臨床試驗中統(tǒng)計方法的應(yīng)用講解

臨床試驗中統(tǒng)計方法的應(yīng)用

1整理課件新藥的上市經(jīng)臨床前的各項根底研究后，其有效性和平安性的評價需要臨床試驗加以確認。

臨床試驗是一種醫(yī)學(xué)研究的方法，屬于實驗性研究的范疇。通過成功的臨床試驗?zāi)芸茖W(xué)的評價藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗結(jié)果外推到總體病人或總體人群。

2整理課件臨床試驗研究必須應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，同時最大限度的控制試驗誤差，提高試驗質(zhì)量，結(jié)合臨床知識對試驗結(jié)果進行科學(xué)的分析，以保證結(jié)果的科學(xué)、可信。3整理課件為了保證新藥臨床試驗的科學(xué)性及準確性，當新藥研制單位拿到國家醫(yī)藥管理局的新藥審批文件后，第一次召開專家開題討論會時，臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析單位〔統(tǒng)計學(xué)家〕作為第三方參與單位〔者〕參加會議，同新藥研制單位、臨床試驗單位共同完成課題設(shè)計、實施方案。按照不同新藥試驗類型、試驗方法來確定樣本量，并負責完成試驗隨機數(shù)字表的制作〔計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，并制備一套應(yīng)急信封以備用〕等工作。4整理課件5整理課件新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗是在人體進行的新藥試驗的起始期，主要是觀察藥物的平安性，確定用于臨床的平安有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學(xué)和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗。6整理課件Ⅱ期臨床試驗是通過隨機對照臨床試驗評價藥物的療效和平安性。Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)進一步評價新藥的療效、適應(yīng)證、不良反響、藥物相互作用等。7整理課件Ⅳ期臨床試驗為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行社會性的考察，著重于新藥的不良反響監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠期療效和新的適應(yīng)證。8整理課件多中心試驗指多位研究者按同一方案，在不同地點、單位同時進行的臨床試驗，同期開始和結(jié)束。優(yōu)點：可較短時間內(nèi)有較多受試者參與，涵蓋面較大，結(jié)論可信度較大；有較多研究者參與，有助于提高設(shè)計、實施、結(jié)果解釋水平。主要研究者為總負責，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者。9整理課件便倚亦稱為誤差，是指在設(shè)計臨床試驗方案、執(zhí)行臨床試驗、分析評價臨床試驗結(jié)果時有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使療效和平安性評價偏離了真值。偏倚會干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，所以在臨床試驗的全過程中均須防范其發(fā)生。

10整理課件一、在臨床試驗中承擔的任務(wù)1、協(xié)助研究者完善與修訂研究方案〔protocol)設(shè)計病例報告表〔casereportform)2、按標準操作標準完成隨機化、設(shè)計方案、數(shù)據(jù)管理等3、制定統(tǒng)計分析方案書，并完成全部資料的統(tǒng)計分析，寫出統(tǒng)計分析報告。4、協(xié)助主要研究者完善臨床試驗總結(jié)報告11整理課件

CRF表的編制臨床驗證病例觀察表

病人編號：

□□□隨機號：□□□

研究負責人：

研究者：

研究單位：

開始入選時間：

年

月

日12整理課件病例報告表填寫說明隨機化的受試者填寫此病例報告表，統(tǒng)一使用黑色圓珠筆；

病例報告表填寫務(wù)必準確、清晰，不得隨意涂改，錯誤之處改正時需用橫線居中劃出，并簽署修改者姓名縮寫及修改時間。13整理課件

患者姓名縮寫三格均需填滿，兩字姓名填寫兩字拼音前兩個字母，中間用破折號填寫；三字姓名填寫三字首字母；四字姓名填寫前三個字的首字母。舉例：李明:李立明:東方明智:L-M

LLM

DFM14整理課件所有選擇工程的復(fù)選框內(nèi)用√標注。如：具體用藥劑量和時間不明，請?zhí)顚慛K(未知)；不適用的工程，請?zhí)顚慛A；未查或漏查，請?zhí)顚慛D。入選、排除標準中有關(guān)性別差異的工程，選擇NA(無關(guān))；15整理課件檢查工程結(jié)果異常，非屬退出標準的應(yīng)標明是否有臨床意義；

試驗研究單位測量值不同時應(yīng)注明測量單位和正常參考值標準

試驗期間應(yīng)如實填寫不良事件記錄表。記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。16整理課件CRF表的質(zhì)量檢查為保證整個試驗數(shù)據(jù)的完整性、準確性，在試驗過程中，統(tǒng)計學(xué)家、臨床監(jiān)視員、臨床醫(yī)生要對試驗單位的CRF表的填寫進行抽查，及早發(fā)現(xiàn)各種問題，召開協(xié)作的臨床醫(yī)院會議，以便及時解決問題，保證整個題目數(shù)據(jù)的真實性和準確性。

17整理課件二、臨床試驗中考慮的統(tǒng)計問題〔1〕探索性試驗和確證性試驗@〔2〕觀察指標@主要指標、次要指標及復(fù)合指標測量資料轉(zhuǎn)化為分類指標〔3〕偏倚的控制隨機化、盲法〔4〕統(tǒng)計分析@統(tǒng)計方案書、統(tǒng)計分析報告18整理課件

臨床試驗設(shè)計的內(nèi)容試驗類型〔隨機、設(shè)盲〕試驗設(shè)盲法〔雙盲、單盲、開放〕試驗設(shè)計〔平行組、交叉、析因設(shè)計、成組序貫〕隨機方法和步驟19整理課件1、隨機化在臨床試驗中，受試者有同樣的時機被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者或受試者主觀意愿的影響，這樣可以使處理組的各種影響因素分布趨于相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法結(jié)合，隨機化有助于防止受試者的選擇和分組時處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的偏倚。

20整理課件2、盲法臨床試驗的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不同分為非盲、單盲、雙盲。如果條件許可，盡可能采用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，那么應(yīng)首先考慮單盲試驗，在某些特殊情況下，由于一些原因而無法進行盲法試驗時，可考慮非盲試驗。盲法的原那么應(yīng)貫徹于整個試驗之中。盲底保存在臨床試驗負責單位和藥物注冊申請者單位21整理課件隨機單盲〔blining)

研究對象不知道給予措施的性質(zhì)，不知道自己被分配在試驗組還是對照組，但醫(yī)生和研究人員是清楚的。單盲可防止來自病人方面的干擾。缺點是不能防止研究人員和醫(yī)務(wù)人員的傾向性。22整理課件隨機雙盲〔doubleblindclinicaltrial)研究對象與觀察者均不知道研究對象的分組情況，只有研究者或研究者指定的人員知道。藥物試驗要制成大小。形狀、顏色、味道與試驗藥物相同的撫慰劑或?qū)φ账幬铩嵛縿┏Ｅc雙盲法配合使用，是控制“撫慰〞作用的有效方法。對照組除了給予撫慰劑外，其他醫(yī)療措施。醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療人員等與試驗組都處于相同條件。23整理課件隨機三盲

研究對象、觀察者與研究者及論文撰寫者均不知道研究對象的分組情況，只有研究員委托的人員掌握密碼編號，直到試驗結(jié)束、結(jié)果統(tǒng)計分析完畢、論文撰寫初稿完成后才當眾揭密。由于種種原因，目前三盲法用得很少。但三育法確實是一種客觀、合理、嚴肅的臨床試驗方法，值得提倡。24整理課件本卷須知〔l〕盲法臨床試驗是一種控制臨床試驗中偏性的有效方法，但不是一種獨立的臨床試驗方法，在設(shè)計時需要與其他臨床試驗方法配合使用?！?〕盲法臨床試驗中雙盲法用得最普遍。它可以使偏性均勻地分配于實驗組和對照組，控制醫(yī)生和病人因各種非處理因素給試驗帶來的影響，作出正確判斷。在臨床試驗中是一種不可無視的控制偏差的方法。25整理課件

〔3〕盲法臨床試驗實施時必須制定一套嚴格的管理與監(jiān)督措施，防止泄密。一旦泄密，臨床試驗必然歸于失敗?！?〕盲法臨床試驗有其局限性，危急、重病人不能采用。26整理課件開放試驗

不設(shè)盲的試驗，所有的人〔受試者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析人員〕都知道病人采用的是何種處理。本設(shè)計中最好研究者與評價療效和平安性的醫(yī)務(wù)人員不是同一人，使得參與評價的人員在評判過程中始終處于盲態(tài)，將偏倚盡可能縮小，以到達科學(xué)和可靠。27整理課件

3.隨機信封

根據(jù)隨機表中序列號與隨機號的一一對應(yīng)關(guān)系，由統(tǒng)計人員分別為各臨床研究中心制作隨機信封，并在每個隨機信封外表將僅注明供××序列號受試患者使用。但有關(guān)序列號與隨機號(組別號)的對應(yīng)關(guān)系將封存于該隨機信封內(nèi)。28整理課件4.緊急揭盲

為每個序列號所對應(yīng)的受試患者準備一份應(yīng)急信件。在該應(yīng)急信件內(nèi)記錄有該序列號受試患者的藥物編號(組別信息)的詳細信息，由各研究中心的主要研究者予以保存。如發(fā)生嚴重不良事件(SAE)，且該研究中心的主要研究者認為有必要需明確受試患者所接受的藥物類型時，可實施緊急揭盲。應(yīng)急信件一經(jīng)拆閱，該病例作為脫落處理。

29整理課件5.揭盲和數(shù)據(jù)處理

在研究數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后，由保存盲底的臨床藥理基地工作人員做第一次揭盲，統(tǒng)計分析人員按方案進行統(tǒng)計分析。完成統(tǒng)計分析后，再由臨床藥理基地工作人員進行第二次揭盲，由統(tǒng)計分析人員寫出統(tǒng)計分析總、分報告，交本研究的主要研究者寫出臨床研究報告。30整理課件數(shù)據(jù)處理

1、數(shù)據(jù)的審查、核對當試驗結(jié)束后，所有CRF表均由臨床組長單位的主要負責人審閱簽字后，送交醫(yī)學(xué)統(tǒng)計單位〔負責人〕，清點CRF表的數(shù)量，檢查無誤后，數(shù)據(jù)進入鎖定狀態(tài)，任何人均無權(quán)改動。31整理課件2、數(shù)據(jù)輸入為保證數(shù)據(jù)的準確性，應(yīng)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨立進行雙份錄入并校對。對病例報告表中存在的疑問，數(shù)據(jù)管理員將產(chǎn)生疑問解答表(DRQ)，并通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出詢問，研究者應(yīng)盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的答復(fù)進行數(shù)據(jù)修改、確認與錄入，必要時可以再次發(fā)出DRQ。32整理課件3、數(shù)據(jù)集定義意向性治療〔intention-to-treat,ITT)數(shù)據(jù)集：根據(jù)臨床試驗的要求，對經(jīng)隨機化并分配到各組的全部病例進行統(tǒng)計分析，按照原分組的意向來分析數(shù)據(jù)，而不管其是否依方案完成了治療試驗。在選擇全分析集進行分析時，對缺失值的估計，可以采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)估計方法。33整理課件又稱為“有效病例〞或“可評價病例〞的分析，即對所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服用違禁藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進行統(tǒng)計分析。但那些未列入符合方案的數(shù)據(jù)，應(yīng)包括在不良反響發(fā)生率的計算之內(nèi)。

符合方案(per-protocol,PP)數(shù)據(jù)集34整理課件4、方案違反確實切定義將在數(shù)據(jù)審核時最終確定，一般可能包括：不符合入選標準；入選后存在干擾性治療；依從性差；隨訪超出窗口期等。35整理課件5、關(guān)于療效的指標的簡易分析：〔l〕評價療效的近期指標常用復(fù)合指標:①有效性指標：輕度改善、中度改善、高度改善、治愈等。②無效性指標：輕度惡化、中度惡化、死亡等復(fù)合指標須規(guī)定明確的客觀標準，要注意防止估計誤差的產(chǎn)生。例如，防止過高地估計療效?！?〕評價療效的遠期指標常用生存率等〔3〕臨床觀察頻度的計算與簡易分析常采用評分法36整理課件統(tǒng)計分析報告的完成完成前面步驟后，根據(jù)題目的不同要求，計算其均衡性、平安性、有效性等等。針對數(shù)據(jù)的不同類型選擇不同的統(tǒng)計方法，最后由統(tǒng)計學(xué)家完成全部試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。37整理課件不同治療組各次就診的計量資料將采用均數(shù)±標準差進行統(tǒng)計描述。與篩選期根底值進行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化差值采用組間t檢驗進行比較。1、統(tǒng)計描述38整理課件2、均衡性分析根底值的均衡性分析分別采用t檢驗或Χ2檢驗來比較人口學(xué)資料和其他根底值指標，以衡量兩組的均衡性。不同治療組各次就診的計數(shù)資料采用頻數(shù)〔構(gòu)成比〕進行統(tǒng)計描述。兩組治療前后的變化采用Χ2