ctd格式申報(bào)資料中原料藥及制劑的穩(wěn)定性案例分析

CTD格式申報(bào)資料中原料藥及制劑的穩(wěn)定性案例分析主講人：程帆2021年6月CTD格式申報(bào)資料中原料藥及制劑的穩(wěn)定性案例分析一、原料藥穩(wěn)定性案例分析二、制劑穩(wěn)定性案例分析三、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求一、原料藥穩(wěn)定性案例分析1、根本要求穩(wěn)定性研究是原料藥質(zhì)量控制研究的重要組成局部，是通過設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。按照穩(wěn)定性指導(dǎo)原那么的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作。重點(diǎn)考察實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，樣品是否具有代表性，結(jié)論是否科學(xué)、合理，貯藏條件、有效期的依據(jù)是否充分。原料穩(wěn)定性案例2、案例分析3.3.S.6包裝材料和容器3.3.S.7穩(wěn)定性3.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)原料穩(wěn)定性案例3.3.S.6包裝材料和容器〔申報(bào)資料p538-541〕申報(bào)資料：評價(jià)：本品采用的內(nèi)包材為藥用聚乙烯膜/袋，外套復(fù)合膜袋，再置于鋁聽內(nèi)，均為原料藥常用的包裝材料。影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品無需特殊包裝，加速和長期試驗(yàn)結(jié)果顯示了以上包裝的可行性。包材來源合法：包材的供給商、注冊證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料穩(wěn)定性案例3.3.S.6包裝材料和容器技術(shù)要求：包裝材料選擇的依據(jù)是否充分，是否為常用包材。包材來源：是否提供了供給商、注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息。關(guān)注包材選擇的合理性。原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7穩(wěn)定性〔申報(bào)資料p542-557〕評價(jià)：樣品信息：比較全面，明確了批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批次類型(是否為商業(yè)批次或放大批次)、包裝。穩(wěn)定性研究均采用商業(yè)批次樣品，符合要求。原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：按照指導(dǎo)原那么的要求，試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較全面，進(jìn)行了4500LX光照、60℃高溫、90%RH高濕放置10天的影響因素試驗(yàn)，40℃/75%RH加速試驗(yàn)6個(gè)月和25℃/60%RH長期試驗(yàn)6個(gè)月，研究內(nèi)容全面。HPLC圖符合要求。穩(wěn)定性承諾和方案：可以接受。原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7穩(wěn)定性結(jié)論：根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定貯藏條件及有效期。貯藏條件：影響因素試驗(yàn)結(jié)果說明本品較穩(wěn)定，確定貯藏條件為密封保存，與已批同品種一致；確定采用藥用聚乙烯膜/袋包裝，為原料藥常用包裝。有效期：要求24個(gè)月的有效期。原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7穩(wěn)定性存在問題：1、考察指標(biāo)中未包括晶型方面的指標(biāo)，需結(jié)合質(zhì)量研究進(jìn)一步確定是否合理。2、本品加速和長期試驗(yàn)中總雜質(zhì)測定結(jié)果下降明顯，數(shù)據(jù)如下，應(yīng)研究分析原因給予合理解釋。3、有效期：目前公提供6個(gè)月長期留樣試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不支持其申請的24個(gè)月有效期，應(yīng)補(bǔ)充提供后續(xù)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)并關(guān)注總雜質(zhì)的變化情況。原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7穩(wěn)定性技術(shù)要求：按照“化學(xué)藥物〔原料和制劑〕穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么〞，關(guān)注穩(wěn)定性研究內(nèi)容是否全面，各項(xiàng)研究的試驗(yàn)條件是否合理，考察指標(biāo)是否全面，研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模情況，是否具有代表性。穩(wěn)定性研究結(jié)果：是否提供了具體的檢測數(shù)據(jù)，各項(xiàng)考察指標(biāo)是否穩(wěn)定及變化情況，是否對試驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)進(jìn)行了合理的分析。HPLC圖譜是否標(biāo)準(zhǔn)、符合要求。確定的內(nèi)包材、貯藏條件、有效期是否合理。原料穩(wěn)定性案例3、小結(jié)：原料藥穩(wěn)定性是基于對原料藥及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素〔如溫度、濕度、光線照射等〕的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗(yàn)期/有效期確實(shí)定提供支持性信息。1、前言制劑穩(wěn)定性研究——目的——試驗(yàn)設(shè)計(jì)——結(jié)果的分析評估二、制劑穩(wěn)定性案例分析

和技術(shù)要求研究目的——基于對原料藥特性及制劑處方工藝的研究和理解——通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得制劑質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素〔如溫度、濕度、光照等〕影響下隨時(shí)間變化規(guī)律——為包裝、貯藏條件和有效期確實(shí)定提供支持信息試驗(yàn)設(shè)計(jì)——通過設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)揭示制劑的穩(wěn)定性特性——通常包括：強(qiáng)制條件試驗(yàn)加速試驗(yàn)〔中間試驗(yàn)〕長期試驗(yàn)開啟后穩(wěn)定性試驗(yàn)等結(jié)果的分析評估——因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異會(huì)影響生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度——故應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評估如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解與批次間變異均非常小—從數(shù)據(jù)上即可明顯看出擬定的有效期是合理的—那么不必進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析如數(shù)據(jù)顯示制劑有降解，且批次間有一定的變異—那么需通過統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期2、穩(wěn)定性研究案例分析3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2上市穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)〔2〕研究內(nèi)容〔3〕研究結(jié)論內(nèi)包材鋁塑貯藏條件密封，常溫（10-30℃）保存有效期24個(gè)月對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示無點(diǎn)評〔申報(bào)資料p193-200〕：—穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批量較小〔800片、3.5萬片〕—長期試驗(yàn)僅有12個(gè)月數(shù)據(jù)，未對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評估，以支持24個(gè)月的有效期3.2.P.7.2上市穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案〔申報(bào)資料p192〕點(diǎn)評：—承諾：對生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，此后，對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣考察

如有異常情況及時(shí)通知管理當(dāng)局—方案：以表格形式

承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案通常應(yīng)與申報(bào)批次方案相同表3.2.P.7.2.X上市后生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度濕度包裝取樣檢測時(shí)間點(diǎn)長期試驗(yàn)30℃±2℃65%RH±5%RH鋁塑0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月表4.2.P.7.2.X各時(shí)間點(diǎn)的檢測工程及接受標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目試驗(yàn)方法（編號(hào)）接受標(biāo)準(zhǔn)外觀薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色溶出度（%）≥80%有關(guān)物質(zhì)（%）雜質(zhì)A≤1.0%，雜質(zhì)B≤1.0%，總雜≤2.0%微生物限度*1符合規(guī)定含量（%）應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%~105.0%*1：12、24、36月時(shí)檢測1、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么〔修訂征求意見稿〕2、穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問題三、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求1、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么〔修訂征求意見稿〕修訂背景修訂指導(dǎo)思想修訂的主要內(nèi)容明晰幾個(gè)注冊申報(bào)相關(guān)的概念修訂背景2005年SFDA發(fā)布?化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?—與ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原那么〔Q1A、Q1B〕差異較大例如：注冊試驗(yàn)樣品的批量要求〔中試規(guī)?！撤€(wěn)定性承諾試驗(yàn)結(jié)果的分析評估光穩(wěn)定性試驗(yàn)條件等現(xiàn)行指導(dǎo)原那么存在的問題：—注冊樣品與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性?—注冊樣品試驗(yàn)結(jié)果對生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度？修訂指導(dǎo)思想—參照ICH〔Q1A、Q1B〕及FDA〔仿制藥〕穩(wěn)定性指導(dǎo)原那么，從技術(shù)要求上與之協(xié)調(diào)統(tǒng)一—配合國家藥監(jiān)注【2021】387號(hào)CTD，從研究及注冊上均與之相匹配—穩(wěn)定性研究更科學(xué)，使研發(fā)結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)情況相符—注冊要示更統(tǒng)一，方便國內(nèi)企業(yè)研發(fā)及國際注冊修訂的主要內(nèi)容—光穩(wěn)定性試驗(yàn)〔試驗(yàn)條件、試驗(yàn)設(shè)計(jì)〕—長期試驗(yàn)25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH—增加冷凍保存制劑加速試驗(yàn)要求—穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的分析評估—穩(wěn)定性試驗(yàn)批次、批量及注冊申報(bào)要求—穩(wěn)定性承諾—說明書及標(biāo)簽光穩(wěn)定性試驗(yàn)修訂前—4500lux±500lux/放置10天，取樣時(shí)間點(diǎn)為5天、10天修訂后—總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定試驗(yàn)必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)—直做到結(jié)果證明制劑及其包裝能足以抵御光照為止光照試驗(yàn)要求：總照度不低于1.2×106Lux·hr、—先校驗(yàn)光照試驗(yàn)箱的光照強(qiáng)度，再根據(jù)總照度要求進(jìn)行換算如：光照強(qiáng)度為4500lux，滿足總照度要求需放置的天數(shù)1.2×106Lux·hr/4500lux/24hr=11.1天如：光照強(qiáng)度為5000lux，滿足總照度要求需放置的天數(shù)1.2×106Lux·hr/5000lux/24hr=10天長期試驗(yàn)條件：修訂前—25℃±2℃/60%RH±10%RH修訂后—25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH冷凍保存制劑的加速試驗(yàn)修訂前—冷凍保存藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)修訂后—對-20℃±5℃貯藏的制劑，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下〔如：5℃±3℃或25℃±2℃〕進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說明書/標(biāo)簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的分析評估修訂前—有效期確實(shí)定1、一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有效期2、如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較小，那么取平均值為有效期3、如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較大，那么取最短為有效期4、假設(shè)數(shù)據(jù)說明測定結(jié)果變化很小，那么可以不做統(tǒng)計(jì)分析—統(tǒng)計(jì)分析要求闡述不清晰，“結(jié)果差異〞無明確界定—不具操作性，根本由試驗(yàn)數(shù)據(jù)直觀判斷修訂后—結(jié)果的分析評估基于試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性及批次間數(shù)據(jù)的變異程度—無需統(tǒng)計(jì)分析〔降解及批間變異均很小〕—需統(tǒng)計(jì)分析〔有降解及批間變異〕—合并批次進(jìn)行分析〔批間變異較小〕因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異會(huì)影響生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評估統(tǒng)計(jì)分析—針對隨時(shí)間變化的定量質(zhì)量屬性1、95%置信限，可接受標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)2、如結(jié)果說明批間變異較小，可合并進(jìn)行分析3、如結(jié)果說明批間變異較大，那么不能合并；有效期依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定P值>0.25，批間無顯著性差異，可合并統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量屬性：活性成分的含量、降解產(chǎn)物等穩(wěn)定性試驗(yàn)批次、批量及注冊申報(bào)要求修訂前—3批、一定規(guī)模，能代表規(guī)模生產(chǎn)條件的產(chǎn)品質(zhì)量—處方、工藝與生產(chǎn)規(guī)模一致—口服固體制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個(gè)制劑單位左右，大體積如包裝制劑〔如靜脈輸液等〕的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍，特殊品種、特殊劑型所需的數(shù)量，視具體情況而定批量的代表性、與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性？修訂后—至少3個(gè)注冊批次—處方和包裝應(yīng)與以上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致—如證明合理，新制劑3個(gè)注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟—仿制制劑3個(gè)注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)—在條件許可情況下，生產(chǎn)不同批次制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥穩(wěn)定性承諾修訂前—上市后的穩(wěn)定性研究—采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)—進(jìn)一步確認(rèn)包裝、貯藏條件和有效期修訂后—穩(wěn)定性承諾—申報(bào)注冊3個(gè)生產(chǎn)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期，那么無需進(jìn)行批準(zhǔn)后穩(wěn)定性承諾：以下情況那么應(yīng)進(jìn)行承諾：1、注冊時(shí)包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，那么應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。2、注冊時(shí)的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，那么應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的長期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。3、注冊時(shí)未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)〕，那么應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。需注意：申報(bào)注冊批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。說明書及標(biāo)簽修訂前—無該項(xiàng)修訂前—說明書及標(biāo)簽—在說明書/標(biāo)簽上注明制劑的貯藏條件；—表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估?！獙Σ荒芾鋬龅闹苿?yīng)有特殊的說明?！獞?yīng)防止使用如“環(huán)境條件〞或“室溫〞這類不確切的表述?！掌趹?yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽上。明晰幾個(gè)注冊申報(bào)相關(guān)的概念—中試規(guī)模：按照和模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對固體口服制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。—申報(bào)注冊批次：用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊申報(bào)時(shí)可分別用于建立復(fù)驗(yàn)期或貨架期。原料藥申報(bào)批次至少是中試規(guī)模；制劑3個(gè)批次中至少2個(gè)批次是中試規(guī)模，另1個(gè)批次的規(guī)?？尚∫恍仨毑捎糜写硇缘年P(guān)鍵生產(chǎn)步驟。申報(bào)注冊批次也可以是生產(chǎn)批次?！a(chǎn)批次：使用申報(bào)時(shí)確認(rèn)的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設(shè)備，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次?！兄Z批次：注冊申報(bào)時(shí)承諾的在獲得批準(zhǔn)后開始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次?！行掌冢河行掌谑侵苿┤萜鳂?biāo)簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑只要放置在規(guī)定的條件下，預(yù)期其質(zhì)量將保持并符合批準(zhǔn)的貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；但在此日期后，藥品將不能使用。—正式的穩(wěn)定性研究：用申報(bào)和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的長期和加速〔或中間〕試驗(yàn)，目的是建立或確定原料藥的復(fù)驗(yàn)期或制劑的有效期?！С中詳?shù)據(jù)：除正式穩(wěn)定性研究外，其他支持分析方法、建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期，以及標(biāo)簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。2、穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問題分析方法發(fā)生變更試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析藥品與包裝容器的相容性分析方法發(fā)生變更—穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中分析方法發(fā)生變更—應(yīng)比照并驗(yàn)證方法變更對試驗(yàn)結(jié)果的影響〔采用變更前后的方法對相同樣品進(jìn)行檢測〕—如方法變更前后的測定結(jié)果一致，那么可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)—如方法變更前后的測定結(jié)果差異變大那么應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，通過二組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分