高級醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)：研究設(shè)計-1 第一次2

實驗設(shè)計I:概述

ExperimentalDesign

2實驗設(shè)計簡介1935年,Fisher系統(tǒng)介紹研究設(shè)計，首次提出研究設(shè)計的基本原則。TheDesignofExperiments.RAFisher(1890~1962)R.A.Fisher(1925)系統(tǒng)介紹近代統(tǒng)計學(xué)方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers

3研究分類實驗研究(experiment)臨床試驗(clinicaltrial)現(xiàn)場調(diào)查(survey)專業(yè)上的考慮統(tǒng)計學(xué)上的考慮

4實驗設(shè)計內(nèi)容提要：概述實驗設(shè)計的基本原則平行組設(shè)計配對設(shè)計區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計設(shè)計

51概述1.1研究設(shè)計的作用1.2研究設(shè)計的形式1.3研究因素與混雜因素1.4研究指標(biāo)

61.1研究設(shè)計的作用

合理安排試驗因素，提高研究質(zhì)量。如規(guī)定實驗組的條件，配置適當(dāng)?shù)膶φ战M，選擇研究方法等?？刂普`差，使研究結(jié)果保持較好的穩(wěn)定性。如對混雜因素的處理，對不同來源變異的分析，維護必要的均衡性等。通過較少的觀察例數(shù)，獲取盡可能豐富的信息。如采用定量指標(biāo)，選擇線性或非線性回歸分析，為使用高效率設(shè)計創(chuàng)造條件等。

71.2研究設(shè)計的形式前瞻性與回顧性試驗研究與調(diào)查研究前瞻性試驗研究前瞻性調(diào)查研究回顧性試驗研究回顧性調(diào)查研究

8例:Doll和Hill

關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究

(1948~1952年)回顧性病例-對照研究(case-controlstudy)

組別合計不吸煙吸煙

ORP男 病例 649264714.0430.000

對照 649 27622女 病例6019412.4660.026

對照603228

9例:Doll和Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究前瞻性研究(cohortstudy)(1951~1976年)4次階段小結(jié)：1954,1956,1964,1976

共隨訪59600位醫(yī)生，得到40701位的滿意答復(fù)。吸煙者肺癌死亡率0.9‰，不吸煙者肺癌死亡率0.07‰，

RR＝12.86。

101.3研究因素與混雜因素研究因素：主要研究指標(biāo)，與研究結(jié)果(效應(yīng))相聯(lián)系。混雜因素：干擾研究結(jié)果的指標(biāo)。

11研究設(shè)計的三個要素處理(treatment)：因素-水平對象(subject)效應(yīng)(effect)觀察某藥物的降壓效果,采用陽性對照處理:服用試驗藥、對照藥(一個處理因素,兩個水平)對象:新診斷的、原發(fā)性、輕中度高血壓效應(yīng):收縮壓、舒張壓的下降值

12研究設(shè)計的三個要素處理(treatment)：對象(subject)效應(yīng)(effect)觀察板藍(lán)根是否有預(yù)防感冒的效果，

以糖水作為對照處理因素？水平？對象？效應(yīng)？

131.3研究因素與混雜因素研究因素：處理，主要研究指標(biāo)，與研究結(jié)果(效應(yīng))相聯(lián)系?；祀s因素：干擾研究結(jié)果的指標(biāo)。

14例：電針引產(chǎn)研究因素：產(chǎn)婦狀況。產(chǎn)婦狀況成功失敗合計成功率初產(chǎn)42817660470.9%經(jīng)產(chǎn)1283916776.6%P=0.145

15例：電針引產(chǎn)混雜因素：胎膜狀況。

胎膜狀況成功失敗合計成功率已破3188039879.9未破23813537363.8P=0.000

16例：電針引產(chǎn)混雜因素在兩組的分布產(chǎn)婦狀況胎膜已破率已破未破初產(chǎn)33127354.80%經(jīng)產(chǎn)6710040.12%P<0.001

17例：電針引產(chǎn)混雜因素不同狀態(tài)時，研究因素的分析。

胎膜狀況產(chǎn)婦狀況例數(shù)成功成功率P已破初產(chǎn)33125877.9%0.030經(jīng)產(chǎn)676090.0%未破初產(chǎn)23717062.3%0.332經(jīng)產(chǎn)1006868.0%

18常見的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別

19對混雜因素的處理：采用良好的設(shè)計：排除，平衡；限定：

將混雜因素作為一個實驗條件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各組處于同一水平上。平衡

如患者的病情嚴(yán)重程度常常是影響藥物療效判定的一個混雜因素，若試驗組與對照組患者的病情嚴(yán)重程度分布是均衡的，則兩者在病情嚴(yán)重程度這個因素上就是可比的。轉(zhuǎn)為實驗因素

有時將明顯的混雜因素就作為一個實驗因素來對待。

20對混雜因素的處理：改為修飾因素(協(xié)變量,設(shè)計時考慮)：在資料分析階段用統(tǒng)計學(xué)手段控制：

在實驗中無法控制的混雜因素，可先記錄下來，在資料分析時采用統(tǒng)計學(xué)手段來調(diào)整。標(biāo)準(zhǔn)化法分層分析協(xié)方差分析多元回歸分析等。

211.4研究指標(biāo)客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)

盡可能采用客觀指標(biāo)定量指標(biāo)與定性指標(biāo)

盡可能采用定量指標(biāo)指標(biāo)的連續(xù)性與非連續(xù)性

定量指標(biāo)盡可能不分段指標(biāo)的準(zhǔn)確性與精確性

22

23例：小兒成長過程之免疫水平變化組序：123456年齡段：0～3月～6月～1歲～3歲～7歲～14歲缺點：6個均數(shù)，未能形成免疫水平動態(tài)變化的完整概念；各組確切年齡分布不規(guī)范；免疫水平的變化趨勢不是簡單的線性趨勢，如IgG先降后升；分段不恰當(dāng)可能看不到這種趨勢?？偫龜?shù)60名，而只得到了6個均數(shù)，設(shè)計效率低。

241.5研究對象選擇最能反映研究結(jié)果的對象

獼猴、黑猩猩(靈長目)、兔、大鼠、小鼠 狗、豬、貓、果蠅、斑馬魚……研究對象需要同質(zhì)（排除或控制混雜因素）動物：性別、種屬、體重…患者：嚴(yán)格定義納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞：…小結(jié)研究設(shè)計的作用

合理安排試驗因素，控制誤差，正確估計樣本量研究設(shè)計的形式

盡可能用前瞻性設(shè)計研究因素與混雜因素

控制混雜因素研究指標(biāo)

準(zhǔn)確性、精確性研究對象

同質(zhì)性

25

262研究設(shè)計的基本原則對照(control)隨機(randomization)重復(fù)(replication)對照的作用對照的形式對照組設(shè)置的要求隨機化的作用隨機的含義分層隨機、分段隨機重復(fù)的作用重復(fù)的次數(shù)

271.對照組的選擇:對照(control)的作用處理組對照組處理因素+非處理因素

(無)非處理因素處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)

(無)非處理效應(yīng)比較結(jié)果處理因素

處理效應(yīng)

對照組的作用：襯托處理因素的作用。

28設(shè)置對照的基本要求均衡性對等除處理因素外，對照組具備與實驗組對等的非處理因素。同步對照組與實驗組設(shè)立之后，在整個研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時間。專設(shè)任何一個對照組都是為相應(yīng)的實驗組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往的結(jié)果或其它研究的資料作為本研究之對照。

291.對照組的選擇

302.2基本原則之二：隨機(random)客觀性抽樣隨機每一個符合條件的實驗對象參加實驗的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來；分組隨機每個實驗對象分配到某一處理組的機會相同；實驗順序隨機每個實驗對象接受處理先后的機會相同。隨機化的意義：目的所有受試者機會均等；受試者的分組不具有可預(yù)測性。

32隨機與隨意隨機：random機會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。

33簡單隨機隨機分組隨機排列分層隨機隨機的方法簡單隨機分組示意(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

0.574180.782940.428340.329550.138020.741550.278190.482950.835160.85339B B A A A B A A

B B(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

A組B組574783428330138742278483835853

35隨機排列示意(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10)

136 643 557 604 384 708 218 061 555 871排列(8) (1) (7) (5) (9) (3) (4) (2) (6) (10)

36為什么隨機這么重要隨機化是統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)；是避免偏性的重要技術(shù)方法之一；隨機化可以使各對比組間在大量不可控制的非研究因素(已知的和未知的)分布方面盡量保持均衡一致；隨機化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計和實施的全過程。

372.3基本原則之三：重復(fù)(repeated)可靠性整個實驗的重復(fù)。確保實驗的重現(xiàn)性，以提高實驗的可靠性；用多個實驗單位進(jìn)行重復(fù)(樣本含量)。避免把個別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定數(shù)量的重復(fù)，使結(jié)論可信；同一實驗單位的重復(fù)觀察。保證觀察結(jié)果的精度。

38影響樣本含量的因素數(shù)據(jù)的種類個體的變異組間的差別指標(biāo)間的相關(guān)程度設(shè)計方法各組例數(shù)的分配I型錯誤和II型錯誤研究的質(zhì)量

39例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組相等)

：I類誤差，常取0.05

：II類誤差，常取0.20，0.101-：把握度：標(biāo)準(zhǔn)差，個體變異：兩總體均數(shù)之差

40例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組相等)

(以大樣本u檢驗為例)界值Ｃ

1-u拒絕H0不拒絕H00H0條件下均數(shù)的抽樣分布H1條件下均數(shù)的抽樣分布

41例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組相等)

(以大樣本u檢驗為例)

42例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組不等)研究設(shè)計兩組不等兩組相等

43例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%時

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96時

Q1:Q2

1-

(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.6

44例：n1

固定，n2

增加時，Power的變化趨勢n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.68241:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.05

45圖n1固定，n2增加時，Power的變化趨勢

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9

46試驗組和對照組樣本含量不等兩組的比例不超過

1:4~4:1

47例：兩個率比較時樣本含量的估計

48兩個率比較的樣本含量估計=0.05,=0.20,power=80%p0=0.2p1=0.8,N=n1+n2=32p1=0.7,N=n1+n2=46p1=0.6,N=n1+n2=70p1=0.5,N=n1+n2=116p1=0.4,N=n1+n2=238p1=0.3,N=n1+n2=824p1=0.25,N=n1+n2=3008

49兩個率比較的樣本含量估計=0.05,=0.20,power=80%p1-p0=0.2p1=0.5,p0=0.3,N=n1+n2=268p1=0.4,p0=0.2,

N=n1+n2=238p1=0.3,p0=0.1,

N=n1+n2=92p1=0.25,p0=0.05,

N=n1+n2=75

50例：相關(guān)與回歸分析時的樣本含量估計

51例：相關(guān)與回歸分析時的樣本含量估計

＝0.05；＝0.10

相關(guān)系數(shù)n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n0020040060080010001200小結(jié)：實驗設(shè)計的基本原則對照：均衡性對等、同步、專設(shè)隨機：客觀性抽樣隨機、分組隨機、實驗順序隨機重復(fù)：可靠性整個實驗的重復(fù)、測量的重復(fù)、個體重復(fù)(樣本量)

52

53實例1中華婦產(chǎn)科雜志，1985；20(1)：49～50。本例，兩組除處理因素(放置節(jié)育環(huán))不同，受試對象的基本條件也不同，試驗組較好，而對照組差，缺乏可比性。

規(guī)定實驗組適應(yīng)癥為：破膜和總產(chǎn)程都不超過24小時，無感染(無陽性體征，血常規(guī)正常)以及第一胎產(chǎn)后本人同意放置宮內(nèi)節(jié)育器者。另將篩選剩下的827例作為對照組，不放置宮內(nèi)節(jié)育器?！镀矢巩a(chǎn)同時放置宮內(nèi)節(jié)育器735例的初步觀察》將施行剖腹產(chǎn)手術(shù)1562例中的735例作為實驗組，在剖腹產(chǎn)的同時放置宮內(nèi)節(jié)育器。比較兩組被觀察對象的術(shù)后出血、惡露干凈時間和術(shù)后副反應(yīng)等情況。

54實例2《乳腺癌發(fā)病危險因素的研究》研究采用病例－對照方法調(diào)查607對病例與對照，配對的條件是年齡相仿，上下不超過5歲。原文在未作假設(shè)檢驗的情況下，認(rèn)為“兩組年齡相仿”。

2=17.25，P=0.004中華流行病學(xué)雜志，1981;2(4):253年齡病例組人數(shù)對照組人數(shù)20~3630~728440~19324450~22819960~1016770~107

55實例3

對治療炎癥的某注射液作臨床試驗，以另一注射液為對照。適應(yīng)癥為生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者設(shè)計了3個組：

試驗組：30例生殖道感染，30例口腔感染對照組：30例生殖道感染，30例口腔感染

開放組：外科感染疾病28例，滴蟲性陰道炎15例。

開放組為了增多試驗組病例。研究者將試驗組和開放組合并，并與對照組作比較。

56討論1欲觀察丹梔逍遙散治療混合性焦慮抑郁障礙的臨床療效，以某西藥作為對照組。將64例符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例按診療次序交替分組，即單號為中藥組，雙號為西藥組。請討論。

《丹梔逍遙散治療混合性焦慮抑郁障礙的臨床研究》(河南中醫(yī)2004年第24卷第8期第62頁)

57分組是否隨機的？根據(jù)病人入組的順序進(jìn)行交叉分組按患者入組的日期/星期按患者的出生日期按患者入組的姓名(拼音字母)按照醫(yī)院/主治醫(yī)生分組……

58分組是否隨機的？按照0.5的概率將受試者分入試驗組和對照組按照2/3的概率將受試者分入試驗組

按照1/3的概率將受試者分入對照組

59討論2通過回顧分析某院1990年1月至1998年3月期間28例單宮頸雙子宮畸形早孕人工流產(chǎn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)人流術(shù)前先給予米索前列醇素制劑可使流產(chǎn)更容易、安全，減少病人痛苦且可避免并發(fā)癥的發(fā)生。兩組的分組方法為：所有病例按就診先后順序分組，1995年10月以后為