第7章 神經(jīng)退行性疾病治療藥物

第七章神經(jīng)退行性疾病治療藥物DrugforNeurodegenerarionDisease前言神經(jīng)退行性疾病是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括帕金森病，阿爾茨海默病，肌萎縮側(cè)索硬化癥等。第一節(jié)抗帕金森病藥簡介：帕金森?。╬arkison’sdisease,PD)又稱震顫麻痹，是一種多發(fā)于老年人的慢性，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)征：靜止性震顫，肌肉強(qiáng)直和運動緩慢，并伴有知覺，識別和記憶障礙。發(fā)病機(jī)制：紋狀體中的多巴胺合成減少，含量下降，使多巴胺與乙酰膽堿平衡破壞，導(dǎo)致肌張力亢進(jìn)等運動障礙。此外，患者腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲狀腺素，5-羥色胺，

γ-氨基丁酸等也與PD有關(guān)。多巴胺在體內(nèi)生物合成和代謝途徑抗帕金森病藥物分類：1）多巴胺替代物2）外圍脫羧酶抑制藥3）多巴胺釋放藥4）多巴胺受體激動藥5）單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制藥，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑6）輔助治療藥（包括抗膽堿藥，抗組胺藥和抗抑郁藥）多巴胺替代物由于多巴胺堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)pH條件下以質(zhì)子化形式存在，不能透過血-腦屏障進(jìn)入中樞，因此不能直接供藥用。本類藥代表藥物左旋多巴?；瘜W(xué)名：3-羥基-L-酪氨酸別名L-多巴（L-dopa）1）有一個手性中心，臨床用L-左旋體。用于帕金森癥的治療。2）本品具有鄰苯二酚（兒茶酚）結(jié)構(gòu)，極易被氧化變色。注射液常加L-半胱氨酸鹽酸鹽做抗氧化劑。3）左旋多巴在體內(nèi)透過血-腦屏障進(jìn)入腦中，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為多巴胺，發(fā)揮藥效。口服左旋多巴只有不到1%能進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此多與外周酶抑制劑藥如卡比多巴和芐絲肼合用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴和芐絲肼是外圍脫羧酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞，他們抑制外周多巴胺脫酸酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循環(huán)中的左旋多巴的量增加5~10倍，促使多巴胺進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與左旋多巴合用，既可減少其用量，又可降低對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。多巴胺D受體激動劑多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。代表藥物有溴隱亭，培高利特，阿撲嗎啡，普拉克索和羅匹尼羅。鹽酸羅匹尼羅化學(xué)名：4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽本品是一種強(qiáng)效的選擇性，非麥角堿類多巴胺D2受體激動劑。用于治療PD。本品對ＤＡ有直接的中樞性激動活性，作用強(qiáng)度中等，但持續(xù)時間較短。合成路線：羅匹尼羅鹽酸普拉克索化學(xué)名：:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物普拉克索是非麥角堿類衍生物，高度選擇性的作用于多巴胺Ｄ２受體，可以單獨使用治療早期ＰＤ，也可與ＤＡ合用治療晚期癥狀。合成路線其他酶抑制劑１.單胺氧化酶－B(MAO-B)抑制劑。如司來吉米（左旋體）雷沙吉蘭（第二代）2.多巴胺-β-羥基化酶抑制藥。如鐮孢菌素（強(qiáng)效抑制藥）3.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥。如恩他卡朋，托卡朋。谷氨酸受體拮抗劑美金剛和利魯唑為谷氨酸受體拮抗藥。美金剛利魯唑其他藥物1.抗膽堿藥（二線藥物）帕金森病是由于中樞的多巴胺和乙酰膽堿平衡被打破所致。抗膽堿藥物常與左旋多巴合用。合成的中樞性藥有鹽酸苯海索，環(huán)丙定，比哌立登，苯扎托品。2.抗抑郁藥阿米替林對帕金森病的治療作用與抗膽堿有關(guān)，也可能抑制兒茶酚胺的再攝取有關(guān)苯乙肼，反苯環(huán)丙胺，異卡波肼為單胺氧化酶-A抑制藥3.腺苷受體拮抗劑伊曲茶堿是選擇性的腺苷A2a受體拮抗藥，能通過改變神經(jīng)元的活動而改善PD患者的運動功能，臨床用于治療PD和改善PD初期的運動障礙。4.5-