藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范修訂生物制品附錄修訂稿

附件生物制品（4月23日，第58號公示修訂）第一章范圍第一條生物制品的制備辦法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的核心因素。采用下列制備辦法的生物制品屬本附錄合用的范疇：（一）微生物和細胞培養(yǎng)，涉及DNA重組或雜交瘤技術(shù)；（二）生物組織提??；（三）通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁殖。第二條本附錄所指生物制品涉及：疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診療制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反映原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。第三條生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄規(guī)定和國家有關(guān)規(guī)定。第二章原則第四條生物制品含有下列特殊性，應(yīng)當(dāng)對生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢查進行特殊控制：（一）生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范疇和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基。（二）生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)普通比理化測定含有更大的可變性。（三）為提高產(chǎn)品效價（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護劑，致使部分檢查項目不能在制成成品后進行。第五條生物制品生產(chǎn)公司在生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中，應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)生物安全管理法律法規(guī)、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程等建立完善生物安全管理制度體系，應(yīng)當(dāng)對涉及生物原材料、輔料、生產(chǎn)制造過程及檢定等整個生物制品生產(chǎn)活動的生物安全進行評定，并采用有效的控制方法。第三章人員第六條應(yīng)當(dāng)加強對核心人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容最少涉及有關(guān)法律法規(guī)、安全防護、技術(shù)原則等，并應(yīng)當(dāng)每年對有關(guān)人員進行專業(yè)考核。從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量確保、質(zhì)量控制及其它有關(guān)人員（涉及清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)知識和安全防護規(guī)定的培訓(xùn)。第七條生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)含有對應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中推行職責(zé)。疫苗生產(chǎn)公司生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)含有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等有關(guān)專業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級以上職稱），并含有5年以上從事有關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，以確保能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中推行職責(zé)，并承當(dāng)有關(guān)責(zé)任。第八條根據(jù)生物安全評定成果，對生產(chǎn)、維修、檢定、動物喂養(yǎng)的操作人員、管理人員接種對應(yīng)的疫苗，需經(jīng)體檢合格，并納入個人健康檔案。第九條患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或質(zhì)量檢查。未經(jīng)同意的人員不得進入生產(chǎn)操作區(qū)。第十條從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定時進行肺部X光透視或其它有關(guān)項目健康狀況檢查；不應(yīng)從事接觸其它感染性病原體的工作，特別是不應(yīng)從事結(jié)核分枝桿菌強毒株有關(guān)工作，也不得從事其它產(chǎn)品的生產(chǎn)工作；也不應(yīng)暴露在有已知結(jié)核感染風(fēng)險的環(huán)境下。從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的工作人員、動物房人員需要進入其它生產(chǎn)車間的，需經(jīng)體檢合格。第十一條生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染方法，不得從接觸活有機體或動物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或解決不同有機體的區(qū)域中去。第十二條從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)當(dāng)與動物喂養(yǎng)人員分開，不得兼任。第四章廠房與設(shè)備第十三條生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，廠房與設(shè)施不應(yīng)對原料、中間體和成品造成污染。第十四條生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊規(guī)定。第十五條生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的對應(yīng)級別的干凈區(qū)內(nèi)進行，未列出的操作可參考下表在適宜級別的干凈區(qū)內(nèi)進行：干凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例B級背景下的局部A級附錄一無菌藥品中非最后滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等C級體外免疫診療試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝第十六條在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備狀況，采用對應(yīng)的防止交叉污染方法，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。第十七條滅活疫苗（涉及基因重組疫苗）、類毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應(yīng)當(dāng)采用充足的去污染方法，必要時應(yīng)當(dāng)進行滅菌和清洗。第十八條卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用。第十九條致病性芽胞菌操作直至滅活過程完畢前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在對應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。第二十條其它種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。第二十一條使用密閉系統(tǒng)進行生物發(fā)酵的能夠在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。第二十二條無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合干凈度級別規(guī)定，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專門的區(qū)域內(nèi)進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝解決病原體的負壓區(qū)或生物安全柜，其周邊環(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對正壓的干凈區(qū)。第二十三條有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)當(dāng)定時檢查。第二十四條用于加工解決活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)通過驗證。第二十五條用于活生物體培養(yǎng)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)能夠避免培養(yǎng)物受到外源污染。第二十六條管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應(yīng)當(dāng)便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗證。第二十七條應(yīng)當(dāng)定時確認涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風(fēng)險。第二十八條生產(chǎn)過程中被病原體污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。第二十九條在生產(chǎn)過程中，如需要稱量某些添加劑或成分（如緩沖液），生產(chǎn)區(qū)域可寄存少量物料。第三十條干凈區(qū)內(nèi)設(shè)立的冷庫和恒溫室，應(yīng)當(dāng)采用有效的隔離和避免污染的方法，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染。第五章動物房及有關(guān)事項第三十一條用于生物制品生產(chǎn)的動物房、質(zhì)量檢定動物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)各自分開。動物房的設(shè)計、建造及動物喂養(yǎng)管理規(guī)定等，應(yīng)當(dāng)符合實驗動物管理的有關(guān)規(guī)定。第三十二條應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)及檢查用動物的健康狀況進行監(jiān)控并有對應(yīng)具體統(tǒng)計，內(nèi)容最少涉及動物來源、動物繁殖和喂養(yǎng)條件、動物健康狀況等。第三十三條生產(chǎn)和檢定用動物應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。第六章生產(chǎn)管理第三十四條當(dāng)原輔料的檢查周期較長時，允許檢查完畢前投入使用，但只有全部檢查成果符合原則時，成品才干放行。第三十五條生產(chǎn)和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(tǒng)（細胞種子、主細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統(tǒng)的建立、維護和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。第三十六條生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子、主種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。第三十七條應(yīng)當(dāng)通過持續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認種子批、細胞庫的合用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險。第三十八條種子批或細胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與已同意注冊資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而變化。第三十九條應(yīng)當(dāng)在適宜受控環(huán)境下建立種子批和細胞庫，以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時解決不同活性或含有傳染性的物料（如病毒、細胞系或細胞株）。第四十條在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)同意的人員才干進行種子批和細胞庫操作。未經(jīng)同意不得接觸種子批和細胞庫。第四十一條種子批與細胞庫的來源、領(lǐng)用、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇、使用狀況應(yīng)當(dāng)有統(tǒng)計。儲藏容器應(yīng)當(dāng)在適宜溫度下保存，并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫的溫度應(yīng)當(dāng)有持續(xù)統(tǒng)計，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適宜的監(jiān)測。任何偏離貯存條件的狀況及糾正方法都應(yīng)統(tǒng)計。庫存臺帳應(yīng)當(dāng)長久保存。第四十二條不同種子批或細胞庫的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠避免差錯、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細胞庫應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。第四十三條在貯存期間，主種子批和工作種子批儲存條件應(yīng)當(dāng)一致；主細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應(yīng)當(dāng)一致;另有同意或規(guī)定的按照同意或規(guī)定的條件儲存。一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存。第四十四條應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》中生物制品分批的有關(guān)規(guī)定，對生物制品分批并編制批號。第四十五條疫苗制品的生產(chǎn)設(shè)計應(yīng)使有關(guān)設(shè)備的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規(guī)模相匹配。第四十六條為確保上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應(yīng)來源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》等有關(guān)規(guī)定。第四十七條用于生產(chǎn)的培養(yǎng)基/培養(yǎng)液應(yīng)與同意的一致；培養(yǎng)基應(yīng)進行合用性檢查；嚴(yán)禁使用來自牛海綿狀腦病疫區(qū)的牛源性材料，并應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的有關(guān)規(guī)定。第四十八條向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接對的，并在嚴(yán)格控制的條件下進行，確保不發(fā)生污染和差錯。第四十九條應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品的離心或混合操作采用隔離方法，避免操作過程中產(chǎn)生的懸浮微粒造成的活性微生物擴散。第五十條培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反映罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。第五十一條應(yīng)當(dāng)采用通過驗證的工藝進行病毒去除或滅活解決，操作過程中應(yīng)當(dāng)采用方法避免已解決的產(chǎn)品被再次污染。第五十二條使用二類以上病原體進行生產(chǎn)時，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。第五十三條應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定層析分離柱的合格原則、清潔或消毒辦法。不同產(chǎn)品的純化應(yīng)當(dāng)分別使用專用的層析介質(zhì)。不同批次之間，應(yīng)當(dāng)對層析分離柱進行清潔或消毒。不得將同一層析分離介質(zhì)用于生產(chǎn)的不同階段。層析介質(zhì)的保存、再生及使用壽命應(yīng)當(dāng)通過驗證。第五十四條對用于實驗取樣、檢測或日常監(jiān)測（如空氣采樣器）的用品和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)制訂嚴(yán)格的清潔和消毒操作規(guī)程，避免交叉污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險程度對用品或設(shè)備進行評定，必要時做到專物專區(qū)專用。第七章質(zhì)量管理第五十五條應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》、國家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的質(zhì)量原則、有關(guān)質(zhì)控規(guī)定對生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進行檢查。第五十六條疫苗生產(chǎn)所用佐劑應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門同意或備案的有關(guān)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量原則一致；佐劑的供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量原則變更應(yīng)通過充足研究和驗證，并按照國家有關(guān)法規(guī)規(guī)定進行同意、備案或年度報告。第五十七條中間產(chǎn)品的檢查應(yīng)當(dāng)在適宜的生產(chǎn)階段完畢，當(dāng)檢查周期較長時，可先進行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢查合格后方可放行成品。第五十八條必要時，中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)留樣，以滿足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認的需要，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)充足，并在適宜條件下貯存。第五十九條疫苗生產(chǎn)公司應(yīng)采用信息化手段如實統(tǒng)計生產(chǎn)、檢查過程中形成的全部數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過程持續(xù)符正當(dāng)定規(guī)定。對于人工操作（涉及人工操作、觀察及統(tǒng)計等）環(huán)節(jié)，應(yīng)將該過程形成的數(shù)據(jù)及時錄入有關(guān)信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)，確保有關(guān)數(shù)據(jù)的真實、完整和可追溯。第六十條應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)過