Z12第十二章-降血糖藥物、骨質(zhì)疏松治療藥物及利尿藥

第十二章降血糖藥物、骨質(zhì)疏松治療藥物及利尿藥HypoglycemicDrugs,OsteoporosisDrugsandDiuretics藥物化學(xué)教研室叢蔚第一節(jié)降血糖藥物

HypoglycemicDrugs糖尿病糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是一種糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現(xiàn)為高血糖(>7.0mmol/L)及尿糖(腎糖閾:8.9mmol/L)。糖尿病早期無明顯癥狀，癥狀期表現(xiàn)為多尿、多飲、多食、疲乏及消瘦等。后期會導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如失明、心腦血管疾病、腎衰竭等。糖尿病已成為僅次于心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大威脅人類健康的重大疾病。2015年全球糖尿病患者約4.15億，我國確診人數(shù)超過1.1億。糖尿病的類型胰島素依賴型糖尿病(InsulinDependentDiabetesMellitus,IDDM)，也稱為I型糖尿病。是由于胰島β細(xì)胞受損，引起胰島素分泌水平降低(胰島素絕對不足)，進(jìn)而引起高血糖、β-酮酸中毒及代謝紊亂等癥狀。主要用胰島素及其類似物進(jìn)行治療。非胰島素依賴型糖尿病(Non-insulinDependentDiabetesMellitus,NIDDM)，也稱為II型糖尿病。是一種胰島素耐受性疾病，主要原因是胰島素抵抗(胰島素相對不足)。II型糖尿病與遺傳、肥胖、飲食等因素有關(guān)。主要用口服降糖藥加以治療，以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌更多胰島素或改善靶細(xì)胞對胰島素的敏感性。一、胰島素及其類似物胰島素(Insulin)是胰臟β細(xì)胞分泌的一種肽類激素，是治療I型糖尿病的有效藥物。人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個氨基酸殘基組成。分為兩條肽鏈：A鏈含21個氨基酸殘基；B鏈含30個氨基酸殘基。1926年，Abel首次從動物胰臟中提取分離得到胰島素結(jié)晶。1965年9月17日，中國科學(xué)家人工合成了具有全部生物活力的結(jié)晶牛胰島素，它是第一個在實(shí)驗(yàn)室中用人工方法合成的蛋白質(zhì)，稍后美國和聯(lián)邦德國的科學(xué)家也完成了類似的工作。不同動物的胰島素氨基酸種類稍有差異。動物性胰島素中與人類最接近的是豬胰島素(相差1個氨基酸殘基)和牛胰島素(相差3個氨基酸殘基)。30212829胰島素理化性質(zhì)：白色或類白色的結(jié)晶粉末，幾乎不溶于水，易溶于酸堿溶液，在溶液中不穩(wěn)定。等電點(diǎn)為5.35-5.45。藥理作用：加速葡萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。臨床用途：用于胰島細(xì)胞受損的I型糖尿病患者皮下注射，普通胰島素短效。胰島素制劑或類似物根據(jù)其作用時間的長短，可分為短、中、長效三類。胰島素類似物賴脯胰島素(Lilly,優(yōu)泌樂)：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對換，重組成一種新的人胰島素類似物。門冬胰島素(NovoNordisk,諾和銳)：將胰島素B28位的脯氨酸替換成天冬氨酸，其生物活性沒有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。甘精胰島素(Sanofi-Aventis,來得時)：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個精氨酸。地特胰島素(NovoNordisk,諾和平)：是將胰島素B29位賴氨酸的N上肉豆蔻酰化(十四碳?；?，該脂肪酸側(cè)鏈與血漿清蛋白結(jié)合從而產(chǎn)生長效作用。二、胰島素分泌促進(jìn)劑II型糖尿病患者常伴有繼發(fā)性β細(xì)胞功能缺陷，從而使胰島素分泌不足。胰島素分泌促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素以降低血糖水平。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為磺酰脲類和非磺酰脲類。

磺酰脲類

非磺酰脲類

第一代甲苯磺丁脲

氯磺丙脲第二代格列本脲

格列吡嗪第三代格列美脲

胰島素分泌促進(jìn)劑瑞格列奈那格列奈磺酰脲類20世紀(jì)40年代，大量應(yīng)用磺胺類藥物磺胺異丙基噻二唑治療斑疹傷寒時出現(xiàn)了很多不明原因的死亡病例。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是由于磺胺異丙基噻二唑刺激胰腺釋放胰島素，引起患者低血糖所致。1955年發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更強(qiáng)的降血糖作用，是第一個應(yīng)用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，但由于副作用多，尤其對骨髓的毒性大，后被停用。磺胺異丙基噻二唑氨苯磺丁脲第一代磺酰脲類氨苯磺丁脲的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)人們對磺酰脲類降糖作用的研究。第一代磺酰脲類藥物有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲和乙酸己脲等。甲苯磺丁脲氯磺丙脲乙酸己脲甲苯磺丁脲磺酰胺基的NH顯酸性：可溶于氫氧化鈉溶液，可用酸堿滴定法進(jìn)行含量測定。代謝途徑甲苯磺丁脲對位甲基在體內(nèi)易氧化，生成對羥甲基苯磺丁脲，雖然此代謝產(chǎn)物保留一定的活性，但迅速被進(jìn)一步氧化成酸失活。第二代磺酰脲類上世紀(jì)70年代研制出第二代磺酰脲類口服降糖藥。如格列本脲、格列齊特、格列吡嗪等。降糖作用更強(qiáng)、毒副作用更小，口服吸收更快。格列本脲格列齊特(施維雅,達(dá)美康)格列吡嗪(Pfizer,瑞易寧)格列本脲化學(xué)名:N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺

5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)

carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide代謝途徑以格列本脲為代表的第二代藥物在苯環(huán)上磺?；膶ξ灰胼^大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含N脂環(huán)。主要的代謝途徑為脂環(huán)的氧化，主要是生成反式-4’-羥基格列本脲，代謝產(chǎn)物仍有原藥15%生物活性。同時伴隨一些順式-3’-羥基格列本脲。第三代磺酰脲類上世紀(jì)80年代出現(xiàn)第三代磺酰脲類口服降糖藥。如格列美脲。特別適用于對其他磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。格列美脲(Sanofi-Aventis,亞莫利)磺酰脲類的構(gòu)效關(guān)系脲上的氮原子周圍的空間應(yīng)該合理，脲基上的取代基(R1)應(yīng)具有一定的體積和親脂性。甲基和乙基取代都沒有活性，取代基的碳原子數(shù)在3-6時(甲苯磺丁脲)，則具有顯著的降血糖活性；但當(dāng)碳原子數(shù)超過12時，活性消失?；酋；辑h(huán)上取代基R，通常在對位。R為簡單的取代基時，如甲基、氨基、乙酰基、鹵素和三氯甲基等都具有活性。該取代基能影響藥物的作用持續(xù)時間。對位引入體積較大的取代基如β-芳酰胺乙基時(格列本脲、格列吡嗪、格列美脲)，活性更強(qiáng)?；酋ｋ孱惖臉?gòu)效關(guān)系磺酰脲類的作用機(jī)制該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的分泌?；酋ｋ孱惢衔锱c胰腺β細(xì)胞上的受體結(jié)合后，會阻斷ATP敏感的鉀通道；鉀通道的阻斷會使電壓敏感的鈣通道開放，而出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流；鈣離子的流入會導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素。藥物與受體結(jié)合的親和力與降血糖作用直接相關(guān)。不同磺酰脲類化合物介導(dǎo)的胰島素分泌模式都是相似的，但與葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌并不相同。非磺酰脲類這類藥物和磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有相似的作用機(jī)制，亦可刺激胰島素的分泌。與磺酰脲類藥物不同的是該類藥物在胰腺β細(xì)胞上另有其結(jié)合位點(diǎn)。此類藥物主要有瑞格列奈(NovoNordisk,諾和龍)和那格列奈(Novartis,唐力)。瑞格列奈瑞格列奈是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，(S)-(+)-異構(gòu)體是(R)-(-)-異構(gòu)體活性的100倍，臨床用其(S)-(+)-異構(gòu)體。被稱為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”。臨床上主要用于飲食控制、降低體重及運(yùn)動鍛煉不能有效控制高血糖的II型糖尿病。那格列奈那格列奈為氨基丙酸的衍生物，該藥對β細(xì)胞的作用更迅速，持續(xù)時間更短，對周圍葡萄糖濃度更為敏感，副作用小。該藥可以單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動不能有效控制高血糖的II型糖尿病。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的II型糖尿病，可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能替代二甲雙胍。那格列奈不適用于對磺脲類降糖藥療效欠佳的II型糖尿病患者。三、胰島素增敏劑大多數(shù)II型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使胰島素不能發(fā)揮其正常生理功能。因此，開發(fā)和使用能提高患者對胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類。噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones,TZD)藥物是胰島素增敏劑的主要類型，是以噻唑烷二酮類化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的一系列衍生物。該類藥物不刺激胰島素分泌，而是通過減少胰島素抵抗起作用。它能增強(qiáng)人體組織對胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島素的作用，從而增加肝臟對葡萄糖的攝取，抑制肝糖的輸出。噻唑烷二酮類的作用靶點(diǎn)為細(xì)胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體(PPAR)。曲格列酮Troglitazone20世紀(jì)80年代初，Takeda公司首先發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類環(huán)格列酮對胰島素抗性的動物具有降血糖活性，但由于不能促進(jìn)胰島素分泌，因此在胰島素不足的動物模型上無效，未能上市。后來DaiichiSankyo公司研究員對其結(jié)構(gòu)進(jìn)一步修飾得到曲格列酮，于1997年上市，是第一個用于臨床的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。不幸的是，2000年因陸續(xù)出現(xiàn)肝損害報告而撤市。環(huán)格列酮曲格列酮羅格列酮Rosiglitazone1999年，羅格列酮(GSK,文迪雅)上市。羅格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍，被認(rèn)為是現(xiàn)在臨床應(yīng)用中藥效最強(qiáng)的噻唑烷二酮類藥物?？膳c二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用(GSK,文達(dá)敏)治療II型糖尿病。不僅可降低血糖、改善胰島素抵抗，還能降低三酰甘油(TG)、提高高密度脂蛋白(HDL)的水平。自2007年以來，其潛在的心血管風(fēng)險報告不斷出現(xiàn)，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。2007年，F(xiàn)DA要求對其心血管風(fēng)險加黑框警告；2010年，F(xiàn)DA要求嚴(yán)格限制使用，要求對于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。2013年11月25日，F(xiàn)DA發(fā)布安全公告，稱經(jīng)過審查后認(rèn)定，與標(biāo)準(zhǔn)的II型糖尿病藥物二甲雙胍和磺酰脲類藥物相比，含羅格列酮的藥物不會增加心臟病發(fā)作的風(fēng)險，因此將取消對這類藥物在處方和配藥方面的限制。羅格列酮Rosiglitazone吡格列酮Pioglitazone1999年，吡格列酮(Takeda,艾可拓)上市，其降血糖作用與羅格列酮相比無明顯差異或略低，降脂方面較好。2009年，F(xiàn)DA和CFDA要求增加造成“充血性心力衰竭”的黑框警告。2014年，因被指控隱瞞旗下糖尿病藥物艾可拓相關(guān)致癌風(fēng)險，美國聯(lián)邦法院陪審團(tuán)對Takeda和EliLilly分別處以60億美元和30億美元罰款。雙胍類雙胍類的降糖機(jī)制與磺酰脲類不同，不直接促進(jìn)胰島素的分泌，而是抑制糖異生，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善機(jī)體的胰島素敏感性。它能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿三酰甘油水平。因此，雙胍類降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病患者的首選藥。本類藥物主要有苯乙雙胍(Phenformine)和二甲雙胍(Metformin)，前者因可引起乳酸增高，可能發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用，在臨床廣泛使用的是毒性較低的二甲雙胍。苯乙雙胍二甲雙胍(BMS,格華止)雙胍類二甲雙胍N,N-二甲基雙胍鹽酸鹽N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamide強(qiáng)堿性：高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，pKa12.4。幾乎全部以原形由尿排出，腎功能損害者禁用。二甲雙胍可單獨(dú)使用或與磺酰脲類聯(lián)合用藥，廣泛用于II型糖尿病的治療。降糖活性低于苯乙雙胍，但副作用小，使用安全，罕有乳酸中毒，也不引起低血糖，約20%的人有輕度胃腸反應(yīng)。α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-GlucosidaseInhibitors)可競爭性地與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制劑對碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對碳水化合物的吸收總量不會減少，因此，不會導(dǎo)致熱量丟失。該類藥物不抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，故不會引起營養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙。此類藥物對I、II型糖尿病均適用。應(yīng)餐前服用或進(jìn)餐開始時服用。阿卡波糖Acarbose1977年，阿卡波糖由Bayer公司開發(fā)上市(拜唐蘋)。阿卡波糖是從放線菌屬微生物中分離得到的低聚糖，主要作用于淀粉、葡萄糖水解的最后階段，可通過降低單糖的吸收速率顯著降低餐后的血糖水平。臨床應(yīng)用于I、II型糖尿病患者。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。伏格列波糖Voglibose1994年，伏格列波糖由Takeda公司開發(fā)上市(倍欣)。伏格列波糖能降低多聚體物質(zhì)釋放單糖的速度，因而可以降低餐后的葡萄糖水平。伏格列波糖還可以將遺傳性肥胖大鼠體內(nèi)的葡萄糖、三酰甘油以及胰島素維持在一個較低的水平，這表明除了糖尿病之外，該藥對諸如肥胖癥等情況也可能有效。米格列醇Miglitol1998年，米格列醇由Bayer公司開發(fā)上市(德賽天)。治療效果與阿卡波糖類似。然而與阿卡波糖不同的是，米格列醇口服給藥后能被迅速而且完全地吸收進(jìn)入血液。它主要分布于細(xì)胞外部空間，并能迅速被腎臟清除，不會被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。二肽基肽酶-IV抑制劑二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV,DPP-IV)是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個氨基酸殘基組成，在血漿和許多組織(血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞)廣泛存在。DPP-IV的天然底物是胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)。即DPP-IV可快速水解GLP-1和GIP。二肽基肽酶-IV抑制劑GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。因此，抑制DPP-IV的活性可減少GLP-1和GIP的代謝失活，增加糖尿病患者的GLP-1和GIP水平，升高胰島素的水平，降低胰高血糖素的水平，從而發(fā)揮降血糖的作用。開發(fā)的抑制劑對DPP-IV的抑制作用強(qiáng)，但對DPP-VII、DPP-VIII和DPP-IX等相關(guān)酶選擇性不高。第一階段第二階段開發(fā)的抑制劑對DPP-IV具有高抑制活性和高選擇性。第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續(xù)24h以上。DPP-IV抑制劑的開發(fā)的三個階段西他列汀Sitagliptin

2006年10月，西他列汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市(MSD,捷諾維)，是首個上市的DPP-IV抑制劑，是一個β氨基酸衍生物。2007年3月，西他列汀與二甲雙胍復(fù)方制劑上市(MSD,捷諾達(dá))。每日1-2次，主要用于II型糖尿病的治療，療效顯著。但對I型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒無效。維格列汀Vildagliptin

2007年9月，維格列汀獲歐盟批準(zhǔn)上市(Novartis,佳維樂)。隨后上市了與二甲雙胍的復(fù)方制劑。復(fù)方制劑主要用于二甲雙胍最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維格列汀與二甲雙胍治療的II型糖尿病患者。其他DPP-IV抑制劑利格列汀2011(Boehringer-Ingelheim&Lilly,歐唐寧)沙格列汀2009(BMS,安立澤)阿格列汀2010(Takeda&Sanofi,尼欣那)曲格列汀2015(一周一次,Takeda)胰高血糖素樣肽受體激動劑(Glucagon-likePeptide-1receptoragonists,GLP-1)艾塞那肽(EliLilly,百泌達(dá)):1日2次(短效:￥1400or2200/支);1周1次(緩釋:$6000/支)利拉魯肽(NovoNordisk,諾和力):1日1次(￥880/支)利西拉來(Sanofi-Aventis,Lyxumia):1日1次阿必魯肽(GSK,Tanzeum):1周1次杜拉糖肽(EliLilly,Trulicity):1周1次其他抗糖尿病藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(Sodium-glucoseCo-transporter2Inhibitors,SGLT-2)達(dá)格列凈(AstraZeneca,安達(dá)唐):1日1次(￥120or200/14片)卡格列凈/坎格列凈(Janssen,Invokana)恩格列凈/依帕列凈(BoehringerIngelheim&EliLilly,

Jardiance)伊格列凈(Astellas)魯格列凈(Taisho)托格列凈(Chugai)其他抗糖尿病藥物1、α-葡萄糖苷酶抑制劑降低血糖的作用機(jī)制是（）

A.增加胰島素分泌

B.減少胰島素清除

C.增加胰島素敏感性

D.抑制α

-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E.抑制α-葡萄糖苷酶，減慢葡萄糖生成速度

2、屬于非磺酰脲類口服降糖藥A.格列美脲

B.瑞格列奈C.格列本脲

D.甲苯磺丁脲E.格列齊特單選題3、二甲雙胍的結(jié)構(gòu)是（）DABCE甲苯磺丁脲B.格列本脲C.兩者均是D.兩者均不是α

-葡萄糖苷酶抑制劑（）2.第一代磺酰脲類口服降糖藥（）3.第二代磺酰脲類口服降糖藥（）4.主要代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎ξ坏难趸ǎ?.主要代謝方式是脂環(huán)上的氧化（）

比較選擇題第二節(jié)骨質(zhì)疏松治療藥物

OsteoporosisDrugs骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松(Osteopomsis,OP)是以骨組織含量減少及骨折危險性升高為特征的全身骨量改變的疾病。骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性繼發(fā)性特發(fā)性I型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥II型為老年性骨質(zhì)疏松癥骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑治療一、骨吸收抑制劑骨吸收抑制劑主要是通過抑制破骨細(xì)胞形成或抑制破骨細(xì)胞的活性，從而抑制骨的吸收來減緩骨鈣的丟失。但由于骨質(zhì)疏松癥患者通常都會鈣吸收不足，若單獨(dú)應(yīng)用此類藥物則可能造成低鈣血癥，因而通常都要求與鈣及維生素D制劑同時服用。一、骨吸收抑制劑（一）二磷酸鹽：阿侖磷酸鈉(MSD,福善美)（二）激素類：降鈣素（三）雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬(Lilly,易維特)、依普黃酮二、骨形成促進(jìn)劑此類藥物能刺激成骨細(xì)胞的活性，使新生骨組織及時礦化成骨，能降低骨脆性，增加骨密度及骨量。骨形成需要大量的鈣、磷等礦物質(zhì)，故服用此類藥物時最好加用鈣劑及維生素D制劑。代表藥物：激素類：甲狀旁腺激素鈣劑、維生素D下列藥物不屬于骨吸收抑制劑的是（）

A.阿侖膦酸鈉

B.降鈣素

C.胰島素

D.雷洛昔芬

單選題第三節(jié)利尿藥

Diuretics利尿藥利尿藥(Diuretics)是一類能夠增加尿液生成率的藥物。利尿藥通過增加尿液的排泄，從而增加體內(nèi)電解質(zhì)(尤其是Na+和Cl-)和水的排泄，而不會影響蛋白質(zhì)、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收?？捎糜谥委煾鞣N原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨(dú)或聯(lián)合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對Na+及其他離子的重吸收而發(fā)揮其藥理作用。尿的生成過程包括腎小球?yàn)V過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。利尿藥Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑呋塞米、依他尼酸Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑噻嗪類碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺類阻斷Na+通道氨苯蝶啶、阿米洛利鹽皮質(zhì)受體阻斷劑螺內(nèi)酯分類作用位點(diǎn)作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠(yuǎn)曲小管集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑遠(yuǎn)曲小管集合管競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合各類利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶(CarbonicAnhydrase,CA)是一種鋅金屬酶，它是體內(nèi)廣泛存在的一種酶，大量存在于近曲小管的上皮細(xì)胞中，碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進(jìn)鈉離子的重吸收。當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內(nèi)能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結(jié)果增加了鈉離子的排出量，從而呈現(xiàn)利尿作用。乙酰唑胺化學(xué)名:N-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺

N-[5-(aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide磺酰胺NH有弱酸性：pKa7.2，可形成鈉鹽并與重金屬鹽形成沉淀。與硝酸汞試劑生成白色沉淀；與硫酸銅試液生成藍(lán)綠色沉淀。與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯特殊香味生成。乙酰唑胺是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。乙酰唑胺為非典型磺胺類似物，與對氨基苯甲酸結(jié)構(gòu)無相似之處，因此沒有抗菌活性。長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)酸中毒時，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。乙酰唑胺的利尿作用有限，目前主要用于治療青光眼。乙酰唑胺醋甲唑胺和雙氯非那胺醋甲唑胺是將乙酰唑胺中的活性氫用甲基取代，降低極性，容易進(jìn)入眼內(nèi)抑制碳酸酐酶，降低眼內(nèi)壓。雙氯非那胺的作用較乙酰唑胺緩慢、持久。由于分子中含有兩個磺酰胺基，對碳酸酐酶的抑制作用較強(qiáng)，除了可抑制Na+、K+的再吸收外，還能增加Cl-的排出。在臨床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼急性期和術(shù)前控制眼內(nèi)壓，尤其適用于對乙酰唑胺有耐藥性的患者。醋甲唑胺雙氯非那胺Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑本類藥物分子中多含噻嗪母核，因此又被稱為噻嗪類利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段，通過抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而使原尿Na+、Cl-重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。噻嗪類為中效利尿藥，也是最常用的利尿藥物和一線抗高血壓藥物。該類藥物不會引起體位性低血壓并能增加其他抗高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。氫氯噻嗪化學(xué)名:6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide氫氯噻嗪的理化性質(zhì)酸性：pKa=7.0,9.2。易溶于堿水溶液，如NaOH、氨水或有機(jī)堿(正丁胺)。在磺酰胺基的強(qiáng)吸電子作用下，2位的氫原子酸性最強(qiáng)，7位磺酰胺NH也呈現(xiàn)酸性，但較2位弱。這些酸性質(zhì)子能夠形成水溶性鹽。干燥固體穩(wěn)定，但由于磺?；奈娮有?yīng)，堿性水溶液中易發(fā)生水解，生成5-氯-2,4-二磺酰胺基苯胺。氫氯噻嗪的合成路線氫氯噻嗪的臨床應(yīng)用氫氯噻嗪為利尿降壓藥，用于治療多種類型的水腫，同時也用于高血壓的治療。常與血管緊張素II受體拮抗劑制成復(fù)方制劑：氯沙坦氫氯噻嗪(MSD,海捷亞)纈沙坦氫氯噻嗪(Novartis,復(fù)代文)厄貝沙坦氫氯噻嗪(Sanofi-Avents,安博諾)奧美沙坦酯氫氯噻嗪(DaiichiSankyo,復(fù)傲坦)替米沙坦氫氯噻嗪(Boehringer-Ingelheim,美嘉素)

還可用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎石癥。大劑量或長期服用時會導(dǎo)致低血鉀，通常使用KCl來補(bǔ)充鉀；或聯(lián)合保鉀利尿藥(氨苯蝶啶)阻止低血鉀的發(fā)生。噻嗪類利尿藥與其他藥物相互作用噻嗪類利尿藥與其他藥物的相互作用可歸因于對體液和電解質(zhì)平衡的影響。利尿藥導(dǎo)致低血鉀癥可增加洋地黃苷的毒性、增強(qiáng)競爭性神經(jīng)肌肉阻滯劑(阿曲庫銨)的活性。利尿藥與其他抗高血壓藥物作用，特別是首次使用α受體阻滯劑或ACEI時有發(fā)生低血壓的風(fēng)險。

噻嗪類利尿藥的構(gòu)效關(guān)系非苯并噻嗪類利尿藥美托拉宗吲達(dá)帕胺(施維雅,納催離)培哚普利吲達(dá)帕胺(施維雅,百普樂)Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑此類藥物作用于腎髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強(qiáng)而快，所以又被稱為高效能利尿藥。此類藥物能增加腎血流量，對電解質(zhì)平衡有較大影響，主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫。本類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為:含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥和苯氧乙酸類利尿藥。含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥—呋塞米呋塞米屬磺酰胺類利尿藥。磺酰胺類利尿藥是在磺胺類藥物的研究過程中發(fā)現(xiàn)的?；瘜W(xué)名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。又名速尿。2-[(2-furanylmethyl)amino]-5-(aminosulfonyl)-4-chloro-benzoicacid呋塞米的合成路線呋塞米的臨床應(yīng)用呋塞米結(jié)構(gòu)中含有一個游離的羧基，親水性強(qiáng)，利尿作用起效快，是一種強(qiáng)效利尿藥。臨床上用于嚴(yán)重水腫(心臟性、肝硬化性、腎性)、急性肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道結(jié)石的排出。本品還具有溫和的降壓作用。對原發(fā)性高血壓患者的降壓效能與氫氯噻嗪類似，但起效更快?？蓱?yīng)用于抗藥性高血壓患者，較少產(chǎn)生低血鉀，但是老年患者服用后可產(chǎn)生體位性低血壓。苯氧乙酸類利尿藥—依他尼酸又名利尿酸?；瘜W(xué)名：[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸[2,3-dichloro-4-(2-methylenebutyryl)

phenoxy]aceticacid。依他尼酸的合成路線依他尼酸的臨床應(yīng)用本品為強(qiáng)效利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速。用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對其他利尿藥無效的嚴(yán)重水腫。毒副作用：用量過大或長期服用可引起低血鉀；大量靜脈注射可出現(xiàn)耳毒性，甚至產(chǎn)生永久性耳聾，應(yīng)注意。阻斷腎小管上皮Na+通道藥物此類藥物作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻斷管腔側(cè)的Na+通道而起到利尿作用；末端遠(yuǎn)曲小管液中的Na+能夠通過Na+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)重吸收。阻斷Na+通道，Na+的重吸收減少，遠(yuǎn)曲小管和集合管驅(qū)動K+分泌的負(fù)電位降低，K+的分泌減少，重吸收增加，因此本類藥物有保鉀排鈉作用。氨苯蝶啶阿米洛利氨苯蝶啶化學(xué)名：2,4,7-三氨基-