美羅華說明書

美羅華（利妥昔單抗）[藥理毒理]利妥昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，能夠與跨膜抗原CD20特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞，但在造血干細胞、原B細胞、正常血漿細胞，或其它正常組織中不存在。該抗原體現(xiàn)于95%以上的B淋巴細胞型的非霍奇金淋巴瘤(NHLS)。與抗體結(jié)合后，CD20抗原不會發(fā)生內(nèi)在化或從細胞膜上脫落道環(huán)境中。CD20不會作為游離抗原在血漿中循環(huán)，因此也就不可能與抗體競爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合并引發(fā)B細胞溶解的免疫反映。細胞溶解的機制可能涉及補體依賴的細胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）。另外，體外研究證明，利妥昔單抗可使耐藥的B淋巴細胞系對某些化療藥品再次敏感。[藥代動力學]給患者靜脈輸注125、250或375mg/m2（體表面積）的利妥昔單抗注射液，每七天一次，共4次，血漿中抗體的濃度隨著劑量的升高而升高。接受375mg/m2治療后，美羅華的平均血漿半衰期為68.1小時，初次給藥后的平均血漿去除率為0.0459L/小時；第四次靜脈輸注后，血漿半衰期、血漿峰濃度和去除率的平均值分別為189.9小時、480.7μg/ml和0.0145L/小時。另外，在病變緩和的患者體內(nèi)，利妥昔單抗的濃度明顯高于治療無效的患者。普通，3～6月仍可檢測到利妥昔單抗。初次治療后，外周血B淋巴細胞計數(shù)的中位值明顯下降，低于正常水平，并于6個月后開始恢復。在完畢治療后9～12個月恢復到正常水平。[適應癥]美羅華用于治療復發(fā)或化療耐藥的惰性B細胞性非霍奇金淋巴瘤。[使用方法用量]原則劑量美羅華單藥治療成人患者的推薦劑量為375mg/m2。美羅華應當應用靜脈輸注,每七天一次,共用四周。在無菌條件下抽取需要劑量的美羅華，用無菌、無致熱源、0.9％NS或5%GS稀釋濃度為1～4mg/ml。輕輕倒轉(zhuǎn)輸注袋以使溶液混合，同時避免出現(xiàn)泡沫。配制好的輸注液體不能用于靜脈注射或脈沖輸入。應在住院環(huán)境下應用美羅華，由于這里有能夠立刻投入使用的充足的心肺復蘇設備，并且能在經(jīng)驗豐富的腫瘤內(nèi)科/血液科醫(yī)生的嚴密觀察下應用。治療前用藥涉及解熱鎮(zhèn)痛藥（如撲熱息痛）和抗組胺藥（如苯海拉明），應在每次輸注每活化之前30～60分鐘應用。也可考慮治療前應用腎上腺皮質(zhì)激素。應嚴密監(jiān)視患者與否出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（見注意事項）。一旦患者出現(xiàn)嚴重反映的證據(jù)，特別是嚴重的呼吸困難、支氣管痙攣和缺氧應立刻停止輸注。應立刻評價患者與否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合癥，涉及應作對應的實驗室檢查，以及患者與否有肺的浸潤，應拍胸部X線片。只有當全部癥狀消失后、各項實驗室檢查以及胸片檢查恢復正常后，方可重新開始治療。此時，美羅華的輸注速度應不超出以前速度的二分之一。如果第2次再出現(xiàn)同樣的嚴重不良反映，應考慮停止治療。普通減慢輸注速度后，與治療有關(guān)的輕－中度不良反映會減輕。當癥狀改善后，輸注速度可重新提高。第一次輸注準備好的美羅華溶液應通過專用設備靜脈輸注。推薦的初始輸注速度為50mg/h；自開始輸注后每30分鐘輸注速度可增加50mg/h（即每30分鐘劑量增加25mg）直達成到最大輸注速度400mg/h。隨即的輸注隨即輸注美羅華的開始速度為100mg/h，每30分鐘輸注速度可增加100mg/h（即每30分鐘劑量增加50mg）直達成到最大輸注速度為400mg/h。復發(fā)后的再治療如果患者初次美羅華治療有效，復發(fā)后可再次接受美羅華治療，這些患者再次治療的緩和率可與第一次治療相稱。[不良反映]腫瘤負荷較大，單個病灶直徑＞10㎝的患者發(fā)生嚴重（3～4度）不良反映的危險性升高。輸注有關(guān)的不良反映在大多數(shù)患者中，輸注有關(guān)的不良反映涉及細胞因子釋放綜合征，并且重要見于第一次輸注中，常見于輸注開始后的1～2小時。這些不良反映重要涉及發(fā)熱、寒戰(zhàn)和強直。其它癥狀涉及潮紅、血管性水腫、惡心、蕁麻疹/皮疹、疲乏、頭痛、瘙癢、呼吸困難、咽喉刺激、鼻炎、嘔吐及腫瘤疼痛。在有以上癥狀的患者中，有10%合并有低血壓和支氣管痙攣。個別狀況下，既往有心血管病變，如心絞痛、充血性心衰的患者可能出現(xiàn)病情加重。輸注有關(guān)不良反映的發(fā)生率在下一次輸注中會減少。出現(xiàn)嚴重細胞因子釋放綜合征的患者中有致死的報道，這一反映偶然與腫瘤溶解綜合征的癥狀和體征有關(guān)，它可造成多臟器功效衰竭、呼吸功效衰竭和腎功效衰竭。血液學的不良反映少部分患者出現(xiàn)血液學檢查異常，但普通為輕度的，可恢復的。嚴重的血小板減少和中性白細胞減少的發(fā)生率分別為1.3%和1.9%，貧血的發(fā)生率為1.0%。美羅華治療后，單一短暫再生障礙性貧血（單純紅細胞再生障礙）和極偶然發(fā)生的溶血性貧血也有報道。其它不良反映肺的不良反映，涉及支氣管狹窄和罕見的由于呼吸功效衰竭造成的死亡，在美羅華治療的患者中也有報道。過敏反映在接受美羅華治療的患者中也有報道。盡管美羅華能夠造成B細胞減少，從而會造成血清免疫球蛋白減少，但是這些患者中感染的發(fā)生率并不象預期的那么多。能夠觀察到嚴重的或機會性感染，但比常規(guī)化療合并感染的發(fā)生率明顯要低。治療過程中以及治療后的1年中，分別有17%和16%的患者出現(xiàn)感染。這些感染普通是常見的、非機會性的感染，并且多是輕微的感染。即使它可引發(fā)輕度的、臨時的肝功效指標的升高，但是美羅華單藥治療不會引發(fā)臨床上明顯的肝臟或腎臟毒性。其它發(fā)生率＞1%的不良反映以下：全身反映：無力、腹痛、背痛、胸痛、全身不適、腹脹以及輸注部位疼痛。心血管系統(tǒng)：高血壓、心動過緩、心動過速、心率不齊、直立性低血壓；嚴重的心血管事件涉及心功效不全、心肌梗死，這些反映重要見于既往有心血管疾病史和/或接受過對心臟有毒性作用的化療患者，并且大多數(shù)與輸注有關(guān)反映有關(guān)。胃腸道：腹瀉、消化不良、食欲減退。血液和淋巴系統(tǒng)：淋巴結(jié)病，全血細胞減少的病例罕有報道。代謝和營養(yǎng)失調(diào)：高血糖、周邊性水腫、LDH升高、低鈣血癥。肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛、疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、焦慮、感覺異常、感覺減退、不安、失眠、神經(jīng)質(zhì)。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、鼻竇炎、氣管炎、呼吸系統(tǒng)疾病。皮膚及附件：盜汗、多汗、單純性皰疹、帶狀皰疹；嚴重的大皰性皮膚反映涉及中毒性表皮壞死造成死亡的病例罕有報道。特殊感覺：淚腺分泌紊亂、結(jié)膜炎、味覺障礙。泌尿生殖系統(tǒng)：排尿困難、血尿。其它發(fā)生率＜1%的不良反映以下：血液和淋巴系統(tǒng)：凝血障礙。呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺部疾病。神經(jīng)系統(tǒng)：；顱神經(jīng)病變合并/或不合并周邊神經(jīng)病變的病例罕有報道。顱神經(jīng)病變的癥狀和體征，如嚴重的視力喪失、聽力喪失、其它感覺喪失、以及面神經(jīng)麻痹，可在治療的不同時期出現(xiàn)，甚至治療完畢幾個月后還會出現(xiàn)。[禁忌]美羅華禁用于已知對美羅華過敏的患者，以及對美羅華的任何組分或?qū)κ蟮鞍走^敏的患者。[注意事項]循環(huán)中惡性腫瘤細胞數(shù)目較多（＞25000/mm3）或腫瘤負荷較大的患者，如CLL和套細胞淋巴瘤。其發(fā)生嚴重的細胞因子釋放綜合征的危險性較高，必須在非常謹慎并且無其它治療手段時考慮應用美羅華治療。這些患者在第一次輸注時需要嚴密觀察。第一次輸注時的速度也應考慮減少。嚴重的細胞因子釋放綜合征特性地體現(xiàn)為嚴重的呼吸困難，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、強直、蕁麻疹和血管性水腫之外，普通伴有支氣管痙攣和缺氧。這些癥狀可能與腫瘤溶解綜合征的特點有關(guān)，如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、急性腎功效衰竭、LDH升高，有時還會出現(xiàn)急性呼吸功效衰竭甚至死亡。急性呼吸功效衰竭可能還伴有肺間質(zhì)浸潤或水腫，在胸部X線片上能夠見到。這些癥狀普通會在第一次輸注開始的1或2小時內(nèi)出現(xiàn)。既往有肺功效不全或腫瘤肺浸潤的患者，發(fā)生急性呼吸功效衰竭的危險性更高，預后差，因此治療應格外小心。出現(xiàn)嚴重細胞因子釋放綜合征的患者應立刻停止美羅華的輸注，并予以進一步的對癥治療。由于這些臨床癥狀開始改善后，又可能會重新惡化，因此應對患者嚴密觀察直到腫瘤溶解綜合征和肺浸潤好轉(zhuǎn)或被控制。癥狀和體征完全消失后，重新開始治療極少再次出現(xiàn)嚴重的細胞因子釋放綜合征。輸注有關(guān)的不良反映涉及伴有低血壓、支氣管痙攣的細胞因子釋放綜合癥，可見于接受美羅華治療的10%的患者中。這些癥狀在停止輸注病應用鎮(zhèn)痛/解熱藥、抗組胺藥等方法后可緩和，偶然需要吸氧、靜脈輸注鹽水或支氣管擴張藥，必要時應用腎上腺皮質(zhì)激素?；颊呓邮莒o脈輸注蛋白后出現(xiàn)變態(tài)反映或其它過敏反映已又報道。與細胞因子釋放綜合征不同，典型的過敏反映普通在輸注開始后幾分鐘之內(nèi)就會出現(xiàn)。治療過敏反映的藥品涉及腎上腺素、抗組胺藥和腎上腺皮質(zhì)激素，應在美羅華治療過程中常備這些藥品，方便出現(xiàn)變態(tài)反映時能立刻應用。臨床上對敏反映的解決與對細胞因子釋放綜合征的治療相似。過敏反映的報道比細胞因子釋放綜合征的報道要少。由于美羅華治療中可能會出現(xiàn)低血壓，因此在治療前12小時以及治療過程中應避免應用抗高血壓藥品。接受美羅華治療的患者中，曾又心絞痛和心律失常的報道。因此，既往有心血管病的患者治療中應嚴密觀察。即使美羅華沒有骨髓克制作用，但在中性粒細胞計數(shù)＜1.5×109/L和血小板計數(shù)＜75×109/L的患者中仍應非常謹慎，由于臨床經(jīng)驗證明這些患者應當被限制應用美羅華。既往經(jīng)歷過自體骨髓移植或有其它可能影響骨髓功效的危險因素的患者，接受美羅華治療后沒有出現(xiàn)骨髓毒性。美羅華治療過程中，應考慮給患者進行常規(guī)的涉及血小板計數(shù)的全血細胞計數(shù)檢查。[孕婦及哺乳期婦女用藥]均禁用。育齡婦女在接受美羅華治療過程中及治療結(jié)束后12個月內(nèi)應采用有效的避孕方法。在小朋友患者中的安全性和療效還不明確。老年用藥無禁忌。[藥品互相作用]無資料顯示有哪些藥品會與美羅華發(fā)生互相作用。本品與CHOP方案合用