口服黃體酮膠丸治療非子宮性絕經(jīng)的臨床研究

口服黃體酮膠丸治療非子宮性絕經(jīng)的臨床研究

激素補(bǔ)充治療通常用于與雌激素混合的人工周期治療、黃土功能不全引起的流產(chǎn)保護(hù)和輔助生殖技術(shù)（art）中的黃綠色支持和子宮內(nèi)膜增生的逆轉(zhuǎn)治療。孕激素分為天然孕激素和化學(xué)合成孕激素兩大類,人工周期和逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生可以用化學(xué)合成的孕激素,補(bǔ)充黃體功能常規(guī)使用孕激素或絨毛膜促性腺激素(HCG)。在ART中,因HCG有增加卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的危險(xiǎn),孕激素使用更多;而黃體支持則要求使用天然孕激素,以減少對胎兒的影響。既往常用的天然孕激素劑型為肌注黃體酮,長期注射黃體酮會出現(xiàn)局部蜂窩組織炎或變態(tài)反應(yīng)造成的局部硬結(jié),影響藥物吸收,降低黃體酮效應(yīng),因此現(xiàn)臨床上多采用口服黃體酮進(jìn)行黃體支持。本研究對常用的黃體支持方法進(jìn)行比較,旨在探討口服黃體酮在黃體支持方面的作用。1數(shù)據(jù)和方法1.1不同劑量肌注黃體酮膠丸對hgm的影響對2007年10月～2008年5月本中心門診10例非子宮性閉經(jīng)患者予口服黃體酮膠丸治療,年齡平均(31.00±2.37)歲。同期在本中心監(jiān)測排卵指導(dǎo)受孕和宮腔內(nèi)人工授精(IUI)120例患者,其中87例為自然周期監(jiān)測排卵,33例給予口服克羅米芬或肌注尿促性素(HMG)促排卵。將其隨機(jī)分為4組,每組30例,按不同黃體支持方法分為研究A、B、C3組:A組年齡平均(31.53±4.51)歲,不孕年限(3.84±1.74)年,肌注HCG;B組年齡平均(31.27±4.35)歲,不孕年限(4.27±1.77)年,肌注黃體酮;C組年齡平均(30.19±6.09)歲,不孕年限(3.75±1.39)年,口服黃體酮膠丸;空白對照D組年齡平均(29.27±4.82)歲,不孕年限(3.53±1.46)年,不做任何黃體支持。4組患者年齡及不孕年限比較差異均無顯著性(P>0.05)。1.2方法1.2.1血藥濃度檢測10例非子宮性閉經(jīng)患者均在停經(jīng)45天以上測定血E2、P和HCG,除外妊娠后口服黃體酮膠丸100mg,日2次,7天后來院診刮,取子宮內(nèi)膜送病理學(xué)檢查。1.2.2不同給藥方案及保護(hù)裝置研究組所有患者均在TVS監(jiān)測排卵后開始給予黃體支持。排卵的標(biāo)準(zhǔn)是:經(jīng)TVS監(jiān)測成熟的優(yōu)勢卵泡消失或伴有黃體形成或有盆腔積液(常見于子宮直腸窩),部分患者同時(shí)監(jiān)測尿LH峰值確定排卵。本研究的120例患者均以監(jiān)測到1個(gè)成熟卵泡(卵泡平均直徑≥16mm)消失為確定排卵。研究A組給予HCG2000U,肌肉注射,隔天1次,共6天;研究B組給予黃體酮20mg,肌肉注射,每天1次,共14天;研究C組給予口服黃體酮膠丸(琪寧,浙江愛生藥業(yè)有限公司生產(chǎn))100mg,每天2次,共14天。對照D組則在排卵后不予任何黃體支持。所有患者均在排卵后1周取血,采用化學(xué)發(fā)光法測定E2和P,測定儀器為北京佳康瑞得醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)的ACS:180SE化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。1.2.3數(shù)據(jù)處理方法計(jì)量資料以(xˉ±s)(xˉ±s)表示,采用SPSS11.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。兩樣本均數(shù)間比較用t檢驗(yàn),多個(gè)樣本均數(shù)間比較用F檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.110例開懷患者1周后子宮內(nèi)膜病理學(xué)改變，以及藥物前血清素和p級的比較2.2組的妊娠率比較研究C組30例患者中有4例出現(xiàn)一過性頭暈,其中2例伴肢體乏力,1例伴嗜睡,1例出現(xiàn)輕微惡心無嘔吐,但均可以耐受而沒有停藥,無過敏等其他不良反應(yīng)。A組有3例妊娠;B組有5例妊娠,其中1例是生化妊娠;C組有5例妊娠。3組的妊娠率比較差異無顯著性(P>0.05),見表2。所有妊娠患者觀察至孕12～28周,目前超聲檢查未見胎兒畸形。3討論3.1對血藥濃度和ph的影響本研究中使用的黃體酮膠丸是天然的生理性孕激素-黃體酮的口服制劑,其主要成份黃體酮是從黃姜、穿地龍等植物中提取,化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體卵巢分泌的黃體酮完全相同,經(jīng)納米技術(shù)微粉化、乳化后制成膠丸,提高了吸收和生物利用度,能被腸道有效吸收,無致畸作用,對高密度脂蛋白膽固醇(HDL)無影響。而口服的人工合成孕激素衍生物,由于其藥理學(xué)效應(yīng)與天然黃體酮有差別,有溶黃體、雄激素樣作用,易致胎兒畸形,對脂類代謝也有影響,導(dǎo)致HDL降低。目前天然黃體酮已被廣泛應(yīng)用于臨床,取代一般合成的孕激素。在安胎和黃體功能不足進(jìn)行黃體支持時(shí),口服天然黃體酮100mg后,2～3h血藥濃度達(dá)峰,以后逐漸下降,約72h后消失,其吸收及清除不隨劑量變化,無劑量累加作用。在體內(nèi)代謝后以P發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),可以通過檢測血中P的量來監(jiān)測藥物效果。本研究患者口服黃體酮膠丸100mg,2次/d,給藥1周后晨起測血P水平為(110.76±63.41)nmol/L,顯著高于正常對照組的(58.32±41.69)nmol/L,說明該服藥方法是適宜的,可以維持有效的血藥濃度。3.2口服黃體酮的活性正常的黃體功能是胚胎著床和維持妊娠必不可少的。在ART超促排卵取卵后,可導(dǎo)致黃體功能相對不足。對于先兆流產(chǎn)和反復(fù)流產(chǎn)及接受ART助孕的黃體功能不足的患者,臨床多采用HCG和肌注黃體酮進(jìn)行黃體支持。孕酮是黃體的主要產(chǎn)物,是黃體功能維持的直接形式。HCG則是通過刺激黃體顆粒細(xì)胞生成P來維持黃體功能,對一些黃體功能不足者作用甚微,并且對于接受助孕治療的多囊卵巢綜合征(PCOS)超排卵的患者,有增加OHSS的危險(xiǎn),故使用孕激素較安全。天然黃體酮的作用優(yōu)于孕激素衍生物,并有針劑、口服和陰道栓劑等劑型。肌肉注射黃體酮吸收好,但油劑長期使用會出現(xiàn)注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)等變態(tài)反應(yīng),影響藥物吸收,使黃體酮水平不穩(wěn)定,而且使用不方便,患者耐受性差;陰道栓劑可使子宮內(nèi)膜局部有較高的孕激素濃度,但常伴有藥物輔劑殘留導(dǎo)致的陰道分泌物增多等不適,且價(jià)格較貴不被廣泛使用;口服黃體酮是微?；奶烊稽S體酮,由于其藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),吸收率和生物利用度都有所提高,這對于黃體功能不足的治療極為有利。本研究對10例非子宮性閉經(jīng)患者給予口服黃體酮膠丸治療,結(jié)果有6例子宮內(nèi)膜是呈分泌期改變,但4例患者仍是增生期子宮內(nèi)膜。顯示口服黃體酮有明顯的孕激素活性。解釋其原因:從服藥前體內(nèi)E2水平可以看出內(nèi)膜轉(zhuǎn)化組的E2水平(209.19±8.00pmol/mL)明顯高于未轉(zhuǎn)化組(85.88±12.66pmol/mL),顯示雌激素水平較低使子宮內(nèi)膜增生不充分,由E2誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜P受體發(fā)育不良,故而子宮內(nèi)膜不能對P有所反應(yīng)而仍表現(xiàn)為增生期子宮內(nèi)膜。本研究對10例非子宮性閉經(jīng)患者給予口服黃體酮膠丸治療,結(jié)果有6例子宮內(nèi)膜是呈分泌期改變,但4例患者仍是增生期子宮內(nèi)膜。顯示口服黃體酮有明顯的孕激素活性。解釋其原因:從服藥前體內(nèi)E2水平可以看出內(nèi)膜轉(zhuǎn)化組的E2水平[(209.19±8.00)pmol/mL]明顯高于未轉(zhuǎn)化組[(85.88±12.66)pmol/mL],顯示雌激素水平較低,使子宮內(nèi)膜增生不充分,由E2誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜P受體發(fā)育不良,故而子宮內(nèi)膜不能對P有所反應(yīng)而仍表現(xiàn)為增生期子宮內(nèi)膜。本研究結(jié)果表明,肌注HCG、肌注黃體酮和口服黃體酮都有黃體支持的作用,其中肌注黃體酮組血清P水平最高[(124.62±58.64)nmol/L],口服黃體酮組[(110.76±63.41)nmol/L]接近肌注組水平,肌注HCG組水平[(94.03±46.91)nmol/L]稍低于肌注黃體酮組,但3者間差別無顯著性。表明口服黃體酮可以替代肌注黃體酮和HCG進(jìn)行黃體支持。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)口服黃體酮200mg/d與肌注黃體酮20mg/d的生物效應(yīng)相當(dāng),這與文獻(xiàn)報(bào)道相符。盡管孕激素的最佳治療劑量及用藥途徑尚有爭議,但口服孕激素患者的依從性明顯優(yōu)于其他途徑。因此認(rèn)為口服黃體酮作為一種黃體支持的方式,使用更方便,值得在臨床中廣泛應(yīng)用。本研究中30例口服黃體酮后有4例出現(xiàn)輕微不適,如頭暈、乏力、嗜睡、惡心,無明顯的不良反應(yīng)。3組黃體支持的患者妊娠率無顯著差異,所有妊娠患者均保胎至妊娠7周,目前觀察的