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文檔簡介

第三章藥物的雜質檢查第一節(jié)概述主要內容:主要講授藥物的一般雜質檢查和特殊雜質檢查,并介紹固體制劑的含量均勻度檢查法和溶出度測定法。雜質定義:是指藥物中存在的無治療作用或影響療效,甚至對人體健康有害的物質。雜質分類:分為一般雜質和特殊雜質一般雜質:指自然界中分布較廣,容易引入的雜質,如酸、堿、水分,重金屬等。檢查方法:一般在藥典附錄中。特殊雜質:在個別藥物生產,貯存過程中引入的,如阿司匹林中的水楊酸。檢查方法:一般放在藥典的正文中。雜質檢查的意義:藥物中含有雜質是影響藥物純度的主要因素,雜質增多,不但可以使藥物含量和活性降低,毒副作用增加,而且還可能使藥物發(fā)生理化常數,外觀性狀的變化,因此有必要對雜質做檢查。但雜質檢查要求不能太高,要求太高,會增加生產成本,同時我們講要求也不能太低,太低,會影響藥物的療效,影響健康,人就不安全了。所以雜質檢查必須在有利于生產的前提下,不影響療效,不影響健康,制訂恰當的檢查項目和限度。明確應該檢查什么?量是多少?藥物中的雜質是影響藥物純度的因素,所以我們講雜質檢查,也叫純度檢查。第二節(jié)藥物中雜質的來源和雜質限量計算一、藥物中雜質的來源1、生產過程中引入A、 原料不純B、 有一部分原料沒有反應完全C、 反應中間產物和副產物在精制時沒有除凈D、 與生產器皿接觸均會不同程度地引入雜質例:用水楊酸為原料合成阿司匹林,由于反應不完全,可能引入水楊酸雜質,或者反應中間產物,使用金屬器皿,可引入鐵、銅、鋅等金屬雜質。2、貯存過程中引入藥物在貯存過程中受溫度、濕度、日光、空氣、微生物等外界條件的影響,發(fā)生水解、氧化、分解、聚合、并異構化、發(fā)霉等變化,產生雜質。例:阿司匹林水解產生水楊酸維生素C見光f氧化f顏色變黃麻醉用乙醚f日光f氧化f有毒的過氧化物四環(huán)素f酸性條件下f發(fā)生差向異構化,毒性增高,如梅花K膠囊事件微生物污染f發(fā)霉f引起內毒素,如輸液反應?上海某廠生產的輸液,細菌無處不在。二、雜質限量藥物中只要不對人體有害,不會影響療效和藥物的穩(wěn)定性,允許有一定量的雜質存在。一般我們不測定其準確含量(到底有多少量)我們只測定其最大允許量(有沒有超過最大允許量)f所以雜質檢查,我們也稱為限度檢查。雜質限量定義:是指藥物中所含雜質的最大允許量,通常用大于、小于或等于百分之幾或百萬分之幾表示,%PPM操作:取一定量待檢雜質的純品或對照品(中國生物制品檢定所提供)配成標準溶液,同時取一定量供試品配成供試品溶液,經同樣處理后,比較結果。注意:同樣處理是指加同樣的溶劑,同樣量的溶劑稀釋到同一容量等。

沉淀顏色斑點沉淀顏色斑點比濁法比色法大小比較顏色深淺比較等等雜質限量計算:雜質限量%=允許雜質存在的最大限量/供試品的量X100%雜質限量%=允許雜質存在的最大限量/供試品量X106供試品中雜質限量二標準溶液體積x標準溶液濃度雜質限量用L表示;體積用V表示;濃度用C表示;則公式為:V.CL%二――x100%Ms、、——或L%二――X106Ms(1)藥品中雜質限量的計算L舉例1:檢查對乙酰氨基酚中的氯化物,取對乙酰氨基酚2.0g,加水100ml,加熱溶解,冷卻,濾過,取濾液25ml,依法檢查氯化物,所產生的渾濁與標準氯化鈉溶液5.0ml(每1ml相當于10ug的Cl-)制成的對照液比較,不得更濃,問氯化物的限量?L%=——L%=——x100%=Ms5.0mlx10ug/mlx10-62.0g/100mlX2.5mlx100%=0.01%(2)標準溶液體積的計算V舉例2:檢查葡萄糖中的重金屬,取葡萄糖4.0g,加水23ml溶解,加醋酸鹽緩

沖液(PH3.5)2ml,依法檢查重金屬,含重金屬不得超過百萬分之無,問應取標準鉛溶液(每lml含鉛10ug)多少毫升?“L.S5x10-6x4.0g小,V二二 '二2mlC 10x10-6g/ml(3)供試品克數的計算S舉例3:中國藥典規(guī)定檢查砷鹽時,應取標準砷溶液2.0ml(每lml相當于lug的AS)制備的標準砷斑,今依法檢查溴化鈉中的砷鹽,規(guī)定含砷量不得超過0.0004%,問應取供試品多少克?C.V1x10-6g/mlx2.0mlS= = =0.5gL 4x10-6(4)標準溶液濃度的計算C舉例4精密稱取三氧化二砷0.1320g,置1000ml容量瓶中,加NaOH溶液(1—5)5ml,溶解,用適量的稀硫酸中和,再加稀硫酸10ml,用水稀釋至刻度,搖勻,作為貯備液,臨用前,精密量取貯備液10.00ml,置1000ml量瓶中,加稀硫酸10ml,用水稀釋至刻度,搖勻,即配成標準砷溶液,求砷貯備液的濃度和標準砷溶液的濃度(ug/ml)?講解:NaOH溶液(1-5):NaOH1.0g加水使成5ml的溶液。乙醇-水(1:5):乙醇和水混合,以1:5體積比混合。砷貯備液濃度=0.1320x106ugx砷貯備液濃度=0.1320x106ugx2AsAsO2―31000ml=100ug/ml標準砷溶液的濃度=10mlxlOOug/ml1000ml=1ug/ml要求:復雜計算舉例:今取溴化鈉0.5g,檢查砷鹽,與標準砷溶液2.0ml制備的標準砷斑比較,不得超過規(guī)定限量(0.0004%)。L.SL.SV0.5gx0.0004%2.0ml=1ug/ml5)特殊雜質限量計算舉例5:取磷酸可待因0.10g,按中國藥典(1995)檢查嗎啡限量的比色法配成供試品溶液,用無水嗎啡2mg,加鹽酸(9—100)配成100ml標準溶液,取此標準溶液5.0ml,按同一方法制成對照液檢查結果,供試品溶液與對照品溶液比較,不得更深,求磷酸可待因中嗎啡的限量是多少?C.VC.V0.10x103mgx100%=0.10%第三節(jié)一般雜質的檢查定義:一般雜質是指在自然界中分布比較廣泛,在多種藥物的生產或貯存過程中容易引入的雜質。檢查方法:一般在藥典的附錄中加以規(guī)定。一般雜質的檢查項目有:PH值,溶液的澄清毒,顏色、氯化物、硫酸鹽、重金屬等……本章主要掌握各雜質檢查的方法、原理、反應條件及試驗注意點等?。?!一、氯化物檢查法1、 檢查意義氯化物極易引入,雖然微量氯化物對人體無害,但檢查氯化物含量,可以考察藥品的純雜程度,也就是說,控制氯化物的量,可以提高或保證藥品的純度,因此我們認為氯化物是一種“指示性雜質”。2、 檢查原理和反應條件硝酸 I原理:Cl-+Ag+一AgC”白色沉淀方法:

供試品+ AgNO3標準氯化鈉溶液供試品+ AgNO3標準氯化鈉溶液察,比濁氯化銀沉淀丫黑色背景下,垂直向下觀講解:納氏管(介紹)加硝酸作用:為什么加硝酸,不加鹽酸、硫酸或其他酸?1、可消除SO2-、CO2-、PO3-、CO2-、BO-等雜質離子的干擾;3342422、 可加速氯化銀沉淀的生成;3、 可改善氯化銀渾濁的均一性,提高檢查準確毒。在50ml溶液中以含硝酸10ml為宜,過多會增大氯化銀的溶解度而降低反應靈敏度。試驗注意點:1、 為了控制氯化銀見光分解,應在暗處放置5min;2、 如供試品是堿性,應先中和為中性,再作檢查;3、 如供試品中含I-、Br-,應先除去I-、Br-;I-+Ag+ aAgl丫Cl-+Ag+ ?AgCl]碘化銀沉淀不溶于稀氨水,而氯化銀沉淀可溶于稀氨水,然后可用堿恢復,再按常規(guī)檢查氯化物;Br-離子則可加入HO,氧化成Br,然后蒸除。2224、 如供試品中有KMnO,加乙醇脫色后檢查;45、 供試品如有顏色,則采用內消色法

供試品Cl-分兩份Ag+Ag+比濁二、硫酸鹽檢查法1、檢查原理SO4SO42-+Ba2+白色渾濁BaSO白色渾濁4試劑:BaCl2標準溶液:KSO溶液24酸:HC1,鹽酸檢查中所產生的渾濁程度與硫酸鹽雜質的含量,硫酸鋇微粒大小有關,所以應嚴格控制試驗條件:1、 酸度:規(guī)定50ml溶液中加入稀鹽酸2ml,PH12、 BaCl濃度:25%BaCl試液,產生的渾濁度較穩(wěn)定223、 標準KSO溶液用量:以1.0~5.0ml為宜,供試品取用量應相匹配244、 加入BaCl試液后,應立即搖勻;25、 黑色背景下,從上而下觀察。三、硫化物檢查法1、檢查原理供試品中的硫化物與稀鹽酸在80~90°C作用10min,生成硫化氫氣體,與醋酸鉛試紙作用生成黑色的硫化鉛斑點,稱為硫斑。與標準硫化鈉溶液比較,NaS2S2++2H+ -HS2HS+Pb2+ -PbS+2H+2、儀器裝置D旋塞、E蓋子之間有醋酸鉛試紙頸長:18CM3、試劑配制醋酸鉛試紙制備:取醋酸鉛10g-加新煮沸過的冷水溶解一加醋酸溶解一加新沸冷水至100mlf濾紙條浸濕后取出一100°C干燥,即得新煮沸冷水:為了防止水中少量的CO、S2-等。2標準硫化鈉溶液制備:NaS1g—加水200ml —測定后一稀釋每1ml含硫5ug的標準溶液2為什么要測定后稀釋:因硫化鈉易潮解,—所以要測定其實際含量4、檢查操作供試品1m放入A瓶中標準氯化鈉溶液 一加水10ml、稀鹽酸10ml—迅速裝好導氣管C一80~90C水浴10min一比較硫斑顏色注意:試驗前導氣管應事先裝好醋酸鉛試紙。四、硒鹽檢查法1、檢查原理

有機藥物f有機破壞硝酸溶液吸收鹽酸羥胺還原氧瓶燃燒)SeO+HO 有機藥物f有機破壞硝酸溶液吸收鹽酸羥胺還原氧瓶燃燒)SeO+HO HSeO3 2 2 4HSeO+2NHOH?H2SeO3+N2+3H2O2 4 2 2 3 2 2二氨基萘 -反應10min4.5-苯并苯硒二唑標準亞硒酸鈉環(huán)己烷提取紫外掃描 -波長378nm測定吸收度A比較A供〈A標試驗注意點:1、 有機破壞完全,否則影響試驗結果2、 顯色劑二氨基萘易氧化,以新配制為宜3、 PH嚴格控制在2±0.2以內4、 反應時間應為100min5、 提取溶劑環(huán)己烷量必須一致五、氰化物檢查法氰化物有劇毒,所以甲丙氨酯、苯妥英鈉等藥物應檢查氰化物限量檢查方法有二種:第一方法:改進普魯士藍法儀器裝置如硫化物檢查裝置,不同之處在于將醋酸鉛試紙改為堿性硫酸亞鐵試紙檢查原理:CN-+CN-+H+HCN酸為弱酸:酒石酸Fe2++6HCN+6OH- [Fe(CN)】4-+6HO62亞鐵氰根取下試紙,加FeCl+HCl,5min內不顯綠色或藍色33[Fe(CN)]4-+4Fe3+H+?Fe[Fe(CN)]16 4 63T普魯士藍如:供試品中CN-〉5ug,就會出現綠色或藍色。試驗注意點:1、反應條件應為弱酸性,一般用酒石酸2、 小火加熱微沸l(wèi)min,保證HCN向上揮發(fā)3、 供試品如能分解產生CN-,貝V不能使用此法,如硝普鈉第二法:氣體擴散—三硝基苯酚鋰法儀器裝置如P394-3檢查原理:CN-+6HO HCN+OH-2反應在室溫下暗處放置過夜22HCN+叫-OLi+NHONCCN22HCN+叫-OLi+NHONCCNNO+HCO3- +OH-異紅紫酸鋰,在500nm波長處有最大吸收與標準KCN溶液比較試驗注意點;1、 溶液PH值應為2.45~8.40 -不影響HCN的生成和擴散2、 溶液體積應為5ml3、 反應溫度應為25°C,反應時間應為15小時4、 三硝基苯酚鋰試液應為1ml,反應完全后,加水2ml稀釋5、 做空白試驗六、鐵鹽檢查法1、檢查原理采用硫氰酸鹽檢查鐵鹽Fe3+Fe3++ nSCN-—[Fe(SCN)]+3-n n=i?6紅色可溶性硫氰酸鐵配位化合物標準鐵鹽溶液:硫酸鐵銨FeNH(SO).12HO4 4 2 22、反應條件、用稀鹽酸調節(jié)酸性在中性或堿性溶液中,三價鐵離子易發(fā)生水解Fe3++水解TTH —[Fe(HO)OH]2++H+2 5HO *2棕色水合羥基鐵離子或Fe3++水解3HO2Fe(OH)3J+3H+紅棕色氫氧化鐵沉淀所以要調節(jié)酸性

一般:50ml溶液中加稀鹽酸4ml為宜注意:調節(jié)酸性可以使用其他酸,但不能使用氧化性酸,如HNO,如果必須使用,3則在使用后將硝酸除凈。原因:1、因為硝酸可以破壞顯色劑SCN-13NO3-+ 3SCN13NO3-+ 3SCN-+ioh+3叫2-+3c°216NO5H2°2、亞硝酸與SCN-生成紅色的亞硝酰硫氰化物(NOSCN),對結果測定有影響HNO2+SCN-+H+」N°SCN+H2O、加過量顯色劑Fe3Fe3+ + nSCN-—[Fe(SCN)]+3-n n=i?6此絡合反應為可逆反應加入過量顯色劑,有利于反應完全,并且能消除Cl-干擾一般:50ml溶液中加3ml(1-100)顯色劑(3)、加氧化劑,過硫酸銨 (NH)SO4 228作用:1、氧化Fe2+—Fe3+2、防止光線使硫氰酸鐵還原或分解i H+ 丄 |2Fe2+十(NH4)2S2°8 2Fe3++(NH4)2S04+S^2-(4) 、Fe3+含10~50ug含量為宜太深、太淺都不能用肉眼觀察比較(5)提取比色供試管、標準管色調不同時,可采用提取比色,用正丁醇或異戊醇提取絡合物比色。如:檢查枸櫞酸鈉中鐵鹽,為避免枸櫞酸鈉的干擾,加鹽酸3ml使酸度提高,但酸度增加使硫氰酸鐵所呈顏色變淺,故用正丁醇提取后比色,而枸櫞酸鈉則留在水層中不影響。七、砷鹽檢查法中國藥典中砷檢查法有二種第一種:古蔡氏法(藥典中均用此法),第二種:二乙基二硫代氨基甲酸銀法(附錄中收載,但不使用)二種方法所采用的還原劑一樣,反應時間、反應溫度(25~40°C),45min都一樣區(qū)別在于顯色劑使用不一樣,結果比較方法也就不同。一、古蔡氏法1、儀器裝置儀器如硫化物檢查法裝置不同點:1、用溴化汞試紙代替醋酸鉛試紙2、導氣管中加塞醋酸鉛棉花(高度60~80mm)2、檢查原理金屬Zn與酸作用生成新生態(tài)的氫,與藥物中的微量砷鹽反應生成具有揮發(fā)性的砷化氫AsO33- + 3Zn + 9H+ 一 AsH3 + 3Zn2+ + 3H2OAsH遇溴化汞試紙,產生黃色至棕色的砷斑3AsH3+2HgBr2-2HBr+AsH(HgBr)2黃色砷斑AsH3+3HgBr2-3HBr+As(HgBr)3棕色砷斑5價砷也能被金屬Zn還原為砷化氫,但生成AsH的速度較3價砷慢,所以,在3反應液中加入碘化鉀、酸性氯化亞錫來還原五價砷為三價砷。AsO3-+2I-+2H+疋 AsO3-+I+HO4322AsO34+Sn2++2H++Sn4++HO2AsO33生成I被氧化:2I2+Sn2+ 2I-+ Sn4+4I-+Zn2+ —ZnI42-在形成絡合物的同時,消耗Zn2+,有利于AsH反應不3斷進行總結:加KI的作用1、還原五價砷為三價砷2、 和Zn2+絡合,有利于AsH的生成33、 抑制銻化氫生成加酸性SnCl的作用21、還原五價砷為三價砷2、 與Zn生成鋅錫齊,從而使氫氣均勻連續(xù)發(fā)生3、 抑制銻化氫生成銻化氫可以和溴化汞試紙作用生成銻斑,影響試驗結果。SbH+HgBr2 ”SbH(HgBr)?^HBr3 2 2在試驗條件下,由于加了KI、SnCl,供試品中有l(wèi)OOug的銻存在也不會干擾測2定結果醋酸鉛棉花的作用:如果供試品中含有少量硫化物,則會產生HS氣體,干擾試驗結果2S2-+2H+ HS2H2S+HgBr2—*HgS+2HBr.2...2■■■■所以,加入醋酸鉛棉花來吸收硫化氫氣體H2S+Pb(Ac) PbS+2HAc22醋酸鉛棉花用量多或塞得過緊會影響AsH的通過,用的少或塞得松,則不能完3全吸收HS氣體;2中國藥典規(guī)定:醋酸鉛棉花用量60mg重量,高度大約60~80mm,來控制松緊度,這樣即使供試品中有l(wèi)OOOugS2-存在也不干擾測定結果。3、反應條件反應液酸度、酸性氯化亞錫試液用量,鋅粒大小與用量、反應溫度都會影響氫氣發(fā)生速度,從而影響砷化氫氣體的產生、反應酸度:相當于鹽酸液2mol/l、KI濃度:2.5%;SnCl濃度:0.3%2Zn粒大?。?0目,用量2g反應溫度:25~40°C水浴反應時間:1小時4、試驗中注意點:溴化汞試紙與砷化氫作用靈敏,但形成的砷斑不穩(wěn)定,所以在反應中應保持干燥和避光,試驗結束后立即與標準砷斑比較,否則時間長,砷斑會褪色。如供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等,則在酸性溶液中容易生成HS或SO氣體,可與HgBr作用生成HgS或金屬Hg,干擾檢查,應在檢查前加入222HNO處理,氧化成硫酸鹽,再做檢查。3SO42SO42-(3)如供試品為含銻藥物,如葡萄糖酸銻鈉,則不能采用此方法,而改用白田道夫法白田道夫法:2AS32AS3++3Snj +6HCl2As、\+3SnCl+6H+4二、二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法)1、檢查原理砷化氫生成的原理同古蔡氏法,AsH3 +6Ag(DDC)——AsAg.3Ag(DDC)+3HDDC3 3AsAg.3Ag(DDC)+. 3-As(DDC)AsAg.3Ag(DDC)+. 3-As(DDC)36Ag+.HDDC由于吡啶有惡臭,因此中國藥典改用1.8%三乙胺的氯仿溶液2、儀器裝置P50圖4-7采用平底玻璃管5.0ml溶液接受砷化氫氣體將AsH氣體導入盛有Ag(DDC)溶液5.0ml的D管內3反應時間:45min反應溫度:25~40°C水浴試驗結束后,添加氯仿至5.0ml,在白色背景下,從上而下觀察比色本法用于硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽以及含銻藥物,都不產生干擾,但靈敏度較低。八、重金屬檢查法重金屬系指在實驗條件下能與顯色劑作用顯色的金屬雜質常用的顯色劑:HS(有惡臭,現已不用)、硫代乙酰胺(CHCSNH)、硫化鈉(NaS)2 3 2 2金屬雜質:銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、砷、銻、錫、鋅、鈷、鎳等由于在藥品生產過程中遇到鉛的機會較多,同時鉛在體內又易積蓄中毒,故檢查重金屬時以鉛為代表檢查。(一)、硫代乙酰胺法1、檢查原理CH3CSNH2 +H0PH—3,5?CHCONH+HS3 2 2 3 2 2h2s+ Pb2+ *PbS+2H+2、操作納氏管2支供試品溶液PH3.5醋酸緩沖液-硫代乙酰胺=白紙上,自上而下透視標準鉛溶液溶液PH值對于金屬離子與HS呈色影響較大2在PH3~3.5,硫化鉛(PbS)沉淀較完全酸度增大,硫化鉛沉淀顏色變淺,甚至不顯色,因此,供試品如用強酸處理過,應在加硫代乙酰胺前用氨水調PH值。3、實驗注意點(1) 供試品如有顏色,可采用A、外消色法(加稀焦糖溶液或無干擾的有色溶液)調顏色一致。B、內消色法PH3.5醋酸緩沖液過濾一份a硫代乙酰胺 濾液加入標準鉛溶液'硫代乙酰胺供試品分兩份 比濁^一份(2) 、供試品中若有微量高鐵鹽(Fe3+),在弱酸性溶液中氧化HS而析出S,產2生渾濁,影響比色。3HS+2Fe3+—S+2FeS+6H+2

所以,應在檢查前先加入抗壞血酸(VitC)或鹽酸羥胺,還原高鐵離子。VitCFe3+ Fe2+(3)多數藥物在酸性條件下檢查重金屬,一些溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中產生沉淀的藥物,如磺胺類,巴比妥類藥物,均在堿性溶液中溶解,因此檢查重金屬,顯色劑不能用硫代乙酰胺,而改用硫化鈉:NaS2(4)供試品如為鐵鹽,如枸櫞酸鐵銨,則應將鐵離子先除去,再檢查。Fe3++ HCl ?HFeCl62- 用乙醚提取比重1.103-1.105水層一加氨試液呈堿性 -加KCN去除微量Fe3+ aNa2S 檢查(5)含芳環(huán)或雜環(huán)的有機藥物,如甲硝唑,應先行熾灼破壞,使與有機分子結合的重金屬流離,再檢查。熾灼溫度一般控制在500~600°C溫度過高,重金屬損失,如鉛在700C經6小時熾灼,損失68%。熾灼殘渣加硝酸加熱處理,使有機物進一步破壞完全,但必須蒸干除盡氧化氮,否則亞硝酸可氧化硫化氫為硫,影響比色,然后再加鹽酸,成鉛離子后,再作檢查。(二)、微孔濾膜法當供試品中重金屬量低于2-5X10-6時,用目視比色法觀察較困難,改用微孔濾膜法,使重金屬硫化物富集于濾膜上,提高檢查靈敏度。1、儀器P43圖4-5PH3.5醋酸緩沖液2ml硫代乙酰胺PH3.5醋酸緩沖液2ml硫代乙酰胺1.0ml"放置10分鐘供試品溶液稀釋10ml標準鉛溶液?50ml注射器壓濾-取下濾膜、干燥、比較如果供試品溶液渾濁,應先預濾,然后再用微孔濾膜法檢查。九、氧瓶燃燒法有些有機藥物中含鹵素、硫、硒等元素,它們以共價鍵形式與碳原子結合,不能檢出,需經有機破壞后才能檢出。有機破壞有許多種,氧瓶燃燒是其中一種。氧瓶燃燒法定義:氧瓶燃燒法是將有機藥物在充滿氧氣的燃燒瓶中進行燃燒。有機藥物f燃燒f用規(guī)定的吸收液吸收f分析檢查1、儀器裝置燃燒瓶有500ml、1000ml、2000ml規(guī)格的硬質錐形瓶瓶塞上有一根鉑絲(直徑1mm),成網狀或螺旋狀鉑絲作用:A、本身性質較穩(wěn)定,不易燃燒B、具有催化作用2、操作固體供試品包裹法50液體供試品包裹法:液體25實驗操作前:用少量水封閉瓶口實驗操作時:按緊瓶塞,以免氣體逸出實驗操作后:充分振搖,完全吸收,注意瓶口洗滌實驗中燃燒不完全的原因:1、通氧氣不足2、供試品受潮3、供試品包得過緊或過松4、燃燒瓶不嚴密,有氧氣逸出十、酸堿度檢查法藥典中規(guī)定:用堿液進行滴定或規(guī)定的PH值低于7.0,稱為“酸度”用酸液進行滴定或規(guī)定的PH值大于7.0,稱為“堿度”用酸或堿液分別滴定者或規(guī)定的PH值跨越7.0上下兩側的稱為“酸堿度”檢查時,一般以新煮沸放冷的蒸餾水(除去co2,有弱酸性)為溶劑,不溶于水的藥物,用中性乙醇等有機溶劑溶解。常用的檢查方法:一)、酸堿滴定法在一定指示液條件下,用酸或堿滴定液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質,以消耗一定體積的酸或堿滴定液來控制藥物中所含酸性或堿性雜質的雜質的限量供試液(-定體積)一加入指示劑*堿滴或液滴定如:檢查氯化鈉中的酸堿度取供試品5g,加新沸冷水50ml溶解,加溴麝香草酚藍指示液(PH6.0~7.6,黃~藍)2滴,如顯黃色(示為酸性),加NaOH(0.02mol/l)0.1ml應變藍色,即5gNaCl中酸性雜質應為0.002mmolNaOH中和,也即在100gNaCl中允許的酸性雜質限量應為0.04mmol。如顯藍色或綠色(示為堿性),加鹽酸(0.02mol/l)0.2ml應變?yōu)辄S色,同理,在100gNaCl中允許堿性雜質限量為0.08mmol。(二)、指示劑法在一定量的供試品中加入規(guī)定的指示液,根據指示液的顏色變化來控制酸堿性雜質的限量。如:檢查蒸餾水中的酸堿度取蒸餾水10ml,加甲基紅指示液2滴,不得顯紅色;另取蒸餾水10ml,加溴麝香草酚藍指示液5滴,不得顯藍色。甲基紅PH4.2~6.3紅一黃溴麝香草酚藍PH6.0~7.6黃一藍 蒸餾水的PH4.2~7.6(三)PH值測定法用電位法測定藥物供試液中所含酸、堿雜質的氫離子濃度,較其他二種方法準確,直觀。準確:用PH計直接測定直觀:數字直接顯示十一、溶液澄清度檢查藥物中有不溶性雜質,影響藥物的溶液澄清度,所以應作澄清度檢查。

檢查原理:供試品溶液與標準濁液比較標準濁液制備:烏洛托品+肼?(CH?(CH2)6NNH2-NH2 一"絡合物] 白色HCHO烏洛托品結構:能在水中分解產生甲醛,甲醛和肼反應產生白色沉淀能在水中分解產生甲醛,甲醛和肼反應產生白色沉淀1.0%硫酸肼水溶液+10.0%烏洛托品水溶液(等量混合)一24小時避光放置,白色混懸液f作標準貯備液一取標準貯備液15.0ml—稀釋1000ml一成濁度標準原液一按表中數據配制標準濁液(分級)。共分5個級別:級別號:0.5、1、2、3、4供試品溶液配制后和標準級別的濁液比較,決定供試品溶液的澄清度。檢查時:供試品溶液 標準濁液 比濁用玻璃管中,40mm高度f黑色背景,從上而下觀察比較,或垂直傘棚燈,照度1000Lx,水平方向比較。藥典中規(guī)定:澄清:供試品溶液的澄清度相當于所用溶劑,或未超過0.5號濁度標準液檢查:如葡萄糖中檢查糠醛(不溶性)十二、溶液顏色檢查法有些藥物在制備過程中有色雜質未除凈,或在貯存過程中新生成有色雜質,都會使溶液呈現顏色。(一)、比色法標準色液:重鉻酸鉀溶液(橙色)硫酸銅溶液(藍色)氯化鈷溶液(紅色)配成黃綠、黃、橙黃、橙紅、棕紅五種貯備液顏色分別調和成10種顏色檢查時:供試品溶液與標準顏色的溶液比較(二)、紫外分光光度法通過吸收度控制有色雜質的限量如:VitC50mg/ml測定440nm、420nm波長處的吸收度,規(guī)定A分別小于0.07和0.06。十三、干燥失重測定法定義:指藥物在規(guī)定條件下,經干燥后,所減少的重量,主要指水分,也包括其他揮發(fā)性物質如乙醇等。常用測定方法(根據干燥方法不同分為)(一)、常壓恒溫干燥法稱量瓶f烘箱內,規(guī)定溫度干燥f從減失的重量計算干燥失重要求:1、 適用于受熱較穩(wěn)定的藥物2、 干燥溫度一般為105°C,除規(guī)定外3、 干燥時間一般2~4小時,除規(guī)定外4、 供試品厚度不超過5mm,疏松物質厚度不超過10mmf為使水分及揮發(fā)性物質易于揮散。5、 供試品為大顆粒結晶,必須研細至粒度2mm。(二) 、減壓干燥法在減壓條件下,可降低干燥溫度和縮短干燥時間,故適用于熔點低,受熱不穩(wěn)定及難趕除水分的藥物,如腎上腺素(三) 干燥劑干燥法適用于不論常壓或減壓條件下加熱烘干均容易分解、升華、揮發(fā)的藥物。常用干燥劑:五氧化二磷、硫酸、硅膠PO:吸水效力、吸水容量、吸水速度均較好,但價格較貴,并且不能反復使用。25HSO:吸水效力、吸水速度次于五氧化二磷,但吸水容量較五氧化二磷好,用后24加熱除水分后可重復使用。硅膠:吸水效力、吸水速度均次于五氧化二磷、硫酸,但使用方便,價廉,可反復使用。變色硅膠:加C02+,變色1g硅膠吸水20mg后就開始變色f150C干燥十四、易炭化物檢查檢查藥物中的有機雜質有機物遇濃硫酸f發(fā)生炭化或氧化f呈色f比色法檢查與標準比色液比較:標準比色液(氯化鈷溶液、重鉻酸鉀溶液、硫酸銅溶液)不同比例配制例:檢查阿司匹林中的易炭化物取比色管兩支甲:5ml(氯化鉆0.25ml、重鉻酸鉀0.25ml、硫酸銅0.4ml、水4.1ml)乙:硫酸5ml,加入阿司匹林0.5g甲溶液乙溶液15min后白色背景乙管不得比甲管深狽1面透視十

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