解讀抗糖尿病藥物阿卡波糖的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

解讀《抗糖尿病藥物阿卡波糖的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

氨基乙醇（商品名稱班糖平）是一種抗逆性-糖苷酶抑制劑。-糖苷酶是通過放線菌培養(yǎng)基-戈奇翁酶鎮(zhèn)壓的偽分解二氧化二胺。它是由1分子環(huán)己六醇和1分子氨基糖(4,6-二脫氫-4-氨基-D-葡萄糖)組成的活性中心,在中心的兩側(cè)(或一側(cè))有若干分子的葡萄糖,通過對人體小腸中α-糖苷酶強烈的抑制,延緩腸道碳水化合物的吸收而達(dá)到降低血糖、治療糖尿病的目的。1藥理作用1.1減少小鼠血糖,降低血糖食物中的碳水化合物絕大部分是復(fù)合糖,包括淀粉、蔗糖等.復(fù)合糖不能由腸道直接吸收。淀粉必需先經(jīng)唾液、胰液中的淀粉酶分解成分子量較小的寡糖,然后再經(jīng)小腸上段上皮刷狀緣處的α-糖苷酶的作用,分解成單糖(如葡萄糖、果糖和半乳糖等)才能被吸收。這種吸收過程通常在小腸上部就可以完成。阿卡波糖是可逆的、競爭性的α-糖苷酶抑制藥,在小腸刷狀緣與α-糖苷酶產(chǎn)生競爭性結(jié)合,干擾消化道中食物多糖類的水解,延緩葡萄糖和果糖的吸收,因此餐后血糖升高的峰值明顯降低。這種抑制是可逆性的,所以阿卡波糖僅能推遲復(fù)雜碳水化合物的消化,而不完全阻斷葡萄糖的吸收。陳家倫報道,阿卡波糖能降低餐后高血糖及血漿胰島素濃度,延緩葡萄糖進(jìn)入血液。在控制飲食的基礎(chǔ)上,每餐服用阿卡波糖50～100mg,可使餐后血糖降低20%～25%,空腹血糖降低約10%,單獨應(yīng)用阿卡波糖不引起低血糖。阿卡波糖能使碳水化合物降解和吸收延緩,使小腸下部和結(jié)腸中的可酵解的碳水化合物增加。在上段未被吸收的多糖,被腸內(nèi)的細(xì)菌轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸而被吸收,所以并不會導(dǎo)致能量的丟失。1.2影響載脂蛋白b水平的因素動物實驗表明,阿卡波糖能降低血甘油三酯(TG)、膽固醇總量(TC)及游離脂肪酸(FFA)的作用。對正常非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病或脂代謝紊亂的患者,阿卡波糖可降低血清TC水平和載脂蛋白AI(aPoA-1)和載脂蛋白AⅡ(aPoA-2),但不影響載脂蛋白B水平。阿卡波糖改善脂代謝異常的機制可能與以下因素有關(guān):①直接影響小腸內(nèi)TC的代謝,或與保持較低的極低密度脂蛋白濃度,降低極低密度脂蛋白向低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化有關(guān);②在阿卡波糖的作用下,未被吸收的寡糖進(jìn)入大腸時發(fā)酵生成短鏈脂肪酸、CO2及H2,短鏈脂肪酸的丙酸脂吸收后在肝臟可抑制TC的合成,因此長期服用有改善脂代謝的作用;③通過控制糖代謝紊亂間接改善脂代謝。Ⅱ型糖尿病患者由于血糖升高,胰島素相對缺乏,胰島素抵抗,使FFA升高,加之脂蛋白酶活性降低,肝脂酶活性升高等原因,出現(xiàn)脂代謝紊亂。良好地控制血糖,可使HbA1c(糖化血紅蛋白)、TC、TG、LDLC(低密度脂蛋白膽固醇)、aPoB(脫輔基脂蛋白B)明顯降低,HDLC(高密度脂蛋白膽固醇)、aPoA(脫輔基脂蛋白A)明顯升高。總之,阿卡波糖不僅對Ⅱ型糖尿病有良好的治療效果,還能改善其脂代謝異常。1.3卡波糖對血清中維生素a、c、鈉、鎂、鋅、鋅、銅、鋅的影響正常劑量的阿卡波糖可增加水、氮、鐵、鉻從糞便中的排出,但不增加鈣、鎂、磷、鋅或銅的排出,對正常人,阿卡波糖可使血中維生素A的濃度下降,但不影響其它維生素及血清中主要電解質(zhì)鈉、鉀、鈣、鎂濃度,維持人體的血氮平衡。2氨基乙酸鈉的臨床應(yīng)用2.1降血糖治療niddm患者的血糖阿卡波糖治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM的作用已得到充分肯定,阿卡波糖配合飲食控制,作為治療NIDDM的一線藥物。Campbell等采用隨機、雙盲對照試驗,療程3個月,考察的212例肥胖型NIDDM患者中,阿卡波糖治療組實驗測量值與其它組差異顯著,治療組的平均HbA1c下降0.06%,(對照組上升0.53%,結(jié)果兩者相差0.59%);餐后0,60,90,120min時的血糖分別下降了0.28,1.72,2.16,2.16mmol·L-1。因此,作者認(rèn)為,本藥可有效地控制人體血糖,尤其是降低餐后的血糖濃度。征革凡等采用隨機分組雙盲對照法對77例NIDDM患者進(jìn)行為期24周的療效觀察,前3周劑量每次50mg,tid,3周后改為每次100mg,tid,治療24周,結(jié)果空腹及餐后血糖均明顯降低,NIDDM患者單獨應(yīng)用阿卡波糖不引起低血糖。阿卡波糖能降低血中胰島素、TG及TC。因此,本品是治療伴有高胰島素血癥肥胖的輕到中度NIDDM的首選藥物。2.2卡波糖對餐后血糖和hba1c的影響對服用磺脲類藥物不能較好控制血糖的NID-DM,加用阿卡波糖后,能使餐后血糖和HbA1c顯著下降。餐后血糖下降>20%,尿糖明顯減少或轉(zhuǎn)為陰性,餐后血漿胰島素的上升較安慰劑對照者為少,治療中磺脲類藥物用量平均減少18%。2.3可減少餐后血糖IkedaRaptis等研究阿卡波糖與胰島素合用治療胰島素依賴型糖尿病(IDDM)的療效,加用阿卡波糖組,胰島素用量明顯減少,餐后血糖下降20%～26%,餐后血糖<7.2mmol·L-1,安慰劑組餐后血糖>9.4mmol·L-1。IDDM患者在餐前30min皮下注射胰島素后,糖的代謝有明顯改善,但由于皮下注射胰島素吸收較慢,餐后仍有明顯的高血糖,如增加劑量則可出現(xiàn)高胰島素血癥,而且兩餐之間易造成低血糖。合用阿卡波糖后,可有效地控制餐后的血糖,減少胰島素用量,并使食物吸收后低血糖的發(fā)生減少、減輕。所以對于餐前給予正規(guī)胰島素餐后血糖不能明顯控制的IDDM患者,應(yīng)考慮聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖。2.4血糖和血糖特征一項加拿大多中心研究表明,原來單用二甲雙胍組,在合用阿卡波糖后糖代謝明顯較合用安慰劑組改善,餐后90min的血糖高峰均值由19.3mmol·L-1降至15.8mmol·L-1,明顯低于安慰劑組的變化,空腹血糖均值亦由14.3mmol·I-1降至12.8mmol·L-1。HbA1c在加用阿卡波糖后亦有下降,與安慰比較下降0.8%。又有報道指出,阿卡波糖可降低二甲雙胍的生物利用度而加重患者的胃腸道副作用,所以二者合用時應(yīng)慎重。3卡波糖的副作用為獲得滿意效果,阿卡波糖必須在進(jìn)餐前服用或與第一口食物一起嚼服。廠家建議的初始劑量每次25mg,tid,以后可根據(jù)餐后血糖水平和耐受性適當(dāng)增大劑量到每次50～100mg,tid,最大推薦劑量為200mg,tid。體重偏低的患者服藥量應(yīng)適當(dāng)降低,出現(xiàn)明顯腸道副作用時不應(yīng)增量,必要時還要減量。阿卡波糖的療效和副作用與食物的組成有關(guān),食物中碳水化合物的含量越大,阿卡波糖的療效越明顯。食物中復(fù)合糖的成分(如淀粉)宜多,單糖的成分(如蔗糖)宜少,否則可加重腹瀉和腹脹等副作用。4副作用4.1減輕腸道不良反應(yīng)阿卡波糖的主要不良反應(yīng),發(fā)生率約60%.臨床表現(xiàn):腸鳴、腹脹、腹瀉、腹痛。這是由于小腸中末被消化吸收的碳水化合物酵解后產(chǎn)生的大量氣體所致,多發(fā)生在服藥1～4周內(nèi),以后逐漸減輕,停藥后可消失。以上不適多數(shù)人可以耐受,而且不影響阿卡波糖的療效。患者在服用本品時可以采用從小劑量開始逐漸加量的方法,來減輕腸道的不適。腸道副作用在控制飲食和繼續(xù)用藥中,會逐漸減輕甚至消失,因為未消化的碳水化合物在到達(dá)小腸中下段后,刺激了α-糖苷酶的活性,碳水化合物在此得到吸收,故腸道副作用減輕,避免了能量的損失。4.2降糖藥的用量阿卡波糖本身并不會引起低血糖,低血糖多發(fā)生在和其它降糖藥物聯(lián)用中。所以專家提醒,在聯(lián)合用藥中要適當(dāng)降低阿卡波糖和其它降糖藥的用量。尤其是老年患者,更應(yīng)注意餐后血糖不宜降得太低。如果發(fā)生低血糖,在糾正時應(yīng)給予葡萄糖治療,而不能給蔗糖,因阿卡波糖可抑制蔗糖吸收。4.3慢性肝損害阿卡波糖口服吸收<1%。很少到達(dá)身體其它部位,所以全身性的副作用并不多見。Lorenzi等報道,阿卡波糖可致急性肝損害,引起AST、ALT升高。阿卡波糖誘導(dǎo)的肝毒性作用機制是代謝特異質(zhì)性的,可通過原形或代謝產(chǎn)物,主要是4-甲基鄰苯三酚衍生物起作用。總之,在應(yīng)用阿卡波糖治療中,肝毒性的出現(xiàn)機率非常少,但結(jié)果往往比較嚴(yán)重,臨床醫(yī)師應(yīng)引起足夠的重視。4.4基礎(chǔ)血清乙酸和hba1cWolever等采用隨機、雙盲、安慰劑對照,研究糖尿病患者85例。在治療1年中,每3個月分別測定空腹血清乙酸(高效液相色譜法)、HbA1c及其它生化指標(biāo)。結(jié)果85例糖尿患者基礎(chǔ)空腹血清乙酸濃度為(76±3)μmol·L-1,明顯高于對照組的(59±4)μmol·L-1。阿卡波糖組和安慰劑組基礎(chǔ)空腹血清乙酸分別為(71±4)比(80±5)μmol·L-1,HbA1c分別為(7.4±0.3)%比(7.2±0.3)%,兩者無統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)1年治療后,阿卡波糖組HbA1c較安慰劑組下降較多:(-0.59+0.16)比(0.13±0.20)%(P<0.02),而空腹血清乙酸則明顯升高[(11±4)比(2±3)μmol·L-1],而且存在劑量依賴性。作者認(rèn)為,阿卡波糖長期治療糖尿病后,血清乙酸升高的原因在于吸收不良的碳水化合物在結(jié)腸中發(fā)酵,使乙酸生成增加,乙酸可以進(jìn)入外周血液循環(huán)而影響系統(tǒng)代謝。5禁忌和卡波糖注釋5.1藥物的不良反應(yīng)①腸道炎癥、慢性腸道疾病伴吸收或消化不良者、部分性腸梗阻傾向者、潰瘍性結(jié)腸炎以及可因腸道充氣而加重病情者(如疝)禁用。②對本藥變態(tài)反應(yīng)者、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常、轉(zhuǎn)氨酶升高者禁用。③腎功能損害者,血肌酐>176.7μmol·L-1時禁用。④有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者禁用。⑤阿卡波糖用于兒童病例的經(jīng)驗還有限,按生產(chǎn)廠家(Bayer)所收集的資料,5～16歲患者對本品的耐受性與成人相仿,不良反應(yīng)者50.7%,主要為胃腸癥狀。由于兒童服用阿卡波糖的經(jīng)驗不多,其安全性尚不清楚,故<18歲青少年不宜用。5.2降低血糖本品的