白術(shù)在胃腸道疾病方面的藥理與臨床應(yīng)用藥學(xué)論文

白術(shù)在胃腸道疾病方面的藥理與臨床應(yīng)用錢乙，宋代東平人，是我國宋代著名的兒科醫(yī)家也是中國醫(yī)學(xué)史上第一個著名兒科專家。錢乙撰寫的《小兒藥證直訣》，是中國現(xiàn)存的第一部兒科專著。它第一次系統(tǒng)地總結(jié)了對小兒的辨證施治法，使兒科自此發(fā)展成為獨立的一門學(xué)科。后人視《小兒藥證直訣》為兒科的經(jīng)典著作，把錢乙尊稱為““兒科之鼻祖”。脾胃益菌湯原方出自錢乙所創(chuàng)七味白術(shù)散，被稱為“小兒泄瀉第一方”“小兒積食第一方”傳世妙方。1．廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001;2．柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西柳州545001)［關(guān)鍵詞］七味白術(shù)散;藥理作用;腸易激綜合征;消化系統(tǒng)疾病七味白術(shù)散為歷代醫(yī)家治療小兒腹瀉之經(jīng)方，功用為健脾益氣，和胃生津，主治脾胃虛弱，津虛內(nèi)熱證。目前發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散具有十分廣泛的藥理作用，且許多藥理作用在臨床治療上已取得了確切療效，本文筆者總結(jié)七味白術(shù)散的現(xiàn)代藥理作用，以及在消化系統(tǒng)疾病中臨床應(yīng)用的研究進展，以期對醫(yī)藥工作者的臨床工作以及科研工作者的深入研究提供一定的借鑒意義。1方劑簡析七味白術(shù)散原名白術(shù)散，首見于北宋·錢乙《小兒藥證直訣》:“人參（現(xiàn)多用黨參代替）二錢五分，白茯苓五錢，白術(shù)(炒)五錢，藿香葉五錢，木香二錢，甘草一錢，葛根五錢(渴者加至一兩)［1］?！痹街髦巍捌⑽妇锰摚瑖I吐泄瀉……煩渴燥，但欲飲水，乳食不進［1］”。因小兒吐瀉及發(fā)熱傷津的病機，必然導(dǎo)致脾陽受損，灼傷陰液。錢乙及歷代醫(yī)家主要用于治療脾胃虛弱、津液內(nèi)耗、吐瀉頻作、煩渴多飲等癥。該方由人參（現(xiàn)多用黨參代替）、白術(shù)、茯苓、炙甘草、藿香、木香、葛根七味中藥組成。全方補中有瀉，寓瀉于補，四君子湯具有健脾益氣之功;木香味辛苦，下氣寬中，健脾消食，中寬則上下皆通;藿香芳香化濕、和胃止嘔;葛根入脾、胃、肺經(jīng)，味甘辛，既可生津止渴、升陽止瀉，又與白術(shù)、木香等燥濕相濟，使脾胃升降復(fù)常。諸藥合用，補而不滯，健脾益氣，和胃生津。2.1調(diào)節(jié)腸道菌落結(jié)構(gòu)孫必強等［2］對腸道菌群失調(diào)腹瀉小鼠進行灌胃，結(jié)果顯示七味白術(shù)散組的腸球菌、腸桿菌、乳桿菌和雙歧桿菌的菌量均有增加，說明七味白術(shù)散能增加有益菌數(shù)量，糾正腸道菌群失調(diào)。譚周進等［3］應(yīng)用抗生素建立菌群失調(diào)小鼠腹瀉模型，經(jīng)超微七味白術(shù)散治療后，治療組細菌總數(shù)持續(xù)增加，乳酸菌和酵母菌數(shù)先增加，大腸桿菌數(shù)呈先增后減的趨勢，真菌則持續(xù)減少，治療后趨于穩(wěn)定，可見七味白術(shù)散通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，使腸道菌群與腸道重新組成一個新的平衡系統(tǒng)。郭抗蕭等［4］經(jīng)DNA序列分析和同源性比較顯示，腸道菌落由乳酸菌、屎腸球菌、梭狀芽孢桿菌、黏液真桿菌、毛螺旋菌、腐生性葡萄球菌等組成，經(jīng)抗生素造模后乳酸菌數(shù)量明顯減少，屎腸球菌成為優(yōu)勢菌種，通過七味白術(shù)散給藥后，治療組中的乳酸菌數(shù)量均有所回升，且基因文庫及多樣性最接近正常組。有動物實驗表明，經(jīng)七味白術(shù)散治療后，乳酸菌、腸球菌數(shù)量增加，變形桿菌數(shù)量減少，厚壁菌門/擬桿菌門的比值降至正常水平，同樣提示七味白術(shù)散通過增殖有益菌、抑制有害菌來恢復(fù)腸道正常功［5］。七味白術(shù)散中含有復(fù)雜的中藥化學(xué)成分，對腸道微生物的調(diào)控作用復(fù)雜多樣，體外抑菌試驗表明，七味白術(shù)散復(fù)方對金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣桿菌和沙門菌等致病菌的抑菌作用明顯，主要的抑菌組為人參和甘草，其中人參和甘草等對大腸桿菌、綠膿桿菌以及腸道酵母菌均有抑菌效果，而七味白術(shù)散復(fù)方對大腸桿菌、綠膿桿菌沒有抑菌效果，對腸道酵母菌則有一定的促進作用［6－7］。2.2調(diào)節(jié)腸道酶活性惠華英等［8］用抗生素制備腹瀉小鼠模型，經(jīng)七味白術(shù)散治療后，自愈組腸道乳糖酶活性低于正常水平，仍有腹瀉癥狀，而治療組小鼠腸道前段、中段及后段黏膜乳糖酶活性恢復(fù)且高于正常組，說明七味白術(shù)散可以提高乳糖酶活性。有研究表明七味白術(shù)散治療后，細菌乳糖酶基因多樣性并沒有得到恢復(fù)［9］。而另一研究發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散組乳糖酶基因多樣性恢復(fù)正常，腸道黏膜乳酸桿菌屬和擬桿菌屬的細菌豐度增加，產(chǎn)乳酶的溶桿菌屬和真核生物等的細菌豐度增加，結(jié)果說明七味白術(shù)散有助于恢復(fù)腸道乳糖酶基因的多樣性，調(diào)整腸道黏膜細菌豐度和結(jié)構(gòu)［10］。此研究結(jié)果與前一研究［9］形成鮮明對比，故而七味白術(shù)散提高腸道黏膜乳糖酶活性與改變產(chǎn)乳糖酶的關(guān)鍵菌株數(shù)量及種類的相關(guān)性，有待進一步研究。龍承星等［11］對各組小鼠乳糖酶基因的1036bp片段進行SNP測序，發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散治療后，小鼠乳糖酶基因13910位點沒有發(fā)生堿基的變異，序列完全相同，結(jié)果說明小鼠乳糖酶基因多態(tài)性并不影響七味白術(shù)散的療效，不除外有其他SNP位點存在的可能。郭艷芳［12］予七味白術(shù)散治療4d后，發(fā)現(xiàn)七味組小鼠腸道內(nèi)容物及黏膜乳糖酶活性顯著升高，七味組中小鼠內(nèi)容物和黏膜的mＲNA表達量無明顯差異，提示七味白術(shù)散在蛋白水平對腸道乳糖酶活性進行調(diào)控，在基因水平對腸道內(nèi)小鼠和細菌乳糖酶mＲNA總量的變化無影響。七味白術(shù)散除了調(diào)節(jié)乳糖酶活性，還可調(diào)節(jié)蔗糖酶活性，從而治療腹瀉。有研究發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散治療3d后，小鼠腸道內(nèi)容物、腸道黏膜前中后段蔗糖酶活性均顯著高于正常組和模型組，結(jié)果說明七味白術(shù)散可促進腹瀉小鼠腸道黏膜蔗糖酶活性恢復(fù)［13］。2.3調(diào)節(jié)腸道微生物代謝劉嘉欣［14］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散治療組的某些微生物功能基因發(fā)生顯著改變，如編碼6－磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等顯著上調(diào)，提示糖酵解作用增強，使丙酮酸產(chǎn)量增加;編碼丙酮酸甲酸裂解酶、磷酸轉(zhuǎn)乙酰酶、乙酸激酶等顯著上調(diào)，進一步提示無氧酵解產(chǎn)生的乙酸增加;在丙酸、丁酸等代謝通路中，相關(guān)基因既有上調(diào)，亦有下調(diào)，結(jié)果提示七味白術(shù)散可調(diào)節(jié)腸道微生物與碳水化合物代謝相關(guān)的基因，釋放更多的能量，供給腸道微生物及黏膜上皮的代謝需要。亦有相關(guān)研究證實，七味白術(shù)散可降低大便中鈉、葡萄糖含量，促進小腸對鈉、葡萄糖的重吸收［15］。輪狀病毒腹瀉是由吸收減少和分泌亢進引起的［16］，因此，改善腸道吸收功能，提高鈉、葡萄糖攝入量的治療方法，對止瀉有重要作用。2.4保護腸道黏膜孫必強等［2］對腹瀉小鼠予七味白術(shù)散干預(yù)，進行腸黏膜組織中緊密連接蛋白的熒光密度分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散使絨毛尖端、緊密連接破壞減輕，熒光密度明顯增高，說明七味白術(shù)散能促進腸黏膜的修復(fù)。劉婭薇等［17］研究發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散治療組小鼠回腸黏膜厚度、各腸段黏膜淋巴細胞數(shù)均降低，說明七味白術(shù)散可修復(fù)腸黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)，保護腸道黏膜。姜曉等［18］研究發(fā)現(xiàn)輪狀病毒感染的主要形態(tài)學(xué)改變?yōu)榻q毛變短、脫落，小腸黏膜結(jié)構(gòu)不規(guī)則，淋巴細胞浸潤，經(jīng)七味白術(shù)散治療后，乳鼠腸糞便中輪狀病毒清除率明顯上升，乳鼠小腸黏膜上皮細胞病變明顯減輕，結(jié)果說明七味白術(shù)散能清除腸道病毒，保護腸黏膜免受病毒感染損傷，恢復(fù)腸黏膜屏障功能。2.5減輕炎癥反應(yīng)劉婭薇等［17］證實七味白術(shù)散治療組動物回腸黏膜水腫明顯消除，各腸段黏膜淋巴細胞數(shù)明顯恢復(fù)，說明七味白術(shù)散可減輕腸道炎癥，明顯改善腹瀉。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散可明顯降低模型小鼠血清中腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細胞介素(IL)－6、IL－8的含量，上調(diào)IL－4、IL－10和下調(diào)TNF－α的表達，提示七味白術(shù)散通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)炎性因子的表達，抑制機體過度炎癥反應(yīng)，促進受損黏膜組織修復(fù)，減少腸道黏膜的免疫損傷，有效改善了腸道內(nèi)的菌群失調(diào)，使腸道內(nèi)微生態(tài)平衡恢復(fù)正常［19－20］。七味白術(shù)散不僅可以減輕腸道炎癥，還可以減少肝組織炎癥反應(yīng)。有關(guān)實驗表明七味白術(shù)散保護輪狀病毒感染乳鼠肝組織的機制可能通過增加輪狀病毒感染乳鼠肝組織IL－2、干擾素(IFN)－γmＲNA的表達，降低IL－8、TNF－αmＲNA表達，影響乳鼠血清IL－2、IL－8、TNF－α、IFN－γ含量，從而阻止炎性細胞浸潤，降低乳鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)含量，減少肝組織損傷［21］。2.6抗病毒七味白術(shù)散可促進抗病毒蛋白表達而發(fā)揮抗病毒作用。左勝男等［22］證實七味白術(shù)散可促進病毒感染乳鼠小腸黏膜中IFN－γ下游精氨酸加壓素(AVP)蛋白的表達，阻斷蛋白合成而降解病毒mＲNA。另一實驗研究指出七味白術(shù)散還能夠激活I(lǐng)FN－γ信號傳導(dǎo)通路JAK－STAT通路，提高p－JAK1、p－STAT1蛋白的表達，產(chǎn)生一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞核內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白雙鏈ＲNA激活的蛋白激酶(PKＲ)、2’－5’寡聚腺苷酸合成酶(OAS)，提高翻譯生成抗病毒蛋白的含量，從而發(fā)揮抑制病毒的作用［23］。Wu等［24］研究證實七味白術(shù)散組的CD4+T細胞明顯升高，CD8+T細胞顯著降低，并促進IL－2、IL－4、IL－10、IFN－γmＲNA的表達，結(jié)果提示七味白術(shù)散通過調(diào)節(jié)T細胞及細胞因子而發(fā)揮抗病毒作用。2.7提高免疫功能七味白術(shù)散可通過參與TLＲ3、JAK/STAT等信號通路，對細胞因子進行調(diào)控，發(fā)揮細胞、體液免疫的作用。動物實驗表明七味白術(shù)散可能通過增強輪狀病毒感染乳鼠機體IFN調(diào)節(jié)因子(IＲF3、IＲF7)蛋白表達，促進血清中IFN－α/β含量的增加，從而提高機體固有免疫應(yīng)答［25］。孫必強等［26］研究結(jié)果提示七味白術(shù)散能有效提高小腸腸道sIgA含量和表達量，促進小腸黏膜免疫組織損傷的修復(fù)。另外，肖新云等［27］發(fā)現(xiàn)經(jīng)七味白術(shù)散灌