阿片類藥物致痛反應(yīng)過敏反應(yīng)的研究進(jìn)展

阿片類藥物致痛反應(yīng)過敏反應(yīng)的研究進(jìn)展

隨著對疼痛及其機(jī)制的深入理解，手術(shù)后疼痛變得越來越受到重視。盡管臨床上對于術(shù)后疼痛的治療方法和措施已有較大改進(jìn),但效果仍不盡如人意。由于對傷害性刺激的過程有了進(jìn)一步的認(rèn)識,以基因為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)痛療法已成為研究的熱點;而對于阿片類藥物引起的痛覺過敏,持續(xù)的術(shù)后疼痛仍是研究者關(guān)心的課題,本文將就術(shù)后疼痛治療的現(xiàn)狀,阿片類藥物的臨床應(yīng)用及相關(guān)鎮(zhèn)痛方法的改進(jìn)做一綜述。1術(shù)后疼痛情況急性術(shù)后疼痛的治療是一個重要的衛(wèi)生保健問題。過去十年來,針對傷害性刺激產(chǎn)生發(fā)展的過程,新的止痛藥物和新的止痛技術(shù)的發(fā)展取得了很大進(jìn)展,可是術(shù)后疼痛的治療不完善還是廣泛存在。有研究指出每4個手術(shù)患者中只有1個患者的疼痛可以得到充分有效緩解。盡管對于術(shù)后疼痛治療制定了新的標(biāo)準(zhǔn),指南,然而從全球的數(shù)據(jù)來看,其治療還明顯不足,據(jù)報道,在1490位住院手術(shù)患者中,盡管都用了鎮(zhèn)痛裝置,仍然有41%的患者在術(shù)后第1天感到中到重度疼痛,而在術(shù)后第4天仍有15%的患者感到中到重度疼痛。在250名曾經(jīng)做過手術(shù)的美國成人中隨機(jī)調(diào)查顯示80%的人遭遇過急性術(shù)后疼痛,在這些患者中86%感到中到重度疼痛,而更多的是出院后感到疼痛。這種鎮(zhèn)痛治療不足的情況同樣存在于兒科患者,一個關(guān)于261位接受扁桃體和腺樣體切除的患兒的調(diào)查結(jié)果顯示,在出院第1天86%的患兒遭受疼痛折磨。我國疼痛的研究還處于初級階段,關(guān)于這方面的調(diào)查研究不多,還有待于更多的關(guān)注。急性術(shù)后疼痛治療為何進(jìn)展如此緩慢,原因尚不明了。但是原因可能是多方面的,譬如缺乏疼痛評定的標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo);強(qiáng)調(diào)患者的主觀疼痛意識;缺乏專業(yè)評估疼痛的工具;有效鎮(zhèn)痛技術(shù)使用不當(dāng)(例如硬膜外阻滯和周圍神經(jīng)阻滯);缺乏可供參考的鎮(zhèn)痛指南等,盡管類阿片藥物越來越多的用于治療急慢性疼痛,但是術(shù)后疼痛治療的效果仍不理想,類阿片藥物的應(yīng)用可能增加相關(guān)的副作用,如濫用和呼吸抑制等,其他相關(guān)的副作用及可能的并發(fā)癥仍在更深入的研究之中,且需要更嚴(yán)格的監(jiān)管。有研究顯示隨著此類藥物用于疼痛治療越來越頻繁,使得患者總治療費用,住院天數(shù)增多,甚至院內(nèi)復(fù)蘇存活幾率下降。2急性術(shù)后疼痛的病理生理2.1術(shù)后疼痛和痛覺中國對于急性術(shù)后疼痛傷害性刺激的機(jī)制臨床上已經(jīng)有了較深刻的認(rèn)識,現(xiàn)今有了一些新的觀點,近來一些急性術(shù)后疼痛動物模型的神經(jīng)生理學(xué)和藥理學(xué)研究顯示,術(shù)后疼痛的機(jī)制在炎性疼痛及神經(jīng)刺激疼痛方面是有差別的。研究認(rèn)為手術(shù)切口區(qū)域的痛覺過敏是通過Aδ纖維和C纖維傷害性感受器介導(dǎo)的,相關(guān)的研究也表明AMPA受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate)/KA離子型興奮性氨基酸受體(kainateionotropicexcitatoryaminoacidreceptors)與切口疼痛,痛覺過敏,脊髓敏化有關(guān)。中樞神經(jīng)敏化可能與術(shù)后疼痛及痛覺過敏有關(guān)。在皮膚及深部肌肉的切口疼痛動物模型的神經(jīng)生物學(xué)研究顯示脊髓背角神經(jīng)元的自發(fā)活動普遍增強(qiáng)。然而在持續(xù)術(shù)后疼痛中中樞敏化的確切作用仍不得而知。2.2治療急性痛覺過血有研究表明使用鎮(zhèn)痛藥物尤其是阿片類藥物對抗外科手術(shù)疼痛和傷害性刺激,有可能引起術(shù)后疼痛敏感增強(qiáng)(增加)這種反常的矛盾現(xiàn)象,尤其是在術(shù)前應(yīng)用類阿片藥的患者,表現(xiàn)為對疼痛刺激更加敏感而不是鎮(zhèn)痛。此種現(xiàn)象稱之為止痛劑痛覺過敏(OIH),這種現(xiàn)象可能是由于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中前受體物質(zhì)通道的前饋機(jī)制引起。盡管痛覺過敏通常認(rèn)為與慢性疼痛有關(guān),然而也出現(xiàn)于術(shù)中及術(shù)后使用大劑量阿片類藥物鎮(zhèn)痛時。在止痛劑耐受和OIH患者中鎮(zhèn)痛治療時所需的阿片類藥物劑量都增加了,可是兩者在藥理學(xué)上存在很大的不同,但想清楚的了解兩者的不同是非常困難的。在一個關(guān)于OIH的研究中,給志愿者靜脈注射瑞芬太尼引起急性痛覺過敏,研究者發(fā)現(xiàn)OIH在低劑量高劑量及維持劑量都可能出現(xiàn),雖然OIH的確切機(jī)制還不清楚,但現(xiàn)有資料顯示OIH與谷氨酰胺能系統(tǒng)和NMDA受體激活有關(guān)。據(jù)報道α2受體激動劑,COX-2抑制劑及NMDA受體拮抗劑與OIH的調(diào)節(jié)有關(guān),而NMDA受體拮抗劑如氯胺酮,美沙芬,美沙酮等可以緩解痛覺過敏。2.3小體酶基因可減輕體毒性作用隨著對人類DNA基因和疼痛機(jī)制了解的不斷深入,以基因為基礎(chǔ)的個體化疼痛治療被認(rèn)為是可能的。通過術(shù)前對患者的基因型測定,選擇與此相關(guān)的麻醉止痛劑類型和劑量,以期改善術(shù)后疼痛治療的效果。已有報道顯示基因修飾治療疼痛的效果,而且一種基因突變體對患者的個體化治療顯示可以達(dá)到完全無痛,更給用基因治療術(shù)后疼痛帶來了希望。目前已發(fā)現(xiàn)急性術(shù)后疼痛的個體化基因療法中一些重要的候選基因。細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)基因能影響可待因的止痛效果,由于可待因需轉(zhuǎn)化為嗎啡才能起到止痛作用,而CYP2D6酶是其轉(zhuǎn)化必需的,據(jù)預(yù)測此基因型可以減弱酶的作用,與此相反的是,CYP2D6基因擴(kuò)增可以加快曲馬多和嗎啡的代謝,這是很少見的例子。另一個疼痛基因療法的候選基因是人類μ阿片受體基因(OPRM1)118A→G變型,OPRM1基因的變型多達(dá)100多個,但是118A→G是單核苷酸變型體,在白種人中達(dá)到17%,亞裔人中占49%,并且可能與μ受體的表達(dá)減少有關(guān)。其他與此相關(guān)的基因包括前列腺素類如COX-2基因。個體化的基因鎮(zhèn)痛療法的前景很好,但目前在臨床上應(yīng)用尚有一定的困難。盡管對于引起疼痛的基因組成有了較清晰的認(rèn)識,但是距離臨床使用條件還不成熟,因為并不是所有的基因變型都已認(rèn)識,而且對于現(xiàn)在已知的基因的療效不能明確預(yù)知,無法明確對個體有效的止痛劑。一篇關(guān)于OPRM1118A→G的薈萃分析顯示其變型對于疼痛的減輕是無效的。3術(shù)后疼痛管理現(xiàn)今對于術(shù)后疼痛治療主要關(guān)注的有各種止痛劑的風(fēng)險/效益比,以及鎮(zhèn)痛效果的連續(xù)性,強(qiáng)調(diào)鎮(zhèn)痛的個體化,避免出現(xiàn)鎮(zhèn)痛空窗期(analgesicgap)?；颊咦钥劓?zhèn)痛(PCA)可以提供持續(xù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛,允許患者自己控制阿片類藥物的劑量以達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果。通常認(rèn)為患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCA)是急性術(shù)后疼痛治療的金標(biāo)準(zhǔn),但是PCA的應(yīng)用也存在很多問題包括過早終止鎮(zhèn)痛;高于所需鎮(zhèn)痛劑量的設(shè)置及維持鎮(zhèn)痛治療;鎮(zhèn)痛劑的中斷及可能存在潛在的用藥錯誤。阿片類藥物及區(qū)域阻滯可以提供有效的鎮(zhèn)痛效果,但是持續(xù)有效的鎮(zhèn)痛時間仍是有限制的。近年來,如何使鎮(zhèn)痛藥物達(dá)到最佳治療效果的安全濃度,以及使用更為有效的鎮(zhèn)痛裝置及方法減少上述的風(fēng)險是學(xué)者們關(guān)注的熱點。芬太尼離子導(dǎo)入經(jīng)皮給藥(transdermaldeliveryoffentanylbyiontophoresis)及長效硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛(extended-releaseepiduralmorphine)控制圍術(shù)期疼痛是近期臨床應(yīng)用廣泛的兩種方法。芬太尼離子導(dǎo)入經(jīng)皮給藥,離子導(dǎo)入給藥裝置(ITS)患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)是一個新的PCA系統(tǒng),在美國和歐洲已經(jīng)用于急性疼痛治療和中重度術(shù)后疼痛治療,該系統(tǒng)使離子導(dǎo)入藥物治療方法進(jìn)入了疼痛治療領(lǐng)域,并可使患者疼痛治療達(dá)到自控和無損傷。目前在美國的臨床應(yīng)用證實其鎮(zhèn)痛作用類似于靜脈嗎啡PCA的作用,其不良反應(yīng)也類似于靜脈嗎啡PCA。但其優(yōu)點則優(yōu)于現(xiàn)行各類PCA鎮(zhèn)痛方式,既避免了注射的局部損傷和感染,也避免了手工給藥的錯誤和過量。特別是急性疼痛患者自控鎮(zhèn)痛,使其鎮(zhèn)痛效果更為滿意。將嗎啡注入硬膜外或鞘內(nèi)進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛是臨床常規(guī)的鎮(zhèn)痛方法,一般持續(xù)正規(guī)的硬膜外鎮(zhèn)痛可達(dá)術(shù)后24h,但是這種方法不能用在肝素化或用抗凝劑的患者?，F(xiàn)在研究者關(guān)注的另一個熱點是利用超前鎮(zhèn)痛最大程度地控制疼痛。組織損傷導(dǎo)致周圍傷害性感受器高敏,中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮,引起急性疼痛,對機(jī)體產(chǎn)生一系列的病理生理改變。超前鎮(zhèn)痛的概念就是基于科學(xué)理論提出的提前阻止這種疼痛的發(fā)生,通過阻止神經(jīng)纖維傳遞疼痛信號至中樞神經(jīng)系統(tǒng),阻止神經(jīng)系統(tǒng)的中樞敏化,從而可以減輕急性術(shù)后疼痛,動物實驗也支持這一觀點,超前鎮(zhèn)痛可以減少術(shù)后疼痛評分和減少術(shù)