自內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在早期胃癌中的臨床應(yīng)用

自內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在早期胃癌中的臨床應(yīng)用

0ecg的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用早期胃腫瘤（eg）是指局部僅限于粘膜或粘膜下的胃腫瘤。無論局部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，手術(shù)后其存活率可達到90%。近年來，隨著色素放大、帶寬成像技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用以及人們對腫瘤的認識的提高，早期發(fā)現(xiàn)的胃腫瘤已在日本發(fā)現(xiàn)。在日本，每年可以發(fā)現(xiàn)1000多例egc，診斷率為40%-50%。此外，由于內(nèi)鏡治療技術(shù)的成熟和發(fā)展，如赫貝諾科農(nóng)科西翁的根治性病變（erra）和內(nèi)鏡粘膜下剝離（esd），因此內(nèi)窺鏡治療egc可以采取。自1994年日本應(yīng)用于臨床。由于其治療效果準(zhǔn)確、傷口小、安全性高、患者依賴性好、治療成本低、切除早期病變、長期腫瘤等優(yōu)點，因此大多數(shù)醫(yī)生和患者都喜歡。在本文中，我們介紹了esd在日本和歐洲的臨床應(yīng)用進展情況。1病理組織學(xué)檢測目前,對ESD的指證仍存爭議,總體認為只要無固有肌層浸潤,無淋巴和血行轉(zhuǎn)移,不論病灶位置和大小,均能經(jīng)ESD切除.根據(jù)日本國立癌癥中心和日本癌癥研究會附屬醫(yī)院對5265例外科手術(shù)切除的EGC術(shù)后標(biāo)本進行的病理分析結(jié)果,下列情況時腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性極小:(1)分化型腺癌,浸潤深度限于黏膜層(m),不合并潰瘍,不論病灶大小;(2)分化型腺癌,浸潤深度限于黏膜層,雖合并潰瘍,但病灶直徑應(yīng)<3cm;(3)分化型腺癌,盡管浸潤深度已達黏膜下層淺層(sm1,即黏膜下層上1/3),但不合并潰瘍,脈管無轉(zhuǎn)移,病灶直徑應(yīng)<3cm;(4)低分化腺癌,不合并潰瘍,病灶直徑應(yīng)<2cm.目前基本將符合以上條件作為ESD的手術(shù)適應(yīng)證.因此,在術(shù)前對胃癌浸潤范圍及深度進行準(zhǔn)確評估,不僅是開展早期胃癌內(nèi)鏡下治療的基礎(chǔ),也是決定治療風(fēng)險以及預(yù)后的關(guān)鍵.除了術(shù)者的經(jīng)驗,染色內(nèi)鏡有助于評估腫瘤浸潤范圍,超聲內(nèi)鏡和窄帶成像技術(shù)等可以協(xié)助判斷腫瘤浸潤深度及有無淋巴結(jié)、脈管轉(zhuǎn)移.除不符上述適應(yīng)證者外,ESD的禁忌證還包括抬舉征(non-liftingsign)陰性,即在病灶基底部的黏膜下層注射生理鹽水后局部不能形成有效隆起者.抬舉征陰性提示腫瘤可能已浸潤至黏膜下層甚至肌層組織,此種情況下行ESD治療手術(shù)風(fēng)險大,發(fā)生穿孔、病變殘留及復(fù)發(fā)等并發(fā)癥的幾率也明顯增高,此外心臟、大血管手術(shù)術(shù)后服用抗凝劑、血液病凝血功能障礙者,在凝血功能沒有得到糾正前,嚴(yán)禁ESD治療.2亞組分析發(fā)現(xiàn)2.2.3整塊切除是指將病灶一次性完整切除,若因種種原因,不能一次性完整切除,則稱之為分塊切除,此時須將標(biāo)本重建以評估療效.根據(jù)病灶切緣及基底部有無癌細胞浸潤,可分為完全切除、不完全切除和無法評估3種情況.若病灶水平切緣及基底部均無癌細胞,則稱為完全切除,局部復(fù)發(fā)的可能性很小;病灶水平切緣或基底部如有癌組織殘留則稱之為不完全切除,此時局部復(fù)發(fā)的可能性極大,須及時追加手術(shù);若腫瘤在內(nèi)鏡下被切除,但因為灼燒效應(yīng)、機械損傷或由于分塊切除無法重建標(biāo)本而無法估計是否為完全切除時則稱之為無法評估.若切除標(biāo)本水平切緣和垂直切緣均無癌細胞浸潤、黏膜下浸潤深度<500μm且病理證實無脈管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則稱之為治愈性切除,若不滿足上述條件或病理發(fā)現(xiàn)低分化腺癌、印戒細胞癌,則稱為非治愈性切除.Isomoto等報道腫瘤大小是影響病灶能否整塊切除的唯一因素,病灶越大,分塊切除的可能性越大;在單因素分析中,影響病灶能否治愈性切除的因素包括病灶是否整塊切除和是否合并潰瘍(P<0.001,P=0.05),而多因素分析顯示,影響病灶治愈性切除的因素為是否整塊切除(P<0.001).Oka等的研究亦支持合并潰瘍將影響ESD對病灶的整塊切除,尤其是大于21mm且合并潰瘍的病灶.Lee等報道ESD的整塊切除率為80%(20/25),根據(jù)實施ESD的時間將患者分為A組(2004-2005年,共10例)和B組(2005-2006年,共15例),兩組的整塊切除率分別為60%、93.3%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組的手術(shù)時間差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(130.5min±49.7minvs81.5min±51.8min,P<0.05),提示操作者的熟練程度和經(jīng)驗是影響療效的重要因素.Isomoto等對476例EGC患者的510個病灶進行ESD治療,其中481個病灶為治愈性切除,29個病灶為非治愈性切除,二者的隨訪時間分別為29、32mo,共發(fā)現(xiàn)4例局部復(fù)發(fā)患者,其中1例(1/481,0.2%)為治愈性分塊切除,另3例(3/29,10.2%)為非治愈性切除,治愈性切除組和非治愈性切除組之間的局部復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001).4例局部復(fù)發(fā)患者均通過外科手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶,術(shù)后病理證實均為黏膜內(nèi)癌無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,無脈管轉(zhuǎn)移.該研究同時還發(fā)現(xiàn)14例異時胃癌,其中13例為治愈性切除,1例為非治愈性切除,提示即使對治愈性切除患者亦需密切內(nèi)鏡隨訪.在該臨床研究中,EGCESD術(shù)后3年和5年生存率均為100%.此外,ODA的大樣本臨床研究顯示,ESD的整塊切除率為98%(1008/1033),切緣陰性的整塊切除率為93%,亞組分析發(fā)現(xiàn)較大病灶(≥21mm)切緣陰性的整塊切除率為86%(271/314),而伴潰瘍時為89%(216/243),無法評估率為1.8%(19/1033);該研究發(fā)現(xiàn)病灶切緣無腫瘤細胞的整塊切除率與病灶位置、大小以及是否合并潰瘍均密切相關(guān)病灶≥31mm、位于胃體上1/3或合并潰瘍時切緣無腫瘤細胞的整塊切除率明顯降低.而德國的一項隊列研究則表明ESD整塊切除病灶時其完全切除率僅為25%.ESD療效各地報道不一致,可能與手術(shù)方式的選擇和操作者的技術(shù)水平有關(guān).ESD用于治療老年人(≥75歲)EGC的療效亦得到肯定,雖然其整塊切除率、完全切除率均低于非老年人(93.9%vs97.9%;87.4%vs96.6%,P<0.01),且術(shù)后肺炎的發(fā)生率亦高于非老年人(2.2%vs0.0%,P<0.01),但治愈性切除率兩組之間無明顯差別(91.5%vs94.5%,P>0.01),并發(fā)癥如出血、穿孔的發(fā)生率亦無明顯差別(2.5%vs2.5%;5.0%vs3.5%.P>0.01),更主要的是,老年人組和非老年人組的3年和5年生存率均無明顯差別(98.4%vs98.6%;98.4%vs96.6%,P>0.01),老年組3年和5年胃癌相關(guān)的死亡率均為0.ESD不僅可用于治療原發(fā)EGC,亦可用以內(nèi)鏡下治療后復(fù)發(fā)的EGC患者.據(jù)報道EMR后EGC的復(fù)發(fā)率為2%-35%.但是由于EMR術(shù)后黏膜下纖維瘢痕的形成影響?zhàn)つは伦⑸浜髲?fù)發(fā)病灶的抬起,重復(fù)EMR很難達到治愈性切除復(fù)發(fā)病灶的目的,而黏膜下纖維灶的形成并不影響ESD的實施和療效.Yokoi等報道,ESD對EMR術(shù)后局部復(fù)發(fā)的EGC的整塊切除率為89%(41/46),而EMR為0%(0/18),整塊切除的標(biāo)本和分塊切除的標(biāo)本中無法評估邊緣有無腫瘤細胞浸潤的比率分別為2.4%、43.4%(1/41vs10/23,P<0.001),而整塊切除有助于精確估計腫瘤分期,防止腫瘤殘余和復(fù)發(fā);ESD組和EMR組可準(zhǔn)確估計病灶是否為治愈性切除的比率分別為97%、44%(45/46vs8/18),兩組的治愈性切除率分別為76%、33%(35/46vs6/18,P<0.001),復(fù)發(fā)率則為0%、17%(0/46vs3/18),ESD治愈的35例和EMR治愈的6例局部復(fù)發(fā)早期胃癌在隨訪期內(nèi)(15-63mo,中位時間43mo)均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移.3并發(fā)癥4抗?jié)兯幦绻麤]有出血、穿孔等并發(fā)癥,患者術(shù)后第2天即可進流食.術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抑酸藥以緩解疼痛、促進潰瘍愈合、減少術(shù)后出血.一項研究表明PPI在預(yù)防出血方面優(yōu)于H2R拮抗劑.ESD后的人造潰瘍不論大小和部位8wk內(nèi)都能愈合因此抗?jié)冎委熞嗫稍?wk內(nèi)完成,這一時間窗也符合普通消化性潰瘍允許的期限.除了抑酸治療外,亦可根據(jù)具體情況相應(yīng)給予預(yù)防感染和止血輸液處理.5術(shù)后隨訪及隨訪術(shù)后第1、3、6、12mo分別進行胃鏡隨訪,之后每年隨訪1次,隨訪時在ESD術(shù)后瘢痕處以及可疑病灶處取活檢,以明確有無腫瘤復(fù)發(fā)和異時胃癌.此外,為明確有無淋巴結(jié)以及遠處轉(zhuǎn)移,每年均需進行腹部增強CT、B超以及胸片檢查.資料表明,非治愈性切除患者復(fù)發(fā)比例較高,對于此類患者至少需密切隨訪2年.6esd和外科手術(shù)治療校園并發(fā)癥的安全性比較ESD與外科手術(shù)比較,EGC外科手術(shù)后治愈率可達90%-100%,2年和5年的存活率分別為100%、100%,而ESD術(shù)后2年和5年存活率分別為100%、95%,但研究表明手術(shù)所致的死亡率達1.7%-11.4%,且手術(shù)并發(fā)癥較多,如住院時間長、傷口感染、麻醉風(fēng)險和死亡,尤其對高齡患者和伴發(fā)嚴(yán)重腎功能不全、心功能不全的患者風(fēng)險更大.與外科手術(shù)相比,ESD安全性高、創(chuàng)傷小、治療成本低、患者依從性好,且對患者生活質(zhì)量影響小.對于高齡患者或因合并其他系統(tǒng)疾病無法耐受外科手術(shù)的患者,ESD不失為一種較外科手術(shù)更好的方法.Forhat等報道1例78歲伴手術(shù)禁忌證即嚴(yán)重心肌病(包括心律失常、心梗、心衰)患者,經(jīng)ESD完整整塊切除腫瘤,術(shù)后隨訪30mo未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移.Tada等的研究表明ESD和外科手術(shù)治療早期胃癌后的5年和10年存活率無明顯差異.7esd的前景隨著早期消化系腫瘤診斷水平的不斷提高、ESD專用器械的開發(fā)和改良、ESD操作培訓(xùn)機制的建立以及醫(yī)師對ESD操作過程的進一步熟練,ESD在治療消化系早期腫瘤方面會顯示出其更加廣闊的前景.3.1.抗凝藥、抗血小板藥與單次出血控制出血是ESD治療過程中最常見的并發(fā)癥,資料表明約7%的ESD患者會發(fā)生出血,包括術(shù)中出血和術(shù)后出血,前者指術(shù)中需要內(nèi)鏡下進行治療(如鈦夾或噴灑凝血藥)的出血,將后者定義為術(shù)后0-30d需要輸血或手術(shù)干預(yù)的出血以及術(shù)后血紅蛋白較術(shù)前降低2g/dL者,多表現(xiàn)為嘔血或黑便,即延遲性出血,絕大多數(shù)的延遲性出血發(fā)生于ESD術(shù)后12h內(nèi).研究表明無經(jīng)驗術(shù)者、胃竇處病灶以及應(yīng)用抗凝藥、抗血小板藥是ESD術(shù)后出血的危險因素,ESD術(shù)后潰瘍邊緣的出血與無經(jīng)驗術(shù)者的操作密切相關(guān).Okada等的研究表明單因素和多因素分析均顯示切除標(biāo)本的寬度(≥40mm)和延遲性出血密切相關(guān),其中切除標(biāo)本寬度和病灶位于下1/3胃是早期延遲性出血(即術(shù)后4d或4d內(nèi))的影響因素,而切除標(biāo)本寬度、病灶位于中1/3胃、高血壓和體質(zhì)量指數(shù)≥25kg/m2與晚期延遲性出血(即術(shù)后5d后)相關(guān),而病灶位于中上2/3胃的患者平均出血時間遲于病灶位于下1/3的患者(8dvs2d)為了減少手術(shù)過程中和術(shù)后出血,術(shù)前2wk應(yīng)停用抗凝藥和抗血小板藥.由于血凝塊的形成、溶解及胃蛋白酶的活性均與胃酸的pH值密切相關(guān),因此抑酸亦很重要.研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下止血后胃酸pH>6時再出血率明顯降低,因此ESD術(shù)前應(yīng)常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor,PPI)或H2受體拮抗劑以提高胃內(nèi)pH值.減少出血的另一關(guān)鍵是將收縮壓控制在150mmHg以下,高血壓患者血壓控制不佳時其出血較血壓控制良好者(<150mmHg)及血壓正常者多.為防止術(shù)后出血,對ESD術(shù)后形成的人工潰瘍灶需充分止血,止血的方法包括鈦夾夾閉顯露血管、APC、熱探頭療法等.3.2eg的危險因素據(jù)報道ESD術(shù)后穿孔率為1%-4%,穿孔的診斷依賴于內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)及術(shù)后的腹部平片或CT檢查.小的穿孔可通過內(nèi)科保守治療解決,如禁食、放置胃管、給予有效抗生素以及內(nèi)鏡下鈦夾夾閉等.延遲穿孔常發(fā)生于ESD術(shù)后1-2d,原因尚不明確,研究表明糖尿病患者血糖控制不佳、妊娠、病灶位于解剖連接處、術(shù)中電凝使用過度等均是產(chǎn)生延遲穿孔的危險因素.Mannen等的大規(guī)模臨床研究表明,單因素方差分析顯示EGC的位置(病灶位于上1/3胃時穿孔率為8.0%,中1/3(5.3%),下1/3(0.5%),P=0.00004)、ESD操作時間(≤2h:1.0%,2-4h:15.7%,>4h:5.3%,P<0.0001)與穿孔密切相關(guān),而并發(fā)缺血性心臟病、腦血管疾病、慢性肝功能不全、慢性腎功能不全、高血壓、糖尿病等并不是ESD穿孔的危險因素.多因素回歸分析顯示,過長的ESD操作時間(≥2h:OR=14.1,P<0.0001)是ESD穿孔的獨立危險因素,且病灶位于下1/3時穿孔率相對較低(OR=0.15,P=0.069).有研究表明使用透明質(zhì)酸鈉作為注射劑可以減少穿孔率.3.3不完全切除的影響因素Takenaka等分析了225例ESD治療的EGC,177例完全切除病例無1例復(fù)發(fā),而48例不完全切除病例中有7例復(fù)發(fā),統(tǒng)計學(xué)分析顯示不完全切除和局部復(fù)發(fā)密切相關(guān),而與不完全切除密切相關(guān)的因素包括腫瘤直徑>3cm、腫瘤位于中上2/3胃以及腫瘤伴潰瘍形成,與