自發(fā)性早產(chǎn)常用預(yù)防

自發(fā)性早產(chǎn)常用預(yù)防

根據(jù)最后一次月經(jīng)的第一天，將懷孕28周至37周以下的孕婦定義為早產(chǎn)，這是每周兒童死亡和疾病的主要原因。全世界每年有400萬新生兒死于早產(chǎn),約占分娩總數(shù)的10%。最常見的早產(chǎn)類型是自發(fā)性早產(chǎn),由于目前沒有非常有效的治療自發(fā)性早產(chǎn)的方法,因此,自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)防就顯得至關(guān)重要。自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)防主要包括一級預(yù)防和二級預(yù)防,到三級已經(jīng)無法挽回,只能盡量改善早產(chǎn)兒的預(yù)后。因此,本文主要集中于一級和二級預(yù)防措施,就目前臨床上常用的自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)防措施進(jìn)行總結(jié)并予以評價(jià),希望對于臨床選擇合適的預(yù)防措施有指導(dǎo)作用。1一級預(yù)防一級預(yù)防是指在圍孕期就需要進(jìn)行的措施。早產(chǎn)的一級預(yù)防具體包括最優(yōu)體重控制、營養(yǎng)補(bǔ)充、禁止吸煙和避免晚期早產(chǎn)四個(gè)方面。1.1至早期產(chǎn)權(quán)保護(hù)的不同風(fēng)險(xiǎn)體重指數(shù)(BMI)是最常用于評估孕期營養(yǎng)的指標(biāo)。有系統(tǒng)綜述將所有類型的早產(chǎn)根據(jù)妊娠年齡分為3個(gè)亞型,孕前正常體重(BMI25.0~29.9kg/m2)和輕度肥胖(BMI30.0~34.9kg/m2)的婦女自發(fā)性早產(chǎn)率風(fēng)險(xiǎn)下降,OR值分別是0.85和0.83,早期早產(chǎn)(32~36周)風(fēng)險(xiǎn)的OR值分別是1.20和1.60;而中度肥胖(BMI35.0~40.0kg/m2)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加,晚期早產(chǎn)(<37周)OR值是1.33、早期早產(chǎn)OR值是2.43、極早期早產(chǎn)(<32周)OR值是1.96;重度肥胖(BMI>40.0kg/m2)極早期早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高,OR值是2.27,但極早期胎膜早破或選擇性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。因此,保證體重在一個(gè)合理的范圍是圍孕期減少早產(chǎn)的有效方法。1.2低甲基化與妊娠合并心臟病發(fā)育的關(guān)系近年來,血清微量元素濃度與早產(chǎn)的關(guān)系日益得到重視,如鐵、葉酸和鋅與早產(chǎn)關(guān)系很大。2009年Bukowski等34480例低危孕婦的一個(gè)隊(duì)列研究顯示,服用葉酸1年以上可以減少20~28孕周70%的早產(chǎn),減少28~32孕周50%的早產(chǎn)。這與既往的一個(gè)隊(duì)列研究結(jié)果相吻合,文章分析了24~29孕周妊娠2026例葉酸水平,發(fā)現(xiàn)葉酸水平降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.8倍。研究發(fā)現(xiàn),低甲基化與早產(chǎn)的發(fā)動(dòng)具有相關(guān)性,所以補(bǔ)充葉酸也具有一定理論基礎(chǔ)。但葉酸是否減少早產(chǎn)發(fā)生率還需要大樣本多中心隊(duì)列研究進(jìn)行前瞻性的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,目前將葉酸作為低危人群預(yù)防早產(chǎn)的方法還沒有達(dá)成共識。1.3降低新生兒率,減少產(chǎn)都屬于行為宣教的范疇,也屬于地理位置基礎(chǔ)上的公共健康管理計(jì)劃。伴隨著產(chǎn)前健康計(jì)劃的開展,帕克蘭醫(yī)院自1988~2006年早產(chǎn)率逐年下降。說明一方面預(yù)防早產(chǎn)還需要對患者進(jìn)行公共宣教,減少早產(chǎn)的高危因素;另外通過公共宣教減少因患者主觀因素影響的醫(yī)生晚孕期的選擇性剖宮產(chǎn)。另一方面是針對醫(yī)生的宣教,使醫(yī)生意識到早產(chǎn)的危害,慎重選擇并有意識地減少特別是晚孕期的早產(chǎn)。由于幾乎60%的雙胎和全部多胎妊娠都是早產(chǎn),所以還要求進(jìn)行體外受精(IVF)時(shí)醫(yī)生將植入受精卵減少到盡量合理的范圍。2干預(yù)的高危因素自發(fā)性早產(chǎn)的二級預(yù)防焦點(diǎn)在于預(yù)防兩種早產(chǎn),一是既往有早產(chǎn)史的再發(fā)性的早產(chǎn),二是預(yù)防宮頸過短的早產(chǎn),這是最為大家所認(rèn)可的可干預(yù)的高危因素。有既往早產(chǎn)史的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率是沒有早產(chǎn)史的1.5倍,如果是2次早產(chǎn)史,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是32%,大約30%在20~31孕周分娩的孕婦在下次妊娠時(shí)會早產(chǎn),約10%在同一孕周早產(chǎn)。目前二級預(yù)防普遍認(rèn)知的策略主要有孕激素治療、宮頸環(huán)扎術(shù)以及個(gè)體化治療。個(gè)體化治療主要是指抗生素的應(yīng)用,由于抗感染治療對于預(yù)防早產(chǎn)的功效還需要更進(jìn)一步的研究。下面就上述三個(gè)方面分別進(jìn)行闡述2.1睪丸的規(guī)范化依據(jù)最早認(rèn)為孕激素作為藥物預(yù)防早產(chǎn)是始于上世紀(jì)60年代。但關(guān)于孕激素預(yù)防早產(chǎn)的爭議從來沒有休止。有很多研究認(rèn)為,孕激素可以對早產(chǎn)或新生兒帶來各種益處。但也有研究認(rèn)為,由于對潛在風(fēng)險(xiǎn)研究不足,所以不推薦作為常規(guī)用法,而只能對有指征的高危產(chǎn)婦作為預(yù)防手段。臨床應(yīng)用方面,加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會2008年的早產(chǎn)預(yù)防指南認(rèn)為,有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的婦女應(yīng)該給予孕激素治療以減少早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。既往有早產(chǎn)史或在22~26孕周陰道超聲發(fā)現(xiàn)宮頸長度<15mm是早產(chǎn)的高危因素,可以作為指征給予預(yù)防性孕激素治療。治療應(yīng)該在20周之后開始并在危險(xiǎn)因素消失時(shí)停用(循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級Ⅰ-A)。而美國婦產(chǎn)科協(xié)會指出,盡管研究顯示,孕激素用于預(yù)防早產(chǎn)有許多益處,但建議要嚴(yán)格,只對既往有明確自發(fā)性早產(chǎn)史的患者應(yīng)用孕激素以避免復(fù)發(fā)性早產(chǎn),而且強(qiáng)調(diào)只用于單胎。對于偶然發(fā)現(xiàn)的宮頸短于15mm也可以考慮應(yīng)用,但不建議常規(guī)進(jìn)行超聲篩查宮頸長度。目前的共識是孕激素對于早產(chǎn)胎膜早破、早產(chǎn)已臨產(chǎn)、雙胎或多胎的早產(chǎn)無效。主要爭議的焦點(diǎn)在于缺乏孕激素治療的指導(dǎo)劑量和用法,以及治療常規(guī)方面的研究數(shù)據(jù),并且對于潛在的風(fēng)險(xiǎn)研究不足。目前臨床常用的孕激素有17α己酸孕酮及天然黃體酮。17α己酸孕酮是2011年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)可以應(yīng)用于單胎、既往有至少一次自發(fā)性早產(chǎn)史的孕婦,以預(yù)防<37孕周的早產(chǎn)再發(fā)。這個(gè)藥物是目前FDA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的預(yù)防早產(chǎn)專用藥物。對于20~366/7孕周有自發(fā)性早產(chǎn)史的孕婦,應(yīng)用己酸孕酮可以減少至少30%的早產(chǎn)再發(fā)。國家兒童保健和人類發(fā)育研究所2003年的一份研究顯示,可以顯著降低既往有早產(chǎn)史患者的37周、35周、32孕周早產(chǎn)率。但有因?yàn)槭褂?7α己酸孕酮引起醫(yī)源性孕酮性皮炎的報(bào)道。也有報(bào)道陰道應(yīng)用孕激素能引起胎兒大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)下降,說明陰道應(yīng)用孕激素可以影響胎兒的血管系統(tǒng),但這方面的研究很少,還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。綜合加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會和美國婦產(chǎn)科協(xié)會最新推薦而不是指導(dǎo)劑量為:①對單胎,20~366/7孕周既往有早產(chǎn)史的婦女,17-α己酸孕酮250mg每周肌內(nèi)注射(Ⅰ-B),最好開始于16~20孕周直至36孕周;或黃體酮100mg每天陰道用藥,最好開始于24孕周前(Ⅰ-A)。②預(yù)防22~26孕周陰道超聲發(fā)現(xiàn)宮頸<15mm的早產(chǎn),黃體酮200mg每天陰道放置(Ⅰ-A)。2.2認(rèn)識到循環(huán)實(shí)踐的有效性宮頸環(huán)扎術(shù)是一個(gè)合理的預(yù)防早產(chǎn)的方法,由Shirodkar和McDonald在上世紀(jì)50年代應(yīng)用并成為產(chǎn)科的常規(guī)方法。但是宮頸環(huán)扎術(shù)始終沒有一個(gè)確切的指南或適應(yīng)證,決定是否行宮頸環(huán)扎術(shù)主要還是靠醫(yī)生的判斷。目前臨床有3種情況適用于宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)防早產(chǎn)。首先,經(jīng)典的對于有習(xí)慣性中孕期流產(chǎn)和確診為宮頸機(jī)能不全的婦女。第二種是目前提出的適用于超聲檢測發(fā)現(xiàn)的短宮頸。第三種是指很緊急的情況下,當(dāng)在先兆流產(chǎn)患者中發(fā)現(xiàn)宮頸機(jī)能不全時(shí)“修復(fù)”宮頸。目前公認(rèn)的是,宮頸環(huán)扎術(shù)必須在沒有炎癥或感染的情況下進(jìn)行,多胎妊娠進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)無效,反而增加風(fēng)險(xiǎn)。2.2.1經(jīng)典的對于明確診斷宮頸機(jī)能不全,在14~18孕周時(shí)進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)已經(jīng)確證能有效地減少自發(fā)性早產(chǎn)的再發(fā)率。但有時(shí)并不能提供明確的宮頸機(jī)能不全的診斷,多數(shù)是依靠一個(gè)既往早產(chǎn)宮頸過早容受或孕中期流產(chǎn)的病史來進(jìn)行判斷。因此,對于既往有早產(chǎn)史的患者是否進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)就需要臨床醫(yī)生根據(jù)病情評估、臨床經(jīng)驗(yàn)以及患者的知情同意進(jìn)行謹(jǐn)慎的選擇。臨床醫(yī)生可以根據(jù)既往具體早產(chǎn)或流產(chǎn)情況進(jìn)行有目的的陰道超聲評估宮頸長度,以判斷是否進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)。OwenandCo-workers(2009年)的一個(gè)多中心實(shí)驗(yàn)隨機(jī)招募了302例有既往早產(chǎn)史且宮頸短的孕婦,分析發(fā)現(xiàn)在宮頸短于15mm的孕婦,施行宮頸環(huán)扎術(shù)較未進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)的孕婦可以顯著降低35孕周前的早產(chǎn)率(早產(chǎn)率分別為30%vs65%),這說明宮頸環(huán)扎術(shù)可以顯著降低既往有早產(chǎn)史患者的早產(chǎn)幾率。2.2.2最有爭議的主要是第二種情況。爭議的焦點(diǎn)在于是否應(yīng)該對沒有既往早產(chǎn)史的單胎孕婦進(jìn)行宮頸管長度的篩查以預(yù)防早產(chǎn),其次是宮頸管多長需要進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)。所以對于沒有既往早產(chǎn)史患者的宮頸環(huán)扎術(shù)的有效性就有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。有文獻(xiàn)報(bào)道對宮頸短的患者進(jìn)行或不進(jìn)行環(huán)扎早產(chǎn)率沒有差異(35%vs36%)。還有文獻(xiàn)針對中孕期宮頸管短于20mm進(jìn)行的環(huán)扎和根據(jù)既往病史作為指征進(jìn)行環(huán)扎的人群進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)預(yù)后沒有差異。但最新的綜述顯示,對于中孕期發(fā)現(xiàn)宮頸長度<15mm進(jìn)行環(huán)扎可以顯著減少早產(chǎn)率。由于經(jīng)陰道超聲檢查宮頸長度≤15mm時(shí)早期早產(chǎn)的陽性預(yù)測值近50%,陰性預(yù)測值>95%。當(dāng)宮頸管越短,早產(chǎn)的危險(xiǎn)性越高,從30mm的<1%到5mm的80%,所以有文獻(xiàn)建議臨床醫(yī)生可以根據(jù)具體情況按照指導(dǎo)方針決定是否合理地進(jìn)行篩查。最近多中心實(shí)驗(yàn)研究建議,既往有34孕周前早產(chǎn)史的患者,如果在孕中期時(shí)陰道超聲檢查提示宮頸管長度短于25mm,也推薦進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)。2.2.3宮頸環(huán)扎術(shù)一般是在14~18孕周進(jìn)行,當(dāng)宮頸機(jī)能不全患者已經(jīng)出現(xiàn)早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)癥狀時(shí)是否能緊急進(jìn)行環(huán)扎,是個(gè)相當(dāng)棘手的問題。Harger(1983年)認(rèn)為在出現(xiàn)先兆流產(chǎn)時(shí)可以嘗試緊急進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù),但感染或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)很大。Althuisius(2003年)隨機(jī)招募了23例宮頸機(jī)能不全27孕周前都在臥床休息的孕婦,將她們隨機(jī)分為兩組,一組進(jìn)行環(huán)扎,一組臥床觀察,發(fā)現(xiàn)環(huán)扎組分娩時(shí)間較觀察組顯著延后(54天vs24天)。Terkildsen等(2003年)研究發(fā)現(xiàn),中孕期進(jìn)行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)需具備以下幾個(gè)條件:初產(chǎn)婦、羊膜延伸到宮頸外口以下、妊娠不到22孕周,如妊娠延續(xù)到28周以上其機(jī)會顯著下降。宮頸環(huán)扎術(shù)后需要嚴(yán)密觀察,應(yīng)臥床休息并對癥治療。有文獻(xiàn)認(rèn)為,術(shù)后應(yīng)該監(jiān)測血C-反應(yīng)蛋白,如果術(shù)后1~2天C-反應(yīng)蛋白增高,早期早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。2.3對于妊娠和妊娠合并妊娠,常用有機(jī)溶劑生產(chǎn)多種自1959年開始在臨床應(yīng)用,主要針對宮頸機(jī)能不全的患者,作為不適合做宮頸環(huán)扎術(shù)患者的一種補(bǔ)充預(yù)防方法,而且效果頗有爭議。近年來主要應(yīng)用于無癥狀單胎、在20~24孕周發(fā)現(xiàn)宮頸短于25mm,且既往沒有宮頸機(jī)能不全的孕婦。對于雙胎也有相同的效果。許多研究認(rèn)為,沒有增加陰道感染,且能顯著降低危險(xiǎn)。但缺乏較有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前只有一個(gè)設(shè)計(jì)合理,前瞻隨機(jī)的實(shí)驗(yàn)支持這一結(jié)果,但是作為結(jié)論性的意見還為時(shí)尚早。2.4妊娠和妊娠合并用藥安全性討論對于早產(chǎn)高?；颊呤欠駪?yīng)用抗生素進(jìn)行抗菌治療也是個(gè)很有爭議的話題。對于無癥狀的早產(chǎn)高?；颊吣壳芭R床不推薦預(yù)防性抗菌治療以預(yù)防早產(chǎn)。胎膜完整沒有感染證據(jù)的自發(fā)性早產(chǎn)患者,應(yīng)用或不應(yīng)用抗菌治療,圍生兒死亡率、慢性肺部疾病和重要的腦病發(fā)病率沒有差別。隨訪發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)患者孕期暴露于抗生素反而在7歲時(shí)增加了腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。綜合目前研究認(rèn)為,對于既往有早產(chǎn)史的無癥狀高危人群,無論是單用青霉素類還是單用克林霉素、紅霉素,妊娠期開始治療還是早產(chǎn)后即開始治療直至下次妊娠;不同治療劑量,不同治療天數(shù),或重復(fù)抗菌治療,都不能有效預(yù)防早產(chǎn)。合用兩種抗生素預(yù)防早產(chǎn)的研究結(jié)果雖然有爭議,但目前也不支持作為常規(guī)預(yù)防措施。對