多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤

浙大醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

鮑德國(guó)

概念多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。骨髓內(nèi)有異常漿細(xì)胞（或稱(chēng)骨髓瘤細(xì)胞）的增殖，引起骨骼破壞，血清出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿內(nèi)出現(xiàn)本周蛋白（輕鏈蛋白或凝溶蛋白），最后導(dǎo)致貧血和腎功能損害。我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，發(fā)病年齡大多在50-60歲之間，40歲以下者較少見(jiàn)，男女之比為3∶2。病因和發(fā)病機(jī)制

病因尚不明確。

目前認(rèn)為骨髓瘤細(xì)胞起源于前B細(xì)胞或更早階段。研究表明淋巴因子與骨髓瘤的關(guān)系密切。淋巴因子中白細(xì)胞介素6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)展性骨髓瘤患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)可引起骨髓瘤細(xì)胞增生。最新研究還表明多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展不僅與骨髓瘤細(xì)胞有關(guān)，且與骨髓基質(zhì)細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境有密切關(guān)系。臨床表現(xiàn)

㈠、骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼和其他組織器官的浸潤(rùn)與破壞所引起的臨床表現(xiàn)

1、骨骼破壞：骨痛常為早期及主要癥狀。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒?dòng)或扭傷后驟然劇痛者有自發(fā)性骨折可能，多發(fā)生于肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞顯著浸潤(rùn)骨骼時(shí)，可引起局部大小不一的腫塊，在胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。僅有單個(gè)骨骼損害者，稱(chēng)為孤立性骨髓瘤。

2、髓外浸潤(rùn)：約70%患者有髓外骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。病程長(zhǎng)者，機(jī)會(huì)更多。肝、脾、淋巴結(jié)及腎臟等是易受累器官，常伴腫大。孤立性骨髓瘤也可見(jiàn)于軟組織，如口腔及呼吸道等，稱(chēng)之為髓外骨髓瘤。

神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，也不少見(jiàn)，以胸腰椎破壞壓縮、壓迫脊髓所導(dǎo)致截癱為多見(jiàn)，其次為神經(jīng)根損害。㈡、血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn)1、感染：由于正常多克隆免疫球蛋白減少，體液免疫缺陷及中性粒細(xì)胞減少等原因，患者容易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見(jiàn)。感染常為患者就診原因和主要致死原因。

2、血高粘滯綜合征：血清中M蛋白增多，可使血液粘滯性過(guò)高，引起血流緩慢，組織淤血和缺氧，在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識(shí)障礙、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。高粘滯綜合征的發(fā)生在IgA型中多見(jiàn)。

㈢、腎功能損害

腎功能損害為本病重要表現(xiàn)之一，為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿甚至腎功能衰竭，可被誤診為慢性腎炎、腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎、腎小管性酸中毒等。

㈣、貧血早期血紅蛋白可正常，隨著病程進(jìn)展，絕大多數(shù)患者會(huì)有不同程度的貧血及多種癥狀。貧血可由多種因素引起，如惡性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓，瘤細(xì)胞分泌抑制造血的因子等，紅細(xì)胞壽命縮短，失血及化療等的影響，腎功能衰竭所致內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）的產(chǎn)生缺乏等。

㈤、出血傾向以鼻出血和牙齦出血為多見(jiàn)，皮膚紫癜也可發(fā)生。內(nèi)臟出血和顱內(nèi)出血見(jiàn)于晚期患者。出血原因有血小板減少、凝血功能障礙、血管壁損傷等因素。

㈥、高鈣血癥和高尿酸血癥由于瘤細(xì)胞裂解，血中尿酸水平升高，嚴(yán)重者可并發(fā)尿路結(jié)石，甚至腎功能衰竭。我國(guó)高鈣血癥的發(fā)生率較低，一旦發(fā)現(xiàn)往往提示病情進(jìn)展。典型的癥狀包括惡心嘔吐、厭食、煩渴、多尿、脫水、神志模糊甚至昏迷。高鈣血癥和高尿酸血癥可影響腎功能，腎功能損害又可加重高鈣血癥和高尿酸血癥。

㈦、其它少數(shù)患者尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見(jiàn)于舌、心臟、骨骼、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經(jīng)以及其它內(nèi)臟。如果M蛋白為冷球蛋白，可引起肢端動(dòng)脈阻塞，也有發(fā)生雷諾現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查

1、血象：貧血常見(jiàn)，多屬正細(xì)胞、正色素性。紅細(xì)胞在血片上排列成錢(qián)串狀，血沉顯著增快。

晚期有全血細(xì)胞減少，并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，超過(guò)2.0×109/L者，稱(chēng)為漿細(xì)胞白血病。

2、骨髓：主要為漿細(xì)胞系異常增生（至少占有核細(xì)胞數(shù)的15%），并伴有質(zhì)的改變。鑒于漿細(xì)胞瘤灶呈散在分布，最好自骨壓痛處或多部位穿刺，可提高陽(yáng)性率。

3、血液生化檢查

⑴、異常球蛋白血癥：

血清異常球蛋白增多，正常免疫球蛋白減少。約75%患者血清電泳可見(jiàn)一染色濃而密集，單峰突起的M蛋白。按M蛋白性質(zhì)不同，可把骨髓瘤分為不同類(lèi)型。極少數(shù)患者血清中或尿中不能分離出M蛋白，稱(chēng)為不分泌型骨髓瘤。

⑵、血鈣、磷測(cè)定：因骨質(zhì)廣泛破壞，出現(xiàn)高鈣血癥。晚期腎功能減退，血磷也增高。血清堿性磷酸酶一般正?；蜉p度增加。

⑶、血清β2微球蛋白及血清乳酸脫氫酶活力：兩者均高于正常。β2微球蛋白是由漿細(xì)胞分泌的、與全身瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性，可用以提示預(yù)后和預(yù)測(cè)治療效果。

⑷、尿和腎功能檢查：90%以上患者有蛋白尿。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白。在腎功能受損患者中血清尿素氮和肌酐可以增高。

4、影像學(xué)檢查：本病骨骼病變可有以下三種X線(xiàn)表現(xiàn)：①早期為骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病變?yōu)閳A形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)、大小不等溶骨損害，常見(jiàn)于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；③病理性骨折，常發(fā)生于肋骨、脊柱、胸骨。少數(shù)早期患者可無(wú)骨骼X線(xiàn)表現(xiàn)。診斷和鑒別診斷

診斷多發(fā)性骨髓瘤依據(jù)：

①骨髓中漿細(xì)胞＞15%，且有形態(tài)異常；②血清有大量的M蛋白：IgG＞35g，IgA＞20g/L，IgM＞15g/L，IgD＞2g/L，IgE＞2g/L或尿中本周蛋白＞lg/24h；

③溶骨病變或廣泛的骨質(zhì)疏松。三項(xiàng)中至少有二項(xiàng)陽(yáng)性。僅有①、③兩項(xiàng)者屬不分泌型。如僅有①、②兩項(xiàng)者須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥。治療

1、化學(xué)治療：抗骨髓瘤的化學(xué)治療的療效標(biāo)準(zhǔn)是以M蛋白減少75%以上（濃度降至25g/L以下）或尿中本周蛋白排出量減少90%以上（24小時(shí)尿本周蛋白排出量減少到0.2g以下），即認(rèn)為治療顯著有效。初治病例可先選用MP方案。如果MP無(wú)效或緩解后又復(fù)發(fā)者，可使用VAD、M2或其他方案。

MP對(duì)50-60%左右患者有效，但復(fù)發(fā)率高，中數(shù)存活期為21-30個(gè)月。各方案治療療效各家報(bào)告不一致。MP方案—為初治MM病人誘導(dǎo)化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。美法侖（苯丙酸氮芥）每日6-10mg/m2分2-3次口服，連服4-5天；

潑尼松每日2mg/kg分2-3次口服，連服4天。MP方案每4-6周重復(fù)1次，至少1年。

M2方案—卡氮芥（卡莫西汀BCNU）20mg/m2靜脈注射第1天；環(huán)磷酰胺(CTX)400mg/m2，靜脈注射第1天；美法侖每日4mg/m2，分2-3次服用，第1-7天；潑尼松每日40mg，第1-7日口服，每日20mg第8-14日口服。長(zhǎng)春新堿（VCR)2mg靜脈注射第21天。M2方案21天為1療程，2個(gè)療程間歇14天，共6個(gè)療程，潑尼松在第3或第4療程逐漸停用。VAD方案-VCR每日0.4mg持續(xù)靜脈滴注4天；阿霉素每日10mg持續(xù)靜脈滴注4天；地塞米松每日40mg口服第1-4天、9-12天、17-20天。每4周重復(fù)給藥。該方案中地塞米松可用甲基強(qiáng)的松龍?zhí)娲?，或用米托蒽醌替代阿霉素。目前VAD方案是50歲以下MM病人誘導(dǎo)化療的首選方案。該方案主要缺點(diǎn)是類(lèi)固醇劑量大，感染發(fā)生率較高，其他毒副反應(yīng)有骨髓抑制、心力衰竭、精神癥狀、消化道出血、腸麻痹及骨質(zhì)脫鈣等。

維持治療：

MM化療一般至少1年或直至達(dá)平臺(tái)期，該期表現(xiàn)為血清和尿M蛋白穩(wěn)定，無(wú)疾病進(jìn)展的證據(jù)。目前的趨勢(shì)是在平臺(tái)期一方面應(yīng)密切監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的征象，另一方面可隔天服用潑尼松50mg和（或）聯(lián)合IFNa-2b做維持治療。

難治或復(fù)發(fā)MM的治療

1)VAD方案2)VADC方案3)VADB方案4)VADE方案5)EDAP方案6)CE方案7)中劑量美法侖

2、干擾素-α：宜與MP、VAD或M2方案合并使用。此外干擾素也可用于化療后維持治療，可延長(zhǎng)緩解期和生存期。不良反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、厭食、嗜睡及骨髓抑制等。

3、沙利度胺（商品名反應(yīng)停）對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有較好療效。可單獨(dú)用藥或與MP方案或地塞米松聯(lián)合用藥。但具體療效用法作用機(jī)制均仍在研究當(dāng)中。

沙利度胺(thalidomide,國(guó)內(nèi)商品名為“反應(yīng)停”）近年研究表明，難治MM病人骨髓微血管密度增加，VEGF,BFGF增高。沙利度胺的臨床研究證明該藥物可能通過(guò)抗血管生成，抑制VEGF與BFGF生成，及調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制起作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示沙利度胺單用或合用潑尼松對(duì)難治MM有較好療效，不受既往治療影響。沙利度胺開(kāi)始劑量為每日200mg,口服連用14天，每間隔14天劑量遞增，直至達(dá)最大劑量每日800mg。無(wú)骨髓抑制及肝腎毒性。

4、骨髓移植：

20世紀(jì)8O年代起試用異基因骨髓移植治療MM,已獲較大進(jìn)展。預(yù)處理一般多采用大劑量美法侖（140-200mg/m2）和分次全身放射治療?，F(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)表明應(yīng)爭(zhēng)取早期治療，先用化療誘導(dǎo)緩解，然后移植，效果較好。療效與年齡、性別無(wú)關(guān)。如無(wú)合適的供者或>55歲的病人可做自身外周血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植能顯著降低腫瘤負(fù)荷，完全反應(yīng)率接近40%，然而，其嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)至少50%。

而單次自體造血干細(xì)胞移植并不能獲得生存曲線(xiàn)的平臺(tái)期。因此當(dāng)前MM治療的研究在于，采用連續(xù)自體造血干細(xì)胞移植，以及移植獲緩解后依據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行鞏固／維持治療。如在低危病人，使用相對(duì)無(wú)毒性的治療策略-用基因型（基因型/樹(shù)突狀細(xì)胞）疫苗接種；在高危病人，可在第二次自體移植后3個(gè)月接受4療程DCEP（地塞米松、CTX、VP16、順鉑）方案化療，每療程間隔3個(gè)月，以降低復(fù)發(fā)率和改善生存期。5.

一般治療、對(duì)癥治療和并發(fā)癥治療

預(yù)防感染，加強(qiáng)護(hù)理；感染時(shí)抗炎治療；可靜脈滴注丙種球蛋白等支持治療；重度貧血時(shí)輸紅細(xì)胞懸液、rhEPO；并發(fā)粒細(xì)胞缺乏時(shí)可用GM一CSF治療；防治病理性骨折、防治高鈣血癥、防治骨痛；防治高尿酸血癥；腎功能不全防治，禁用損腎藥物；高粘滯血癥者必要時(shí)做治療性血漿置換。雙膦酸鹽(biphosphanates)MM具有骨質(zhì)破壞的特征，這是引起脊柱壓迫和