三陰乳腺癌的臨床特征及治療研究現(xiàn)狀

三陰乳腺癌的臨床特征及治療研究現(xiàn)狀

乳腺癌是一種非小細胞疾病，具有豐富的臨床、病理和生物學特征。根據(jù)組織病理學的特點，可分為不同的亞型。三陰乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)是其中的一種,是指ER(-)、PR(-)、Her-2/neu(-)的一類患者。我們對其臨床特征及治療研究現(xiàn)狀作一綜述,以期對三陰乳腺癌有更全面的了解。一、臨床特征1.陰乳腺癌的死亡率三陰乳腺癌的發(fā)生與患者年齡、種族、社會經(jīng)濟地位等密切相關(guān)。據(jù)國外學者統(tǒng)計,三陰乳腺癌占所有乳腺癌患者的15%～20%,以非洲、非籍美洲絕經(jīng)前年輕女性患病率較高。國內(nèi)學者報道,中國近1/4患者為三陰乳腺癌。2.陰乳腺癌患者及與前藥的關(guān)系上海復旦大學腫瘤醫(yī)院2008年報道中國人三陰乳腺癌臨床病理特征與西方人有些不同,主要包括:(1)大腫塊發(fā)生率高于ER(+)、PR(+)、ERBB2(-)者,但低于ERBB2(+)者;(2)21.83%三陰患者有4個或更多腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而ERBB2(+)者占27.4%,ER(+)、PR(+)、ERBB2(-)者占22.75%;(3)隨訪11年,無復發(fā)生存率ERBB2(+)者占72.89%,ER(+)、PR(+)、ERBB2(-)者占78.4%,三陰者占75.76%;(4)三陰患者與ER(+)、PR(+)、ERBB2(-)者類似,復發(fā)高峰接近2.5年;而ERBB2(+)者則在第1年內(nèi)。此外,第1個高峰值三陰患者高于ER(+)、PR(+)、ERBB2(-)者,但低于ERBB2(+)者。中山大學腫瘤醫(yī)院亦總結(jié)了中國人三陰乳腺癌的臨床特征,主要為:(1)多為年輕患者;(2)大腫塊;(3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高;(4)有乳腺癌家族史。美國學者指出,三陰乳腺癌患者p16、p53、CyclinE高表達,而Bcl-2、CyclinD1則低表達。日本學者通過免疫組化檢測,指出國外三陰乳腺癌患者再增殖率高、腫瘤多為高分級、p53高表達,無病生存率(DFS)與總體生存率(OS)低。Gerson等認為,年輕患者、大腫塊、Ⅰ期患者比例低等亦為國外三陰乳腺癌患者的特征。Phipps等分析體重與乳腺癌關(guān)系時將乳腺癌分成3組,包括luminal組(指激素受體陽性的乳腺癌)、HER-2過表達組(激素受體陰性、HER-2陽性的乳腺癌)與三陰乳腺癌組,得出以下結(jié)果:未行激素治療的絕經(jīng)女性患者,體格指數(shù)(bodymassindex,BMI)和體重與luminal組風險有關(guān),與三陰乳腺癌組亦有關(guān)系;而與行激素治療的任何乳腺癌亞型患者均無關(guān)。認為體格指數(shù)與未行激素治療的絕經(jīng)后女性“l(fā)uminal”患者風險關(guān)系密切,亦與三陰乳腺癌絕經(jīng)后未行激素治療者風險有關(guān)。Basu等研究三陰乳腺癌與ER(+)、PR(+)、HER-2(-)乳腺癌患者18F-FDG-PET影像學特征時,將乳腺原發(fā)腫塊進行2次掃描,即注射FDG63min與101min時分別進行掃描,可觀察到2個SUVmax:SUVmax1與SUVmax2,發(fā)現(xiàn)三陰乳腺癌患者SUVmax1、SUVmax2均顯著高于非三陰乳腺癌患者。分析兩組患者腫瘤大小、病理分級與分期時發(fā)現(xiàn),三陰乳腺癌患者SUVmax1與腫塊大小、病理3級有關(guān);而三陰乳腺癌患病理分級與SUVmax1與SUVmax2均顯著相關(guān)。三陰乳腺癌患者腫塊中位SUVmax1較非三陰乳腺癌患者高,在Ⅱ期患者中具有統(tǒng)計學差異。山東大學齊魯醫(yī)院Wang等報道,三陰乳腺癌患者乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白(osteopontin)表達水平顯著高于非三陰乳腺癌患者,且與TNM分期明顯相關(guān),而osteopontin是一種磷酸化的糖蛋白,在乳腺癌的進展中起著重要的作用,是與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的一種蛋白質(zhì)。Umemura等進行研究時發(fā)現(xiàn),細胞再增殖標志物Ki-67、磷酸化ERK-1與ERK-2在三陰乳腺癌中高表達,而高表達的磷酸化Akt激酶更能作為三陰乳腺癌的特征。Elsheikh等進行研究時發(fā)現(xiàn),結(jié)構(gòu)蛋白Caveolin-1(CAV1)、Caveolin-2(CAV2)與“basal-like亞型”及“三陰乳腺癌亞型”有關(guān),但他們是否起著致瘤的作用及能否成為兩種亞型乳腺癌的標志物,有待進一步研究。Tommiska等研究時發(fā)現(xiàn),DNA損傷信號激酶ATM在BRCA1/BRCA2缺失的乳腺癌患者中及三陰乳腺癌患者中異常減少或無表達。英國學者研究Nestin在不同乳腺癌中表達時指出,Nestin在病理Ⅲ級乳腺癌中高表達,尤其在“basal-like亞型”及“三陰乳腺癌亞型”中高表達。Nestin陽性腫瘤再增殖和p53高表達,淋巴結(jié)陽性同時合并Nestin陽性者生存期較短。但多因素分析結(jié)果顯示,Nestin不是獨立的預后因素。Mahler-Araujo等在研究不同亞型乳腺癌患者E-鈣依賴蛋白(E-cadherin)表達水平時發(fā)現(xiàn),在非小葉乳腺癌患者中,E-cadherin的表達下調(diào)或陰性表達與以下因素明顯相關(guān),包括雌激素受體表達缺乏,CCND1低水平表達,CK5/6、CK17陽性,EGFR與caveolins1、caveolins2及p53陽性,高MIB1,“basal-like亞型”與“三陰乳腺癌”。Bertucci等在研究“三陰乳腺癌亞型”與“basal-like亞型”之間關(guān)系時指出,“三陰乳腺癌亞型”是依據(jù)免疫組化標志物來定義的,而“basal-like亞型”是依據(jù)基因組來定義的,二者之間具有交叉性?！叭幦橄侔﹣喰汀卑ā癰asal-like亞型”與“非basal-like亞型”;但“basal-like亞型”同時也包括“三陰乳腺癌亞型”與“非三陰乳腺癌亞型”。Cheang等將“basal-like亞型”定義為ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、EGFR(+)、cytokeratin5/6(+),分析3744例患者,發(fā)現(xiàn)“basal-like亞型”占9%,而以ER(-)、PR(-)、HER-2(-)定義“basal-like亞型”時則占17%,認為5種標志物比3種標志物更能提示預后。Sasa等在66例三陰乳腺癌患者中檢測CK5/6、CK14、CK17而將其分為“basal亞型”與非“basal亞型”,發(fā)現(xiàn)“basal亞型”患者腫塊直徑大、EGFR陽性率高、病理分級高,淋巴結(jié)陰性患者遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。提出分清“basal亞型”與非“basal亞型”,有利于指導三陰乳腺癌的治療方案。二、新輔助化療的敏感性乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤,內(nèi)分泌治療是一種主要的治療手段,三陰乳腺癌因其激素受體均呈陰性,因此,缺乏有效的靶向治療,化療是目前唯一的系統(tǒng)治療手段。有報道指出,以鉑類為基礎(chǔ)的化療可提高三陰乳腺癌的敏感性與反應(yīng)率。Silva等進行一項Ⅱ期臨床研究,應(yīng)用低劑量的多西紫杉醇聯(lián)合低劑量的卡培他濱一線治療Her-2/neu(-)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,多西紫杉醇25mg/m2,d1、8,卡培他濱750mg/m2,2次/d,d1～14,21d/周期,共有39例加入研究,14例為三陰乳腺癌,37例接受治療,所有患者PS評分均為0～1分,共行329周期化療(平均6周期;1～50周期),有32個可評估病灶,1例CR,15例PR,6例SD,15例PD,有效率為50%。中位隨訪25個月,治療失敗中位時間4.25個月,無中位生存時間結(jié)果。毒副反應(yīng)輕微,15例(41%)有Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)。認為低劑量的多西紫杉醇聯(lián)合低劑量的卡培他濱一線治療Her-2/neu(-)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效、毒副反應(yīng)可耐受。Torrisi等應(yīng)用表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶(ECF方案)序貫每周多西紫杉醇治療局部晚期三陰乳腺癌,取得了較好的療效。30例T2-T3N0-3的三陰乳腺癌患者,首先接受4周期ECF方案化療,再行3周期每周多西紫杉醇化療,最后進行包括環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤在內(nèi)的輔助化療,總共4～6個月。平均年齡41歲(28～64歲),25個可評估的腫瘤有23個EGFR陽性。26例達CR+PR,占86%(95%可信區(qū)間:69.3%～96.2%),12例達病理完全緩解(pCR),占40%(95%可信區(qū)間:22.7%～59.4%)。2例行多西紫杉醇化療時病情進展。80%腋窩淋巴結(jié)手術(shù)時轉(zhuǎn)陰(95%可信區(qū)間:61.4%～92.3%)。26例患者行保乳手術(shù),占86%(95%可信區(qū)間:61.4%～92.3%)。3例行ECF方案化療時出現(xiàn)Ⅱ級以上非血液學毒性反應(yīng),2例行多西紫杉醇化療時出現(xiàn)Ⅱ級以上非血液學毒性反應(yīng)。2年無病生存率(DFS)為87.5%(95%可信區(qū)間:74.7%～100%)。EGFR陽性與pCR及DFS均無關(guān)。認為在三陰乳腺癌中,術(shù)前以順鉑為基礎(chǔ)的化療結(jié)合多西紫杉醇化療可提高pCR率。遠期療效需大樣本進一步研究。Carey等將107例乳腺癌患者依據(jù)免疫組化標志物不同分為3組,HER2+/ER-亞型組、basal-like亞型組(激素受體與HER2均為陰性)以及l(fā)uminal亞型組(激素受體陽性),分析她們對新輔助化療的敏感性,所有患者均接受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的AC(阿霉素+環(huán)磷酰胺)方案的化療,其中34例(32%)為basal-like亞型、11例(10%)為HER2+/ER-亞型、62例(58%)為luminal亞型。75%患者接受新輔助化療后接受序貫化療,激素受體陽性的患者均接受內(nèi)分泌治療。各組之間化療方案與治療前的分期均無差異。結(jié)果AC方案化療的敏感性HER2+/ER-亞型組為70%,basal-like亞型組為85%,均顯著高于luminal亞型組(為47%);病理完全緩解HER2+/ER-亞型組為36%,basal-like亞型組為27%,luminal亞型組為7%。盡管化療敏感性不同,但HER2+/ER-亞型組與basal-like亞型組遠處轉(zhuǎn)移率與總體生存率均明顯差于luminal亞型組。不管為何種亞型,17例病理完全緩解者僅2例出現(xiàn)復發(fā)。HER2+/ER-亞型組與basal-like亞型組高的復發(fā)率主要與腫瘤殘存有關(guān)。美國學者Conlin等2008年指出,對激素受體陰性以及激素受體陽性但對激素治療產(chǎn)生抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,細胞毒藥物化療是標準的一線治療;對激素不敏感、HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,曲妥珠單抗聯(lián)合化療可取得較理想的療效;對激素不敏感、缺乏HER-2表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,包括三陰乳腺癌患者,由于不能行抗激素治療以及缺乏曲妥珠單抗治療,以往細胞毒藥物單藥化療或聯(lián)合化療成為標準治療。近年來針對血管生成、表皮生長因子受體(EGFR)、不同信號轉(zhuǎn)導路徑的靶向治療,結(jié)合化療將取得更好的療效。Gholam等報道1例出現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移的EGFR(+)的三陰乳腺癌患者,應(yīng)用多西紫杉醇聯(lián)合西妥昔單抗治療,副反應(yīng)可耐受,療效較好。BRCA1基因突變可導致女性產(chǎn)生乳腺癌、卵巢癌,男性則增加前列腺癌的發(fā)生機會。Yuli等指出,BRCA1基因拼接變異成BRCA1a/p110可誘導人乳腺癌細胞凋亡,而BRCA1a/p110可抑制ER(+)和三陰乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌細胞以及老鼠成纖維細胞生長,并且不受p53水平的影響。以上結(jié)果為三陰乳腺癌的治療提供了新的手段。Dasatinib是一種小分子物質(zhì)src與abl蛋白激酶阻滯劑。Finn等將其應(yīng)用于治療“basal-like亞型”與“三陰乳腺癌亞型”,取得了一定的療效,為Dasatinib治療三陰乳腺癌提供了科學的依據(jù)。Verlinden等研究發(fā)現(xiàn),1,25-二羥vitD3(Chk1)、Claspin與E2F1在病理3級腫瘤及ER(-)、PR(-)的腫瘤中高表達,尤其Chk1在三陰乳腺癌病理3級者中有很高的表達。但Chk1阻滯劑能否成為三陰乳腺癌新的治療手段有待進一步研究。德國學者研究發(fā)現(xiàn),人三陰乳腺癌細胞系HCC1806能被GHRH(1-44)NH(2)激活,被GHRH拮抗劑MZ-J-7-118所阻滯。此外,HCC1806者MAP激酶ERK-1/2能被GHRH激活。以GHRH受體為靶向治療能否成為三陰乳腺癌的治療手段,需要進一步研究。三、陰乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移中位生存狀況分析三陰乳腺癌因其侵襲性生物學行為,預后差。Yuan等認為,5年無病生存率和總體生存率三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌之間差異均具有顯著性,分別為73.7%和80.8%(P=0.025),88.5%和92.8%(P=0.010)。Bauer等指出,不管診斷時分期如何,晚期的非西班牙黑人女性三陰乳腺癌患者預后最差,5年生存率僅14%。Eichler等分析乳腺癌腦轉(zhuǎn)移(BM)患者生存期時發(fā)現(xiàn),總體中位生存時間8.3個月,Her-2(+)患者較Her-2(-)患者生存期長,三陰乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移中位生存時間4.0個月,而其他乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移中位生存時間為11.2個月。多因素分析顯示,Her-2狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、局部疾病狀態(tài)是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期的獨立預后因素。Liedtke等在分析三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者新輔助化療的療效以及遠期生存時指出,三陰乳腺癌患者較非三陰乳腺癌患者有更高的pCR率,但3年無病進展生存率及3年總體生存率均較低,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率發(fā)生較高,骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率低,復發(fā)后生存期短,第1個3年內(nèi)復發(fā)與死亡率較高。但如達pCR,則三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌患者生存期類似,相反,若局部殘存,則三陰乳腺癌患者生存期較短。Kyndi等將乳腺切除術(shù)后的高危乳腺癌患者依據(jù)激素受體狀態(tài)分成4組,即ER(+)、PR(+)、HER-2(-);ER(+)、PR(+)、HER-2(+);ER(-)、PR(-)、HER-2(-)與ER(-)、PR(-)、HER-2(+),分析其術(shù)后放療(PMRT)的療效時發(fā)現(xiàn),ER(+)、PR(+)、HER-2(-)的患者術(shù)后放療后能顯著改善總體生存率;而ER(-)、PR(-)、HER-2(+)的患者,特別是ER(-)、PR(-)、HER-2(+)亞型的患者術(shù)后放療不能顯著改善總體生存率。就局部復發(fā)率與風險而言,術(shù)后放療ER(-)、PR(-)組改善較ER(+)、PR(+)組小;ER(-)、PR(-)、HER-2(-)組與ER(-)、PR(-)、HER-2(+)較ER(+)、PR(+)、HER-2(-)組小。四、陰乳腺癌患者的預后Yuan等進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)是三陰乳腺癌患者的預后相關(guān)因素。Gerson等認為,腋窩淋巴結(jié)狀態(tài):激素受體(HR)、HER2表達情況是早期乳腺癌重要的預后因素。Wang等報道,osteopontin可作為乳腺癌患者無病生存的獨立的預后相關(guān)因素。Honma等在研究ERβ在乳腺癌中的作用時指出,ERβ1的狀態(tài)可作為預測腫瘤復發(fā)與死亡的獨立的預后因素,與絕經(jīng)后女性患者的生存率顯著相關(guān),而與絕經(jīng)前女性患者的生存率無關(guān)。三陰乳腺癌患者ERβ1陽性預示生存率較高。Rakha等總結(jié)三陰乳腺癌患者預后標志物時指出,腫瘤大小、淋巴結(jié)分期、雄激素受體是最有用的預后標志物。在淋巴結(jié)陽性的患者,腫瘤大小、雄激素受體對預后至關(guān)重要;而對淋巴結(jié)陰性的患者,“basal”表型是唯一的預后標志物,其他指標如年齡、病理分級、腫瘤大小、腫瘤血管浸潤等并不重要。Tischkowitz等在研究三陰乳腺癌患者免疫組化標志物與預后關(guān)系時指出,CK5/6和(或)EGFR陽性表達者遠期(10年生存率)預后較差。Eralp等在研究三陰乳腺癌患者MAPK表達時指出,MAPK與蒽環(huán)類抵抗有關(guān),低MAPK分值預示無病生存期較短,高MAPK分值預示復發(fā)后生存期短。對于三陰乳腺癌,MAPK是一個重要的預后因素和預測因子。五、陰乳腺癌患者隨訪結(jié)果