肝臟腺瘤的診斷與治療

肝臟腺瘤的診斷與治療

肝臟腫瘤也稱為肝腫瘤（hcas）。這是一種罕見的肝臟良性腫瘤，由正常肝細(xì)胞的良性增生引起。國(guó)外報(bào)道本病多見于育齡女性,長(zhǎng)期使用口服避孕藥是可能的致病因素之一。長(zhǎng)期使用口服避孕藥的女性每年發(fā)病率為(3~4)/10萬(wàn),而不使用口服避孕藥或使用時(shí)間<2年的女性每年發(fā)病率僅為1/100萬(wàn)。但近期有系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧提示,中國(guó)肝臟腺瘤發(fā)病在性別比例上(男∶女=119∶72)與歐美有所差別。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所(以下簡(jiǎn)稱“我所”)近5年來(lái)共治療肝臟腺瘤病人18例,男女性別比例為8∶10,發(fā)病年齡16~58歲,中位年齡38歲(見表1)。1肝臟腫瘤的病因1.1常見避孕藥物20世紀(jì)60年代口服避孕藥問世后,導(dǎo)致肝臟腺瘤病人例數(shù)激增。藥物中所含的雌激素和黃體酮被認(rèn)為是肝臟腺瘤發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。早期避孕藥物所含的雌激素黃體酮遠(yuǎn)高于現(xiàn)在的配方,致使口服避孕藥物后發(fā)病率提高30~40倍,而使用目前配方的女性肝臟腺瘤發(fā)病率已明顯降低。我國(guó)自20世紀(jì)80年代始,婦女依政策主要實(shí)行子宮內(nèi)節(jié)育,故口服避孕藥大為減少,這可能是我國(guó)肝臟腺瘤發(fā)病性別比例不同于歐美的原因之一。此外,也有報(bào)道稱口服合成雄激素或內(nèi)源性性激素失衡可能也與肝臟腺瘤發(fā)病相關(guān)。1.2糖原累積病:肝臟胰腺糖原累積病病人肝臟腺瘤發(fā)病年齡輕,瘤體多為多發(fā),有研究顯示糖原累積病發(fā)生肝臟腺瘤的概率可高達(dá)40%以上。我所18例病人中2例有糖原累積病病史,發(fā)病年齡均<20歲,均為單發(fā)腫瘤(見表1)。1.3肝臟腫瘤的預(yù)防1型糖尿病、β地中海貧血以及服用巴比妥、服用氯米芬等都可能引起肝臟腺瘤的發(fā)生。值得一提的是,近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)肥胖及代謝綜合征逐漸成為肝臟腺瘤發(fā)病的高危因素。2肝臟瘤體形態(tài)及大小肝臟腺瘤可為單發(fā)或多發(fā),以單發(fā)者多見,常發(fā)生于肝右葉。當(dāng)瘤體數(shù)目>10個(gè),則稱為肝臟腺瘤病(hepaticadenomatosis)。典型的肝臟腺瘤質(zhì)軟,呈肉色,瘤內(nèi)出血者呈暗紅色,圓形或橢圓形,直徑1~30cm,無(wú)或僅有部分纖維包裹,與周圍肝臟組織界限清楚。腺瘤血供豐富,?？梢娸^大血管覆于表面,瘤體較大者部分區(qū)域由于缺乏血供可出現(xiàn)壞死。鏡下可見瘤體主要由肝索構(gòu)成,肝索可稍增厚或不規(guī)則,血供來(lái)自薄壁的肝動(dòng)脈。瘤內(nèi)無(wú)門靜脈及膽管等結(jié)構(gòu),沒有或可有少量功能低下的Kupffer細(xì)胞。瘤內(nèi)肝細(xì)胞形態(tài)基本正常,胞核小而均勻,胞漿內(nèi)可有糖原累積或脂肪堆積。少數(shù)腺瘤可出現(xiàn)惡變。我所18例病人除1例為兩個(gè)瘤體外,均為單發(fā),13例腺瘤位于右葉,4例位于左葉。雙發(fā)者瘤體左右各一。瘤體直徑2.5~14.0cm,中位數(shù)5cm。其中3例伴瘤內(nèi)出血,1例伴灶區(qū)性癌變(見表1)。近年來(lái)有學(xué)者利用分子生物學(xué)手段將肝臟腺瘤分為4類:(1)炎性肝臟腺瘤(inflammatoryHCAs,I-HCAs),占肝臟腺瘤40%~55%,瘤體易出血;(2)肝細(xì)胞核因子1α變異性肝臟腺瘤(hepatocytenuclearfactor-1mutatedHCAs,HNF-HCAs),占肝臟腺瘤35%~50%。(3)β連環(huán)蛋白激活的肝臟腺瘤(β-cateninactivatedHCAs),占肝臟腺瘤10%~18%,腺瘤易癌變。(4)未能列入前3類的其他肝臟腺瘤(MiscellaneousHCAs)。這個(gè)分類是對(duì)肝臟腺瘤認(rèn)識(shí)的重要進(jìn)展,前3型在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及預(yù)后上各有特點(diǎn),為肝臟腺瘤的進(jìn)一步個(gè)體化治療提供了依據(jù)。3肝臟腫瘤的診斷3.1肝臟占位性病變就診肝臟腺瘤病人臨床癥狀表現(xiàn)各異。病人可因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變就診而缺乏特異癥狀,這部分病人占全部病人的22%~48%。也有病人因右上腹脹痛不適就診,系瘤內(nèi)出血、腫瘤牽拉肝包膜或壓迫周圍組織所致,約半數(shù)病人由此就診。少數(shù)病人因腫瘤破裂出血而出現(xiàn)急腹癥癥狀,出血量大則伴隨休克表現(xiàn)。一些瘤體較大病人亦可因觸及右上腹腫塊而就診。我所18例病人中16例因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變就診;2例出現(xiàn)右上腹不適,其中1例腫瘤直徑達(dá)9.5cm,另1例腫瘤直徑10cm伴瘤內(nèi)出血(見表1)。3.2休克體征與預(yù)后肝臟腺瘤病人除少數(shù)可捫及右上腹無(wú)痛性腫塊外,一般少有陽(yáng)性體征。當(dāng)腫瘤破裂出血可出現(xiàn)腹部壓痛、反跳痛及肌緊張,出血量大可出現(xiàn)心率增加、血壓下降、口唇發(fā)白等休克體征。另較少見的情況肝臟腺瘤較大影響肝功能可出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染等體征。3.3血清病理情況肝臟腺瘤無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查,檢查的主要目的是與其他疾病鑒別及進(jìn)一步了解肝功能等情況。如檢查有無(wú)肝炎背景、血清腫瘤標(biāo)記物[甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA19-9]等以排除腫塊是否原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌可能;查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、膽紅素、白蛋白等了解肝功能情況。當(dāng)懷疑瘤體出血時(shí)還需血常規(guī)以了解血紅蛋白等情況。3.4圖像檢查3.4.1瘤體超聲檢查常規(guī)B超檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變位于肝右葉,無(wú)包裹或包裹不完整,與周圍肝組織界限清楚,瘤體直徑2~20cm之間,則應(yīng)考慮肝臟腺瘤可能。但由于出血、壞死、肝細(xì)胞脂肪變等影響,瘤體可呈高回聲、低回聲或混合回聲。彩色多普勒超聲可發(fā)現(xiàn)瘤體表面或瘤內(nèi)異常血流信號(hào),此點(diǎn)可與肝局灶性結(jié)節(jié)增生(focalnodularhyperplasia,FNH)相鑒別。應(yīng)用Levovist造影劑行超聲造影檢查可在肝相觀察到瘤體比周圍肝組織造影劑攝取率明顯降低,而肝局灶性結(jié)節(jié)增生和肝血管瘤與周圍肝組織攝取率基本相同,原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌則呈現(xiàn)無(wú)攝取。3.4.2瘤體周圍信號(hào)螺旋CT多期掃描對(duì)肝臟腺瘤的診斷準(zhǔn)確率相比B超略高一些。在平掃期腺瘤與周圍肝臟組織密度基本相同,由于瘤體富含動(dòng)脈血供,因此,在動(dòng)脈期較早出現(xiàn)瘤體周圍信號(hào)增強(qiáng),向中心彌散,最后均勻強(qiáng)化。3.4.3mri檢查肝臟腫瘤的方法MRI是診斷肝臟腺瘤較好的無(wú)創(chuàng)檢查。同上述原因,由于出血、壞死、肝細(xì)胞脂肪變等,在T1加權(quán)肝臟腺瘤可呈低信號(hào)、等信號(hào)或高信號(hào)的邊界清楚的占位性病變,但在T2加權(quán)中多數(shù)腺瘤呈高信號(hào)占位性病變。由于磁共振能檢測(cè)到近80%的FNH(直徑>3cm)的中央瘢痕區(qū),以此可以作為鑒別依據(jù)。使用不同的造影劑如釓貝葡胺、超順磁性氧化鐵離子等行增強(qiáng)MRI檢查可將肝臟腺瘤與FNH及原發(fā)性肝癌區(qū)分開來(lái)。近來(lái)有報(bào)道顯示MRI對(duì)I-HCAs和HNF-HCAs亦能夠進(jìn)行區(qū)分,使得利用無(wú)創(chuàng)檢查對(duì)肝臟腺瘤分型成為可能。3.4.4影像學(xué)檢查及診斷肝臟腺瘤的診斷需結(jié)合多方面的資料綜合考慮,肝臟占位性病變病人既往長(zhǎng)期使用口服避孕藥或有糖原累積病病史就要高度懷疑肝臟腺瘤可能。診斷的難點(diǎn)是與FNH及原發(fā)性肝癌的鑒別,臨床上主要可通過血清腫瘤標(biāo)記物檢查和影像學(xué)檢查來(lái)加以區(qū)分,但由于其本身缺乏特異表現(xiàn),診斷準(zhǔn)確率仍然不高。我所18例病人術(shù)前行B超檢查者15例,其中8例考慮良性占位性病變,但未能明確診斷為肝臟腺瘤,其余7例考慮惡性占位性病變(包括1例超聲造影);術(shù)前行增強(qiáng)CT檢查者9例,有4例考慮為肝臟腺瘤,1例考慮為血管平滑肌瘤,1例考慮良性占位性病變,3例考慮惡性占位性病變;術(shù)前行MRI者10例,5例考慮良性占位性病變,4例考慮惡性占位性病變,1例考慮腺瘤與肝癌均有可能(見表1)。若無(wú)創(chuàng)檢查不能將肝臟腺瘤與FNH、肝癌等相鑒別,則需活檢最后明確診斷。4與手術(shù)切除比較肝臟腺瘤有較大可能出現(xiàn)瘤體出血和惡變。因此,一旦確診應(yīng)積極治療。目前認(rèn)為瘤體直徑>5cm則出血和惡變風(fēng)險(xiǎn)均增大;男性病人、β連環(huán)蛋白激活亞型病人及合并糖原累積癥病人惡變概率大,因此上述情況均應(yīng)行手術(shù)切除腫瘤。若腫瘤為單發(fā)或多發(fā)但位置相對(duì)集中,可采取腫瘤局部切除或部分肝葉切除術(shù),切除邊緣不必遠(yuǎn)離腫瘤邊界。肝臟腺瘤切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較低。腫瘤剜除術(shù)由于易殘留腺瘤細(xì)胞,一般不采用。文獻(xiàn)報(bào)道射頻消融(RFA)可有效治療肝臟腺瘤,且與手術(shù)切除相比具有更好的成本效益,但筆者認(rèn)為需處理的肝臟腺瘤體積往往較大,需多點(diǎn)消融,且易導(dǎo)致腺瘤細(xì)胞殘留,增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),可作為手術(shù)切除的替代治療。若腫瘤多發(fā)無(wú)法完全切除、合并肝糖原累積癥或嚴(yán)重肝臟基礎(chǔ)疾病者可選擇肝移植手術(shù)。多發(fā)肝臟腺瘤亦可采用肝動(dòng)脈化療栓塞(TAE)控制腫瘤生長(zhǎng),但由于非根治性治療,術(shù)后需常規(guī)隨訪。在我國(guó),由于乙型肝炎的流行及肝癌的高發(fā)病率,手術(shù)的選擇更為積極,多數(shù)肝臟腺瘤病人予手術(shù)切除或肝移植治療。我所18例病人中2例行肝移植術(shù)治療,其余均行腺瘤局部切除或肝葉切除術(shù)(見表1),圍手術(shù)期未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,術(shù)后隨訪未見復(fù)發(fā),均健康生存。瘤體直徑<5cm及HNF-HCAs亞型女性病人,由于腫瘤出血及癌變的概率較低,可先停用口服避孕藥物或性激素,建議每年行多相CT或MRI隨訪。若腫瘤未縮小或必需補(bǔ)充性激素