉刺激,正常細(xì)胞因此也可能激活。當(dāng)Aβ型纖維(觸覺神經(jīng)元纖維)與C型纖維(痛覺神經(jīng)元纖維)發(fā)生交叉刺激時(shí),非傷害性刺激就可能引起痛覺。3.4傷害性刺激與反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)性疼痛的病理學(xué)改變不僅在于創(chuàng)傷對(duì)神經(jīng)的直接損傷,而且與受傷后炎癥性因子的釋放有關(guān)。受傷后,外周神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)可能發(fā)生改變,從而引起疼痛。Aβ型纖維,通常傳遞非傷害性刺激的觸覺信號(hào),受傷后,可能傳遞傷害性刺激的遞質(zhì),例如:在脊髓中傳遞P物質(zhì),所以使觸覺轉(zhuǎn)換為痛覺。很多因子可以引起神經(jīng)元的表型改變,感覺神經(jīng)元的活性受生長(zhǎng)因子影響。神經(jīng)因子由突起處獲得,沿著軸突或者樹突輸送到神經(jīng)元胞體。傷口處這些因子釋放可能相對(duì)于受傷或者炎癥引起的神經(jīng)遞質(zhì)變化影響更大。3.5兩種機(jī)制的群中心理反應(yīng)生理狀態(tài)下,交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮并不會(huì)引發(fā)痛覺,正常的神經(jīng)末梢對(duì)兒茶酚胺并不敏感,他們?cè)诠δ苌弦埠徒桓猩窠?jīng)的傳出纖維相分離。然而,受傷后,交感神經(jīng)和感受器至少通過(guò)兩種機(jī)制相偶聯(lián),這可能是神經(jīng)性疼痛產(chǎn)生的機(jī)制之一。第一,受損和未受損的神經(jīng)元都存在α腎上腺素受體,他們對(duì)交感神經(jīng)末梢分泌的去甲腎上腺素做出應(yīng)答。受損的神經(jīng)元被認(rèn)為對(duì)體內(nèi)的腎上腺素和去甲腎上腺素都做出應(yīng)答。第二,從交感神經(jīng)元軸突到背根神經(jīng)節(jié)輸送的囊泡聚集在感覺神經(jīng)元周圍,有可能引起后者的去極化。盡管有這些可能的機(jī)制,實(shí)際上交感神經(jīng)因素相關(guān)的神經(jīng)痛所占的比例還是很小的,據(jù)此機(jī)制治療的實(shí)驗(yàn)效果也不明顯。4中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)機(jī)制4.1傷害性信號(hào)集體神經(jīng)元自由基通常神經(jīng)束在脊髓內(nèi)的排布是:傳入神經(jīng)纖維在脊髓背角,和二級(jí)神經(jīng)元通過(guò)突觸相連。二級(jí)神經(jīng)元的傷害性感受器接受C型纖維信號(hào)。然而,神經(jīng)損傷后,出現(xiàn)變性,二級(jí)神經(jīng)元感受器也減少,結(jié)果,在三級(jí)和四級(jí)神經(jīng)元,Aβ型纖維占據(jù)了原來(lái)C型纖維的位置,和傷害性信號(hào)通路的二級(jí)神經(jīng)元想聯(lián)系,使大腦的投射出現(xiàn)混亂。因此,非傷害性信號(hào),例如本體感覺的信號(hào)或者精細(xì)觸覺可能被大腦認(rèn)為是傷害性信號(hào)。這可能是解釋運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛和異常性疼痛的病理生理學(xué)原因。4.2傷害性信號(hào)的上傳可以導(dǎo)致二級(jí)神經(jīng)元興震性增加任何炎癥或神經(jīng)損傷引起的長(zhǎng)時(shí)間的或者大量的感覺信號(hào)的上傳會(huì)引起脊髓興奮性的增加。這可以被稱為中樞性的致敏作用,其生理機(jī)制還未被完全闡明。然而,目前可以確信傷害性信號(hào)的上傳可以直接導(dǎo)致二級(jí)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元興奮性增加。而且,外周神經(jīng)的損傷可以增強(qiáng)脊髓強(qiáng)啡肽的分泌,后者可以使脊髓二級(jí)神經(jīng)元興奮性增加。這種分泌的增加可能是呈多段性的,出現(xiàn)的脊髓節(jié)段往往和受傷神經(jīng)相應(yīng)的節(jié)段相鄰,引起的痛覺往往不和受傷區(qū)域節(jié)段一致。而在傷愈階段,中樞的致敏性也隨著下降。4.3聚a的定義神經(jīng)損傷可以引起脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元的死亡。導(dǎo)致抑制丟失,以及很可能引起爆發(fā)性的放電。另外脊髓中γ氨基丁酸(GABA)濃度降低以及結(jié)合位點(diǎn)的減少也有報(bào)道。4.4增強(qiáng)傷害性感受的神經(jīng)遞質(zhì)很久就發(fā)現(xiàn),受傷后下行神經(jīng)纖維釋放一些抑制傷害感受的神經(jīng)遞質(zhì)。而最近,有報(bào)道下行纖維也釋放一些增強(qiáng)傷害性感受的神經(jīng)遞質(zhì)。有證據(jù)表明,傷害刺激以及炎癥性疼痛刺激引起腦部神經(jīng)元的活動(dòng)改變,這種改變持續(xù)很久,這也促使了病理性疼痛。這種改變可能與腦干部位膽囊收縮素有關(guān)。4.5療效判定和長(zhǎng)期慢性基底神經(jīng)節(jié)行為丘腦的疼痛被認(rèn)為是和其器質(zhì)性的改變相關(guān),而這些改變往往具有可塑性。對(duì)具有復(fù)雜區(qū)域性疼痛的患者做了大量的感覺實(shí)驗(yàn),神經(jīng)生理性學(xué)實(shí)驗(yàn)以及心理測(cè)試,結(jié)果表明丘腦的可塑性改變和慢性痛痛有關(guān)。Mountain對(duì)長(zhǎng)期慢性基底神經(jīng)節(jié)疼痛的患者做了血流動(dòng)力學(xué)檢查Salerno對(duì)兩個(gè)組的具有疼痛不適、肌肉疼痛以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者做了對(duì)大腦皮層交替易化和抑制的磁力刺激。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,他們猜測(cè)疼痛和基底神經(jīng)節(jié)的改變有關(guān)。而慢性背痛和截肢術(shù)引起的疼痛可能與大腦感覺投影區(qū)的空間重建有關(guān)前扣帶回皮質(zhì)神經(jīng)元的激活,也可以導(dǎo)致脊髓功能的易化,引起長(zhǎng)時(shí)間的恐懼情緒。5種機(jī)制可能造成正反饋我們僅僅單一從局部水平認(rèn)識(shí)慢性疼痛的生理機(jī)制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,單個(gè)因素的改變可以影響整個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能的改變,進(jìn)而引起疼痛感覺的產(chǎn)生和傳播,即“正反饋調(diào)節(jié)”的影響。正反饋指中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)部位的億萬(wàn)個(gè)神經(jīng)突觸互相影響。有以下幾種機(jī)制可能造成正反饋調(diào)節(jié):(1)突觸中谷氨酸受體的調(diào)節(jié),包括磷酸化和去磷酸化。(2)谷氨酸受體數(shù)量的調(diào)節(jié),例如脊髓背根神經(jīng)節(jié)中AMPA受體量的調(diào)節(jié)。(3)谷氨酸遞質(zhì)釋放的增加。(4)突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。在整體水平,異源性突觸易化或者去抑制也可以導(dǎo)致正反饋。已經(jīng)證明,脊髓背根神經(jīng)節(jié)接受腦部神經(jīng)元的下行易化調(diào)節(jié)。對(duì)皮神經(jīng)和肌肉的電刺激和芥子油進(jìn)行化學(xué)刺激,發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生易化作用,并且產(chǎn)生大于3小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間屈肌回撤反射,這些研究可能作為創(chuàng)傷后應(yīng)激性的神經(jīng)功能失調(diào)的動(dòng)物模型,用于研究感覺神經(jīng)刺激后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化。這些正反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果引起神經(jīng)元高度興奮的狀態(tài),很微弱的刺激可能引起神經(jīng)元高強(qiáng)度電流的釋放。這些都可能與慢些疼痛比如異常性疼痛和中樞性疼痛有關(guān)。6mpa受體的改變以上機(jī)制與病理性疼痛的關(guān)系僅僅是理解慢性疼痛的開始,而消除或者重新調(diào)整這些因?yàn)橥鈧l(fā)生的病理生理學(xué)改變是神經(jīng)科學(xué)者努力的方向。比