內(nèi)科思考腫瘤醫(yī)院講座協(xié)和課件

肝病內(nèi)科醫(yī)師是如何思考肝功能異常的診斷及處理假設(shè)干問題中山大學(xué)附屬三院感染病科崇雨田什么是肝功能？4肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項(xiàng)目肝功能

ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，小于20%者提示預(yù)后不良肝炎病毒學(xué)指標(biāo)

HBVM、抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染腫瘤標(biāo)志標(biāo)志如AFP、CA199、AFU等，以早期發(fā)現(xiàn)肝癌影像學(xué)

包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT或MRI，以了解肝臟損傷程度Fibroscan可用于肝炎患者肝臟纖維化程度評(píng)估肝組織活檢是評(píng)估患者肝臟損害程度的金標(biāo)準(zhǔn)，包括炎癥分級(jí)與纖維化分期兩個(gè)方面肝損害程度的評(píng)判黃疸前期上升期平臺(tái)期下降期終末期(死亡/移植)ALTTBil嚴(yán)重程度的估計(jì)

并預(yù)測(cè)可能的走勢(shì)臨床病癥的持續(xù)存在黃疸的深淺及上升的速度凝血酶原時(shí)間的長(zhǎng)短并發(fā)癥的多少、順序及影響因素其他觀察工程〔B超，AFP、空腹血糖、膽堿酯酶、血清膽固醇〕簡(jiǎn)易看懂肝功能ALT正常、AST正常ALT異常、AST異?！才c病情輕重不大〕出現(xiàn)黃疸、膽紅素異常凝血功能異?！睵T延長(zhǎng)〕白蛋白下降非活動(dòng)期免疫耐受期免疫狀態(tài)與疾病分期慢性攜帶慢性肝炎恢復(fù)非活動(dòng)HBV-DNA肝臟炎癥免疫去除期慢性乙肝自然史水平時(shí)間免疫耐受期免疫去除期低復(fù)制期治療時(shí)機(jī)DNA炎癥免疫功能異常者的特殊性免疫功能正常與免疫功能低下者，在進(jìn)行抗病毒治療的目的、適應(yīng)癥、藥物選擇、療程等方面均有不同。免疫虛損患者肝損害的原因原發(fā)病相關(guān)的影響藥物性肝損害乙型肝炎的活動(dòng)HBV再激活的定義和診斷1975年Wands1HBsAg陰性/抗-HBs陽性患者顯示抗-HBs喪失伴隨HBsAg重現(xiàn)HBsAg陽性患者血清HBsAg滴度增加；2000年Yeo等2細(xì)胞毒性化學(xué)治療期間或之后立即出現(xiàn)肝炎，伴隨HBV水平增加不小于10倍或絕對(duì)值達(dá)9log10拷貝/ml，并排除其他病毒感染—HBV再激活各類型腫瘤再激活發(fā)生率再激活定義：

HBVDNA>106c/ml

且ALT

40％13％13％20％13％051015202530354045HBsAg+ve患者中出現(xiàn)HBV再激活百分比(%)淋巴瘤GI腫瘤乳腺癌肺癌其它YeoWetal.JMedVirol2000;62:299–307.化療中HBV再激活的自然史化療后時(shí)間〔周〕0481216202428323652100化療甾體類固醇HBVDNA中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)停用類固醇恢復(fù)急性肝衰竭壞死慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALT免疫抑制免疫反跳接受免疫抑制治療或化療的患者

常規(guī)篩查HBsAg；假設(shè)為HBsAg陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前1周開始服用核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療。

免疫抑制治療的影響水平時(shí)間↑化療開始預(yù)防性抗病毒DNA炎癥↑化療結(jié)束常規(guī)篩查HBsAg；HBsAg陰性、抗HBc陽性患者在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物〔特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體〕治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，假設(shè)出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)那么應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。挽救治療思路抗病毒治療〔核苷類藥物〕抗炎護(hù)肝治療雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、健肝靈思美泰復(fù)原型谷胱甘肽甘草類。。。。。。核苷(酸)類似物

左旋核苷類無環(huán)磷酸核苷類拉米夫定(LAM)阿德福韋(ADV)

替比夫定(LdT)替諾福韋(TDF)

環(huán)戊烷類恩替卡韋(ETV)藥物性肝損傷的

預(yù)防和標(biāo)準(zhǔn)化治療中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物居第5位匯總1994-2021年公開發(fā)表的279項(xiàng)中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況最常見的幾類藥物依次為

1.抗結(jié)核藥-31.3%2.中草藥-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.抗腫瘤藥-4.7%

6.精神藥物-2.7%7.抗甲狀腺藥-2.6%8.免疫抑制劑-2.3%EurJGastroenterolHepatol.2021;25:825–829.25國際共識(shí)會(huì)議〔ICM〕的分類標(biāo)準(zhǔn)，將藥物性肝損害分為三型：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型①ALT>2倍ULN或ALT超過ULN的倍數(shù)與ALP超過ULN的倍數(shù)的比值(R)≥5,為肝細(xì)胞型;②ALP升高>2倍ULN和R≤2,為膽汁淤積型;③ALT、ALP>2倍ULN和2<R<5,為混合型。臨床分型BenichouC.Criteriaofdrug-inducedliverdisorders.ReportofanInternationalConsensusMeeting[J].JHepatol,1990,11:272-276.急性：肝功能異常持續(xù)時(shí)間不超過3個(gè)月〔90%〕慢性：肝功能異常持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月〔10%〕急性慢性肝細(xì)胞損傷型肝內(nèi)淤膽型混合型亞臨床型肝損傷慢性肝炎型慢性肝內(nèi)膽汁淤積型脂肪肝型肝血管病變肝纖維化和肝硬化良惡性腫瘤EugeneR,MichaelF,WillisC.希夫肝臟病學(xué)[M].黃志強(qiáng)，譯.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004:947-948.姚光弼，陳成偉.藥物與中毒性肝病[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002:88-99.LiuZX,KaplowitzN.Immune-mediateddrug-inducedliverdisease[J].ClinLiverDis,2002,6(3):755-774.臨床分型27藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床病癥，多在臨床常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)血清生化指標(biāo)升高而就醫(yī)，病程呈自限性過程。少數(shù)患者有輕度的乏力、納差等非特異性病癥；少局部淤膽型患者以無痛性黃疸就診。生化指標(biāo)：⑴谷丙轉(zhuǎn)氨酶〔ALT〕：作為肝細(xì)胞損傷標(biāo)志,是導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的一個(gè)敏感信號(hào)⑵谷草轉(zhuǎn)氨酶〔AST〕：敏感性和特異性較ALT低，ALT/AST值被認(rèn)為可用于排除肝外干擾因素。⑶堿性磷酸酶〔ALP〕：反響膽汁淤積性性肝損傷和重癥DILI⑷γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶〔γ-GT,GGT〕：在多數(shù)情況下與ALP的變化一致，但骨病時(shí)可以出現(xiàn)ALP升高而GGT正常的情況。⑸總膽紅素〔TBIL〕/直接膽紅素〔DBIL〕：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝的功能，TBIL也是反映DILI預(yù)后和分型的重要參考指標(biāo)。中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì).腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)〔2021版〕藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于詳細(xì)病史、血液生化檢查、影像學(xué)檢查和肝組織活檢等之后的排除性診斷是目前診斷DILI的根本策略診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Karach和Lasagna評(píng)價(jià)準(zhǔn)那么，DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以歸納為：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)前3項(xiàng)，或前3項(xiàng)中的2項(xiàng)加上第4項(xiàng)根本可診斷DILI。1234用藥與DILI血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時(shí)間是否存在時(shí)序關(guān)系，絕大多數(shù)肝損傷的出現(xiàn)在用藥5～90天內(nèi)排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項(xiàng)相關(guān)性很強(qiáng)的診斷依據(jù)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì).腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)〔2021版〕藥物性肝損傷的排除標(biāo)準(zhǔn)如果具備第3項(xiàng)，且具有前2項(xiàng)中的任何一項(xiàng)根本可排除DILI診斷。不符合DILI的常見潛伏期：服藥前已出現(xiàn)肝損傷或肝細(xì)胞型患者停藥后＞15d、淤膽型或混合型停藥后＞30d才發(fā)現(xiàn)肝損〔慢代謝藥物除外〕停藥后肝功能異常指標(biāo)未能快速恢復(fù)：其中肝細(xì)胞型DILI血清ALT峰值在30d內(nèi)下降＜50%,淤膽型或混合型DILI血清ALP或TBIL峰值180d內(nèi)下降＜50%有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì).腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)〔2021版〕確定是否需要停用可疑抗腫瘤藥物和可能導(dǎo)致肝損傷的合并用藥改變不良生活方式,清淡飲食、戒酒、控制體重使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黃等護(hù)肝藥物351藥物性肝損傷的治療原那么2積極治療根底肝病4使用糖皮質(zhì)激素或人工肝支持/肝移植治療。中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì).腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)〔2021版〕抗炎作用的藥物雙環(huán)醇〔百賽諾〕甘草酸銨制劑抗氧化作用-水飛薊素類必需磷脂類-多烯磷脂酰膽堿利膽藥物抗肝性腦病藥物臨床常用的主要“保肝〞藥物32常用的保肝藥物主要藥理作用王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2021,19(1):76-77.抗炎保肝清除自由基抗氧化抗炎癥因子抗肝纖維化保護(hù)細(xì)胞膜保護(hù)線粒體保護(hù)細(xì)胞核促進(jìn)蛋白質(zhì)合成肝細(xì)胞再生解毒利膽退黃雙環(huán)醇★★★★★★★甘草酸制劑★★★★水飛薊素★★★★★磷脂酰膽堿★★★還原型谷胱甘肽★★S-腺苷蛋氨酸

★★硫普羅寧★★★★★保肝藥物用藥原那么用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定?？寡妆８嗡幬飸?yīng)注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以減少或防止病情反復(fù)〔Ⅲ〕。停藥后仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)病情。33對(duì)于易引起藥物性損傷〔DILI〕的各種治療處理，如應(yīng)用