肝癌局部消融的研究進展

肝癌局部消融的研究進展

0總結(jié)1其他類型腫瘤增塑劑1.1材料轉(zhuǎn)化治療分為兩種類型：溫度骨折和化學骨折。溫度休克的原理是，通過電、光、聲等能源將腫瘤組織中的熱場或冷場引入，以直接消除腫瘤細胞。主要包括微波溶菌酶、高頻溶菌酶、激光溶菌酶、高強度聚焦超聲波（hif）和冷凍溶菌酶。前一種是利用熱情引入腫瘤組織，導致凝固性壞死，而后一種是通過低溫對細胞產(chǎn)生脫水和形成冰球分離，導致腫瘤組織壞死?；瘜W溶菌酶的原理是：通過化學品產(chǎn)生的細胞毒性，使細胞干燥，形成細胞蛋白和血管止血，并導致腫瘤細胞壞死。雖然這些方法不同，但腫瘤固定的目的是實現(xiàn)局部組織的完全壞死，并從根本上實現(xiàn)腫瘤融合的目標。2hifu的臨床應用2.1射頻消融和微波消融在各種消融方法中,目前國內(nèi)、外應用最廣泛主要是射頻消融和微波消融.射頻消融早在1996年就通過了美國食品與藥品管理局的認證,10年之后改良的微波消融技術在美國也被批準應用于人體.盡管已有個別報道微波消融比射頻消融要有以下優(yōu)點:不受電流傳導、組織干燥或碳化的影響,同時應用多聯(lián)微波不相互影響,較少受到血流灌注的影響,消融時間更快,更徹底,消融區(qū)域更大等.但是由于微波消融主要在日本和中國使用,這兩個國家采用的設備不同,研究出來的結(jié)果相差較大.而射頻消融在全世界范圍內(nèi)廣泛應用,積累了大量的經(jīng)驗,被公認為首選的消融術.2005年美國肝病學會肝癌治療指南只將射頻消融和酒精消融列入其中,而其他消融都沒有列入.對于≤3cm的小肝癌,射頻和微波消融治療已取得和手術相同的臨床療效,但微創(chuàng)、安全、經(jīng)濟、痛苦小是其最大優(yōu)點.對于轉(zhuǎn)移或復發(fā)的肝癌,射頻和微波消融可反復多次治療,是手術無法替代的.2.2HIFU重慶醫(yī)科大學醫(yī)學超聲工程研究所開發(fā)出世界上首臺具有我國自主知識產(chǎn)權的高強度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)(海扶超聲聚焦刀),并于1997年底將這一技術率先用于腫瘤臨床治療,使我國在這一領域中的研究水平處于國際領先地位.其作用機制是利用超聲的可視性、組織穿透性和聚焦性等物理特征,通過其加熱效應、空化效應和機械效應,從體外定位,直接破壞體內(nèi)深部腫瘤組織,使局部腫瘤組織溫度驟升(達65℃以上),使其細胞內(nèi)蛋白質(zhì)迅速凝固,引起腫瘤細胞的不可逆性死亡,從而起到殺滅腫瘤細胞.HIFU除具有殺死局部腫瘤細胞作用外,同時還有溫熱療法(把腫瘤的溫度加熱范圍控制在42-45℃),使機體免疫功能增強.HIFU的臨床運用是從治療前列腺增生肥大開始的.在國外,經(jīng)直腸內(nèi)HIFU治療前列腺肥大和前列腺癌已取得滿意的臨床療效,然而HIFU用于深部腫瘤(如肝癌、腎癌、骨腫瘤等)則剛剛起步.近年來,我國學者開展了HIFU治療肝癌、乳腺癌、骨肉瘤、胰腺癌等的實驗和臨床研究,對HIFU治療的療效、安全性、治療后的病理組織學改變、超聲圖像的改變、臨床劑量學等進行了一系列的研究.證實HIFU治療腫瘤是安全有效的,并在這方面我國已走在世界前列.雖然HIFU可對深部腫瘤進行治療,但和射頻、微波治療相比,其治療時間明顯延長,尤其是較大腫物,治療時間長達8-10h,限制了其臨床使用.對于邊緣不規(guī)則的腫物,由于呼吸的移動,治療時可能會產(chǎn)生“脫靶”現(xiàn)象,影響療效.2.3激光消融、冷凍消融這兩種方法雖然在臨床應用多年,但由于其他熱消融方法成功應用,已逐漸被取代.激光消融與其他熱消融療法相比組織凝固范圍較小.療效與其輸出功率和作用時間有關,較大腫瘤,消融時間太長,已逐漸淘汰.冷凍消融對肝功能有一定的損害,尤其是ChildPughC級患者宜列為冷凍消融的禁忌證,另外,冷凍消融仍需要開腹手術,侵襲性相對較大,尤其是冰凍消融會產(chǎn)生超低溫和冰凍休克等嚴重致死性并發(fā)癥,已逐步被淘汰.2.4化學消融就是局部注射化學物質(zhì)如無水酒精或50%醋酸,而使腫瘤組織壞死,而達到消融腫瘤的目的.化學消融因操作簡單,無須特殊設備、花費較小、并發(fā)癥小的特點,在世界范圍內(nèi)廣泛應用.在所有消融療法中化學消融最簡便易行.由于酒精的彌散非均勻性和不可控性,酒精消融的適應癥主要用于腫瘤直徑小于2-3cm的小肝癌,較大肝癌須反復多次治療,尤其是瘤內(nèi)纖維隔影響無水乙醇的彌散,效果差.最近有一種新型的化學消融針具(Quadra-2Fuse)問世,由18G注射針桿和3支可伸縮子針組成,每支子針上有4個注射孔.穿刺進入腫瘤后從母針先端展開子針,形似傘狀,酒精從12個注射孔同時噴射,注射1次即完成治療.由于Quadra2Fuse大大增加了酒精的彌散范圍,治療對象可擴展到直徑為5cm的腫瘤,但仍需多次反復治療.這是化學消融的最大缺點,不如熱消融,可一次性滅活瘤體.在一項動物實驗的研究結(jié)果顯示醋酸消融和酒精消融同樣有效,但是醋酸消融的致死率和并發(fā)癥顯著高于酒精消融,因此目前醋酸消融在國內(nèi)已淘汰,國外也僅日本少數(shù)國家應用.3治療非熱監(jiān)獄手術的原則美國2005年肝癌治療指南,消融治療的適應證為Child-PughA或B級,PST評分小于2分,單個病灶≤3cm,或多個病灶,每個均≤3cm,且不適合外科手術的患者.在我國,消融治療適應證尚無國家指南.因此在決定肝癌的治療方案時,現(xiàn)在一般的原則是首選外科手術(也有個別學者認為對于≤2cm的原發(fā)性肝癌可以首選射頻消融術),對不能切除或不適宜做肝移植的腫瘤,一般為單個直徑≤5cm的結(jié)節(jié)或數(shù)目不超過3個且每個直徑≤3cm的早期肝癌,優(yōu)先考慮溫度消融治療.化學消融患者的選擇也基于腫瘤大小、數(shù)目、位置、患者的全身情況等.一般認為化學消融適合于直徑不超過3cm,無肝外轉(zhuǎn)移,不適于手術切除的患者.也有研究認為對于腫瘤直徑≤1.5cm的腫瘤所有消融術中酒精消融是最好的選擇.另外,化學消融單個腫瘤結(jié)節(jié)的消融效果要比多個腫瘤結(jié)節(jié)好.患者的肝病程度也是重要的考慮因素,因為已有人證實對Child-PughC級的患者進行消融并不能有效提高患者的生存率.對于>5cm的腫瘤,多點消融的方法也能收到良好的效果,按目前的技術容易發(fā)生消融不全,療效下降,并發(fā)癥增高,不推廣常規(guī)使用.消融治療的禁忌證是凝血酶原活動時間≤50%,血小板計數(shù)≤5×109/L,肝硬化Child-PughC級,并要除外肝外轉(zhuǎn)移.4射頻消解治療4.1微波消融梁萍etal對288個患者中477個肝癌結(jié)節(jié)微波消融治療,隨訪后發(fā)現(xiàn)1-5年的生存率分別為93%、82%、72%、63%和51%,這組患者中,直徑小于4cm和Child-PughA級肝硬化的患者存活期要比直徑大于4cm及Child-PughB、C級肝硬化患者存活期延長.呂明德etal報道超聲引導經(jīng)皮微波消融治療肝細胞肝癌50例107個結(jié)節(jié),≤2cm的46個結(jié)節(jié)用單電極,>2cm的用多電極消融治療,結(jié)果技術性成功率分別為98%和92%,1、2及3年生存率為96%、83%和73%.另有國外報道,微波治療轉(zhuǎn)移性肝癌和手術切除近期療效相同,可見,國內(nèi)外微波治療小肝癌的療效3年存活率可達70%以上,近期療效和手術相同,結(jié)果令人鼓舞.4.2射頻消融一系列的臨床研究證實了射頻消融的臨床效果.有一項關于射頻消融和手術切除治療小于5cm的肝癌的隨機實驗中,兩種方法治療后患者總生存率和無復發(fā)生存率無顯著差異.腫瘤的大小和腫瘤旁有無大血管(血管直徑達到3mm以上)影響著射頻消融的效果.組織學上消融后完全壞死的腫瘤中直徑不到3cm的占83%,其旁無血管的占88%.射頻消融后患者長期生存率的研究中發(fā)現(xiàn)肝纖維化的嚴重程度與腫瘤的多樣性是影響射頻消融長期存活率的決定因素.在對206例不適于手術切除或肝移植的187人進行射頻消融治療,Child-Pugh分級為A并且單個腫瘤結(jié)節(jié)的患者,消融術后5年的生存率達61%.另外還有三組實驗也分別證實肝功能良好的肝硬化患者射頻消融術后5年的生存率為43%-64%.Pengetal對130例肝癌射頻消融治療平均隨訪24mo,總體1、2、5年的生存率分別為85.3%、71.3%和57.6%,生存期與腫瘤的大小和腫瘤的數(shù)目有密切的相關關系.可見,國內(nèi)外小肝癌射頻消融的療效和微波基本相同,近期療效同手術切除.肝功能越好,療效越好.4.3HIFUHIFU應用臨床近10年,目前尚無高水平多中心隨機對照研究的報告.1999年伍烽etal率先應用高強度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌,取得了一定的療效,認為HIFU是一種非切除性的手術新療法.Lietal對44例肝癌患者進行了HIFU治療,結(jié)果顯示治療后患者的臨床癥狀緩解率為87.5%,AFP降低超過原數(shù)值50%者占64.3%;MRI自身對照顯示,腫瘤治療區(qū)發(fā)生凝固性壞死,腫瘤血供減少或消失.Yietal對46例肝腫瘤患者進行HIFU治療,結(jié)果顯示:患者自覺癥狀減輕,疼痛緩解率82.6%,AFP下降率為73.3%;通過影■創(chuàng)新盤點像學檢查有效率89.1%,局部復發(fā)率21.7%;1年治療雖然目前研肝癌的局部消融生存率50.84%.翟宏軍etal用HIFU治療81例究的比較多,但多中晚期原發(fā)性肝癌患者,結(jié)果顯示:術后疼痛癥像學檢查有效率89.1%,局部復發(fā)率21.7%;1年生存率50.84%.翟宏軍etal用HIFU治療81例中晚期原發(fā)性肝癌患者,結(jié)果顯示:術后疼痛癥狀緩解率為60.9%,納差癥狀緩解率為43.9%,治療前后患者AFP水平有顯著性差異.術后3mo生存率69.1%,6mo生存率33.3%,9mo生存率16.7%,1年生存率10.8%,術后生存期較其自然病程延長.4.4激光消融有報道激光消融治療肝癌取得較好的近期治療效果,其1、2、3年生存率分別達到94%、77%和56%,但尚無大樣本多中心的隨機臨床研究.4.5冷凍消融Kuangetal用致冷天線對90例不能手術切除的腫瘤進行微波消融,其中82%的患者為原發(fā)性肝癌,其中腫瘤直徑不超過3cm、3.1-5cm、5.1-8cm的完全消融率分別為94%、91%和92%,這項研究報道因沒有長期隨訪結(jié)果,遠期療效不能肯定.宋謙etal對52例肝癌冷凍治療,1、2年生存率分別為63.5%和36.5%,其中15例直徑≤5cm的小肝癌則1、2年生存率分別為86.7%和73.3%.此研究觀察時間較短,不能得出最后結(jié)論.雖然冷凍治療遠期療效尚不能肯定,但他為不能切除的肝癌提供了一個較為有效的方法.4.6化學消融Ohnishietal對無水酒精和醋酸消融治療肝癌做了隨機對照研究,患者的選擇是肝癌直徑不到3cm,數(shù)目不超過4個,酒精消融治療的31例,而醋酸消融治療的有29例.所注的無水酒精和醋酸都達到了足量.結(jié)果示無水酒精和醋酸的1、2年的無瘤生存期為59%、33%和83%、63%,1、2年的生存率分別為83%、63%和100%、92%.研究中這兩種消融術均未產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥.Khanetal對170例無水酒精消融治療肝癌隨訪兩年,提出腫瘤直徑超過3cm術后的并發(fā)癥較高,2cm以下、2-3cm、超過3cm的復發(fā)率分別為10%、18%、30%.林禮務提出注射乙醇量需超過癌結(jié)節(jié)直徑1-2cm的足量與短間隔(2-3d)注射的量化治療概念,通過量化治療(238例)與非量化(148例)的對比研究,結(jié)果顯示PEI量化組1、3、5年生存率達92%、71.4%、52.7%,高于非量化組的86.5%、57.7%、31.6%,尤其是對≤3cm的肝癌量化治療后5年生存率高達65.8%,亦高于非量化組的45%(P<0.01).也有人報道認為化學消融治療肝癌復發(fā)率和腫瘤的性質(zhì)、AFP的水平有關.上述結(jié)果充分肯定了化學消融,特別是酒精消融的臨床療效,但由于酒精彌散的不可控性,決定了此種治療必須反復多次足量,才能達到療效.5并發(fā)癥的發(fā)生情況目前認為射頻消融和微波消融的并發(fā)癥相同.分為嚴重并發(fā)癥和輕微并發(fā)癥.嚴重并發(fā)癥就是指能夠?qū)е禄颊咚劳?、影響患者生存質(zhì)量或延長患者的住院時間的并發(fā)癥.嚴重的致死性并發(fā)癥通常有敗血癥、肝功能衰竭和門靜脈血栓形成;最常見的非致死性并發(fā)癥包括腹腔內(nèi)出血、肝膿腫、膽道損傷、肝功能失代償和電極的燒傷.輕微的并發(fā)癥通常是自限性的和短暫的,一般包括術后的疼痛、低熱、乏力、轉(zhuǎn)氨酶的一過性增高、自限性的胸腔或腹腔積液等.針道轉(zhuǎn)移是一種并不常見,多個研究中心在總數(shù)為1610例原發(fā)性肝癌射頻消融治療中,僅有8例發(fā)生了針道轉(zhuǎn)移.有研究顯示,位于肝被膜下,腫瘤類型為低分化、侵襲性的容易發(fā)生針道轉(zhuǎn)移.總之,溫度消融的并發(fā)癥的發(fā)生率和致死率均很低,通過對多個研究中心射頻消融治療原發(fā)性肝癌的研究,致死率在0.1%-0.5%之間,嚴重并發(fā)癥和輕微并發(fā)癥的發(fā)生率分別在2.2%-3.1%和5%-8.9%間.在意大利有人對多個機構(gòu)射頻消融治療2320例原發(fā)性肝癌研究中發(fā)現(xiàn),術后死亡率僅為0.25%,嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率僅為2.1%.對微波消融治療肝癌的并發(fā)癥的研究尚未見大樣本的報道,不過從目前微波應用的情況來看,他的并發(fā)癥和射頻消融的并發(fā)癥相差不大.化學消融術的并發(fā)癥較少.除了極少人對酒精過敏外,大多數(shù)人對酒精有良好的耐受性.因此,無水酒精消融治療除了少數(shù)輕微并發(fā)癥(如局部疼痛/短暫發(fā)熱和醉酒等),嚴重并發(fā)癥較為少見.在意大利對11個機構(gòu)1066例酒精消融治療的患者調(diào)查中顯示,并發(fā)癥的發(fā)生率僅為3.2%,其中包括有兩例死亡和7例發(fā)生了針道轉(zhuǎn)移.可見,只要嚴格掌握適應證,各種消融并發(fā)癥發(fā)生率很低,尤其是嚴重并發(fā)癥更低.較手術相比,消融治療是十分安全的.6射頻和微波消解治療的效果在各種消融方法中如何選擇?哪一種方法更好?需依賴于患者病灶大小、個數(shù)、部位、肝功能狀態(tài)、操作者對消融技術的熟練程度、患者所能夠支付的費用和并發(fā)癥特別是嚴重并發(fā)癥發(fā)生的幾率來綜合評價.因此,目前各種消融療法治療還難于進行確切比較,尚有待于前瞻性的隨機對照與多中心大宗病例研究,并制定統(tǒng)一標準才可得出客觀的評價.國內(nèi)外較為推薦的消融治療,主要是熱消融中的微波消融和射頻消融,但尚不能斷言孰為優(yōu)劣,比較兩者需要嚴格雙盲隨機對照研究.至于溫度消融與化學消融的比較,尚有待于進一步研究.對于早期肝癌特別是≤3cm的小肝癌,無論是熱消融還是超聲引導下無水乙醇消融治療均可獲得滿意的遠期療效.而對于≥3cm,而≤5cm,溫度消融治療優(yōu)于化學消融治療.而對于>5cm的肝癌,各種消融方法均難達到根治的目的,不推薦常規(guī)應用.另外,完善各種局部消融術以及改進方法擴大適應證也對于肝癌的微創(chuàng)介入治療有著重要的意義,如人工腹水這一方法的創(chuàng)新,已經(jīng)基本解決了靠近膈頂或者位于肝被膜表面的肝癌不能經(jīng)皮消融治療的問題.各種消融方法恰當?shù)穆?lián)合應用可進一步提高了肝癌的治療效果.例如射頻消融術和灑精消融術聯(lián)合治療肝癌要比單獨使用射頻消融治療的效果較好.超聲造影在消融治療術前有助于發(fā)現(xiàn)新病灶和明確病灶范圍,術后有助于評價療效和早期發(fā)現(xiàn)消融灶周圍殘留與復發(fā),建議有條件的單位常規(guī)使用.總之,肝癌的局部消融治療已成為非手術治療肝癌,尤其是復發(fā)性肝癌的重要手段,是今后肝癌綜合治療的一項十分重要的組成部分,對提高肝癌整體的治療水平以及延長患者生命有重要的臨床價值.因其微創(chuàng)、安全、療效肯定、治療時間短、費用低,深受廣大臨床工作者及患者的歡迎.隨著消融技術的改進成熟和新技術的不斷問世,必將給肝癌的治療帶來新希望.目前,我國尚無大樣本、多中心的消融治療和手術切除的以及消融治療的各種方法之間的臨床隨機對照研究,建議今后能夠開展此項工作,對于患者的選擇和醫(yī)生的治療都將帶來益處.肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一,流行病學調(diào)查顯示,自20世紀90年代,原發(fā)性肝癌已上升為我國城、鄉(xiāng)惡性腫瘤死亡率的第2位,據(jù)估算,2000年我國肝癌死亡率11/10萬(女)-30/10萬(男),每年大約近30萬人死于肝癌.據(jù)衛(wèi)生部2006年全國乙肝流行病學調(diào)查顯示,目前我國仍然有乙肝表面抗原攜帶者約9300萬人.這些患者是肝癌死亡率逐年增多的主要原因之一.另外,更重要的是我國肝癌的的治療目前還沒有統(tǒng)一行業(yè)規(guī)范(包括肝癌消融治療),治療方法沒有突破性的進展.根據(jù)美國2005年肝病學會肝癌治療指南,肝癌根治性治療手段主要包括手術切除,肝移植及局部消融(射頻及酒精)治療.其中,手術切除的患者少之又少,真正能夠手術切除的肝癌患者占不到總數(shù)的5%,肝移植患者每年只有幾千人.因此,局部消融治療在肝癌治療中顯得十分重要.經(jīng)過二十幾年的發(fā)展,局部消融治療已成為肝癌治療的三大主要手段之一,形成了肝癌的外科治療(肝切除和肝移植)、區(qū)域治療(經(jīng)肝動脈治療)和局部治療(消融治療)為主體的綜合治療方法.對于≤3cm的小肝癌,射頻和微波消融治療已取得和手術相同的臨床療效,但微創(chuàng)、安全、經(jīng)濟、痛苦小是手術方法無法替代的.尤其是無法耐受手術及復發(fā)和轉(zhuǎn)移的肝癌患者受益最大.因此,大力發(fā)展和規(guī)范