免疫學(xué)應(yīng)用主要組織相容性抗原系統(tǒng)

主要組織相容性抗原系統(tǒng)1整理課件需要掌握的重點(diǎn)1、器官移植過程中發(fā)生排斥反響的原因2、MHC的根本概念3、人類HLA復(fù)合體在染色體上的分布4、HLA-I和II類抗原分子的結(jié)構(gòu)和分布特點(diǎn)5、MHC-I和II類抗原分子的主要功能6、T細(xì)胞只能識別MHC-抗原肽復(fù)合物2整理課件主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：GeorgeD.Snell1930s發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。3整理課件4整理課件根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問題：1、這種排斥反響的本質(zhì)是什么？2、這種排斥反響的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？3、導(dǎo)致排斥反響發(fā)生的物質(zhì)是什么？5整理課件排斥反響的本質(zhì)是免疫應(yīng)答特異性記憶性6整理課件根本概念組織相容性抗原〔histicompatibilityantigen):代表個體特異性的引起排斥反響的同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)〔majorhistocompatibilityantigen):在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反響的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)〔majorhistocompatibilitysystem,MHS)。主要組織相容性抗原復(fù)合體〔majorhistocompatibilitycomplex,MHC):編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。7整理課件MHS廣泛分布于脊椎動物所有有核細(xì)胞的外表，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不僅參與移植排斥反響，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；MHS在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為H-2系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細(xì)胞抗原〔humanleucocyteantigen,HLA)。MHC位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反響、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的MHC又稱H-2復(fù)合體，位于17號染色體上，而人類的HLA那么位于第6號染色體上。根本特點(diǎn)8整理課件HLA復(fù)合體及其編碼的產(chǎn)物HLA復(fù)合體位于6號染色體的短臂上，其分布范圍大約3600~4000kb，含有至少10個基因位點(diǎn)；根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，將HLA復(fù)合體分為三個區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。9整理課件Ⅰ類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點(diǎn)；編碼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似但抗原特異性不同的HLA-A、B、C肽鏈，作為HLA-Ⅰ類分子的重鏈，與15號染色體上β2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過共價鍵結(jié)合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。10整理課件人HLA復(fù)合體基因在染色體上的分布11整理課件HLA-Ⅰ類分子的三維空間構(gòu)型圖12整理課件Ⅱ類基因區(qū)包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個亞區(qū)中又包含多個基因位點(diǎn)。每個亞區(qū)中的每個位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價鍵結(jié)合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。13整理課件人HLA復(fù)合體基因在染色體上的分布14整理課件HLA－Ⅱ類分子的三維構(gòu)型圖15整理課件Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補(bǔ)體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應(yīng)答的不同階段16整理課件HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原的分子結(jié)構(gòu)1、肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽2、免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD83、跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上4、胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞17整理課件I類抗原分子II類抗原分子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞18整理課件MHCI類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD819整理課件MHCII類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD420整理課件HLA-Ⅰ類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖21整理課件HLA-ⅠⅠ類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖22整理課件HLA-Ⅰ,ⅠⅠ類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖23整理課件HLA-Ⅰ,ⅠⅠ類分子抗原肽復(fù)合物的三維圖24整理課件組織MHCI類分子MHCII類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布25整理課件HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的主要功能引起移植排斥反響：HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反響的主要相容性抗原系統(tǒng)?？乖蔬f作用：外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的外表，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識別，從而啟動免疫應(yīng)答反響。26整理課件27整理課件抗原提呈細(xì)胞〔antigenpresentingcell，APC〕：這類細(xì)胞能夠攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給淋巴細(xì)胞。專職APC：主要包括巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。能夠提呈MHCII分子和抗原肽復(fù)合物?？乖岢剩褐缚乖岢始?xì)胞將抗原加工處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為多肽：MHC分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外表，并與T細(xì)胞外表的TCR結(jié)合，成為TCR/抗原肽：MHC分子三元體，再被提呈給T淋巴細(xì)胞的全過程。28整理課件29整理課件30整理課件制約免疫細(xì)胞間的相互作用－MHC限制性只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽－MHC復(fù)合物的APC，與起識別和反響作用的T細(xì)胞外表所表達(dá)的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應(yīng)答過程。T細(xì)胞外表的TCR在識別抗原肽的過程中，其外表的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類分子CD8分子結(jié)合MHCI類分子31整理課件T細(xì)胞能夠識別T細(xì)胞外表的MHC單倍體型為MHCAAPC細(xì)胞外表的MHC單倍體型為MHCA32整理課件T細(xì)胞不能夠識別T細(xì)胞外表的MHC單倍體型為MHCAAPC細(xì)胞外表的MHC單倍體型為MHCB33整理課件誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞的分化在T細(xì)胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性〞細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。34整理課件HLA在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用HLA與同種器官移植的關(guān)系：供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最正確的移植物配對關(guān)系順序?yàn)橥央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無親緣者。HLA與輸血反響的關(guān)系：屢次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反響，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需屢次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。35整理課件HLA與疾病的相關(guān)性：群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA